Актемра концентрат для розчину для інфузій, 20 мг/мл, по 200 мг/10 мл у флаконі

По 200 мг/10 мл концентрату для розчину для інфузій (20 мг/мл), у скляному флаконі з безбарвного нейтрального скла типу I, закупореному пробкою з бутилкаучуку, обтиснутою алюмінієвим ковпачком та закритою пластмасовою кришкою. По 1 флакону в картонній коробці.

Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: рідина від безбарвного до блідо-жовтого кольору, від прозорої до опалесціюючої.

Тоцилізумаб - рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло до людського рецептора інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) з підкласу імуноглобулінів IgG1, які отримують за допомогою ДНК-технології з клітин яєчників китайського хом'яка.

Тоцилізумаб селективно зв'язується та пригнічує як розчинні, так і мембранні рецептори ІЛ-6 (sIL-6R та mIL-6R). Продемонстровано, що тоцилізумаб пригнічує sIL-6R та mIL-6R-опосередковані сигнали. ІЛ-6 є багатофункціональним прозапальних цитокінів, що продукується різними типами клітин, включаючи Т- та В-клітини, моноцити та фібробласти. ІЛ-6 залучений у різні фізіологічні процеси, такі як стимуляція секреції Ig, активація Т-клітин, стимуляція вироблення білків гострої фази в печінці та стимуляція гемопоезу. ІЛ-6 залучений до патогенезу різних захворювань, у тому числі запальних захворювань, остеопорозу та новоутворень.

Клінічна ефективність

Ревматоїдний артрит (РА)

Ефективність тоцилізумабу (як у монотерапії, так і в комбінації з метотрексатом (МТ) або захворювання-модифікуючими протизапальними препаратами (ЗМПП)) щодо зменшення ознак і симптомів ревматоїдного артриту вивчалася у 5 рандомізованих подвійних сліпих>.

Клінічна відповідь

У всіх дослідженнях клінічний ефект 20, 50, 70 за критеріями Американської колегії ревматологів (АКР) через 6 місяців відзначався статистично достовірно частіше при терапії тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг, ніж при терапії препаратами порівняння, незалежно від наявності ревматоїдного фактора віку, статі, расової приналежності, кількості попередніх курсів лікування чи стадії захворювання. Відповідь на терапію розвивалася швидко (вже другого тижня), посилювалася протягом усього курсу лікування і зберігалася більше 3 років у відкритих розширених дослідженнях, продовжуються.

Значна клінічна відповідь

Через 2 роки терапії тоцилізумабом/метотрексатом у 14% пацієнтів було досягнуто значної клінічної відповіді (АКР70 зберігалася протягом 24 тижнів і більше).

Рентгенологічна оцінка

У пацієнтів з неналежною відповіддю на лікування метотрексатом проводилася рентгенологічна оцінка гальмування деструкції суглобів. У 85% пацієнтів (n = 348), які отримували терапію тоцилізумабом/метотрексатом протягом одного року, не зареєстровано прогресування деструкції суглобів (зміни загального індексу Sharp на рівні нуля або менше) порівняно з 67% пацієнтів, які отримували плацебо/метотрексат (n = 290) (p≤ 0,001). Цей результат зберігався протягом 2 років терапії (83%; n=353). У 93% пацієнтів (n = 271) не спостерігалося прогресування деструкції суглобів між 52-м та 104-м тижнями терапії.

Показники якості життя

Всі результати лікування, в яких повідомлялося, свідчили про поліпшення у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб (Опитувач оцінки стану здоров'я: індекс інвалідизації – HAQ-DI), за шкалою функціональної оцінки терапії хронічних захворювань за показником стомлюваності – FACIT-F, а також за опитувальником SF-36. У пацієнтів, які отримували тоцилізумаб у порівнянні з пацієнтами, які отримували ЗМПП, спостерігалися клінічно достовірні покращення фізичної функції (за індексом HAQ-DI). Поліпшення фізичної функції підтримувалося терміном до 2 років. На 52-му тижні середні зміни HAQ-DI становили -0,58 для групи тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ порівняно з -0,39 для групи плацебо + МТ. Середні зміни в HAQ-DI зберігалися на 104 тижні в групі тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ (-0,61).

Лабораторні показники

Статистично значуще покращення рівня гемоглобіну спостерігалося на 24-му тижні лікування тоцилізумабом порівняно з лікуванням ЗМПП (p< 0,0001). Середній показник рівня гемоглобіну підвищувався на 2-му тижні лікування та залишався в межах норми до 24 тижнів.

Тоцилізумаб порівняно з монотерапією Адалімумаб

У 24-тижневому подвійному сліпому дослідженні, в якому порівнювали монотерапії тоцилізумабом і монотерапії Адалімумаб, брали участь 326 пацієнтів з ревматоїдним артритом, у яких спостерігалася непереносимість метотрексату або продовження терапії метотрексатом. Пацієнти у групі лікування тоцилізумабом отримували тоцилізумаб у вигляді внутрішньовенної інфузії у дозі 8 мг/кг кожні 4 тижні плюс плацебо у вигляді підшкірної ін'єкції кожні 2 тижні. Пацієнти групи Адалімумаб отримували адалімумаб у вигляді підшкірної ін'єкції в дозі 40 мг кожні 2 тижні плюс плацебо у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 4 тижні.

У групі лікування тоцилізумабом було досягнуто значно більш високої ефективності щодо зменшення активності захворювання протягом 24 тижнів (зміни DAS28 та 20, 50, 70 за критеріями АКР) у порівнянні з групою лікування Адалімумаб.

Пацієнти з раннім РА, які раніше не отримували лікування метотрексатом

У дворічному дослідженні за участю 1162 пацієнтів з раннім РА помірного та тяжкого ступеня (середня тривалість захворювання ≤ 6 місяців), які раніше НЕ отримували лікування МТ, що досліджував ефективність тоцилізумабу при внутрішньовенному введенні в дозі 4 або 8 мг/кг кожні 4 тижні в комбінації з МТ або тоцилізумабом як монотерапія (8 мг/кг) і монотерапія МТ щодо зменшення ознак, симптомів та швидкості прогресування уражень суглобів протягом 104-х тижнів. Первинна кінцева точка (частка пацієнтів, у яких було досягнуто ремісії по DAS28 (DAS28 < 2,6 на 24-му тижні) була досягнута в більшій частині пацієнтів у групі тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ (44,8%, p ≤0,0001) і в групі монотерапії тоцилізумабом (38,7%, p0,0001) у порівнянні з групою монотерапії МТ (15%).Група тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ також продемонструвала статистично значущі результати за ключовими вторинними кінцевими Значно більша кількість відповідей на терапію була продемонстрована у групі монотерапії тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг по всіх вторинних кінцевих точках, включаючи рентгенологічні кінцеві точки, порівняно з групою монотерапії МТ.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Ефективність тоцилізумабу в лікуванні активного системного ювенільного ідіопатичного артриту вивчали у 12-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з паралельною групою.

Клінічний ефект (покращення мінімум на 30% за критеріями АКР для системного ювенільного ідіопатичного артриту) на 12-му тижні та відсутність гарячки (температура тіла не перевищувала ge; 37,5 С протягом попередніх 7 днів) відзначалися статистично достовірно частіше ( р <0,0001) при терапії тоцилізумабом (у 85% пацієнтів), ніж при терапії плацебо (у 24,3% пацієнтів).

Клінічний ефект (покращення мінімум на 30%, 50%, 70%, 90% за критеріями АКР для системного ювенільного ідіопатичного артриту) відзначався статистично достовірно частіше (р < 0,0001) при терапії тоцилізумабом (90,7 85,3%, 70,7%, 37,3% пацієнтів відповідно), ніж при терапії плацебо (у 24,3%, 10,8%, 8,1%, 5,4% пацієнтів відповідно). >

Системні прояви

Через 12 тижнів лікування в групі терапії тоцилізумабом лихоманка (температура тіла не перевищувала 37,5 С протягом попередніх 14 днів) була у 85% пацієнтів порівняно з 21% пацієнтів, які отримували плацебо.

Середня скоригована інтенсивність болю за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) через 12 тижнів лікування зменшилася на 41 бал у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, порівняно із зменшенням даного показника на 1 бал у пацієнтів, які отримували плацебо (р < 0,0001 ).

Зниження дози/скасування кортикостероїдів

Доза кортикостероїдів була знижена мінімум на 20% у 17 пацієнтів (24%), які отримували тоцилізумаб у порівнянні з 1 пацієнтом (3%) у групі плацебо, не супроводжувалося подальшим підвищенням активності захворювання за критеріями АКР30 для системного ювенільного ідіопатичного артриту або виникнення системних симптомів протягом 12 тижнів (р = 0,028). Зниження дози кортикостероїдів тривало у 44 пацієнтів, які закінчили приймати кортикостероїди перорально на 44-му тижні, за умови збереження відповіді за критеріями АКР.

Показники якості життя

У пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, спостерігалося клінічно достовірне (р < 0,0001) поліпшення фізичної функції (за індексом CHAQ-DI) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (77% та 19% відповідно).

Лабораторні показники

У 50 з 75 (67%) пацієнтів у групі тоцилізумабу початкові рівні гемоглобіну були нижчими за нижню межу норми. Збільшення показника гемоглобіну у межі норми через 12 тижнів спостерігалося у 40 (80%) пацієнтів, які отримували тоцилізумаб порівняно з 2 по 29 (7%) пацієнтів групи плацебо (р < 0,0001).

Активний поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Ефективність тоцилізумабу вивчалася в дослідженні WA19977 (що складалося з трьох частин), включаючи відкриту розширену фазу у дітей з активним ювенільним поліартикулярним ідіопатичним артритом. Первинною кінцевою точкою була кількість пацієнтів з рецидивом за критеріями АКР30 через 40 тижнів щодо 16 тижнів. У 48% пацієнтів (48,1%, 39/81), які отримували плацебо, розвинувся рецидив порівняно з 25,6% (21/82) пацієнтів, які отримували тоцилізумаб. При цьому різниця була статистично значущою (р=0,0024).

Всмоктування

Фармакокінетичні параметри тоцилізумабу оцінювали в популяційному фармакокінетичному аналізі даних 1793 хворих з ревматоїдним артритом, які отримували інфузію тоцилізумабу (у дозі 4 мг/кг або 8 мг/кг) протягом 1 години на 4 тижні.

Для тоцилізумабу в дозі 8 мг/кг кожні 4 тижні характерні наступні показники: розрахункова середня (± стандартне відхилення) AUC у рівноважному стані - 38000 ± 13000 год • мкг/мл, Cmin та Cmax - 15,9 ± 13,1 мкг/мл та 182 ± 50,4 мкг/мл відповідно. Коефіцієнти накопичення для AUC та Cmaх низькі: 1,22 та 1,06 відповідно. Коефіцієнт накопичення був вищим для Cmin (2,49), що очікувалося через нелінійний кліренс при низьких концентраціях. Було досягнуто рівноважного стану після першого введення та через 8 та 20 тижнів для Cmax, AUC та Cmin відповідно.

AUC, Cmin та Cmax тоцилізумабу зростали зі збільшенням маси тіла. При масі тіла ≥ 100 кг прогнозовані середні (± стандартне відхилення) рівноважні AUC та Cmin та Cmax тоцилізумабу становили 50000 ± 16800 мкг • ч/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл та 226 ± 50,3 мкг/мл відповідно, що перевищує середні значення експозиції у популяції пацієнтів (тобто пацієнти з усіма різновидами маси тіла).

Крива доза-відповідь тоцилізумабу вирівнюється при більшій експозиції, демонструючи меншу ефективність при кожному подальшому збільшенні концентрації тоцилізумабу, тобто клінічно значущого підвищення ефективності не спостерігалося у пацієнтів, які лікували тоцилізумаб у дозі > 800мг. Таким чином, не рекомендується застосовувати як одноразову інфузію тоцилізумабу в дозі, що перевищує 800 мг одну інфузію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

У пацієнтів з ревматоїдним артритом центральний об'єм розподілу становить 3,72 л, периферичний - 3,35 л, а об'єм розподілу у рівноважному стані становить 7,07 л.

Виведення

Після введення тоцилізумаб виводиться із системного кровотоку у два етапи. Загальний кліренс тоцилізумабу залежить від концентрації і є сумою лінійного та нелінійного кліренсу. Лінійний кліренс розраховувався як параметр у фармакокінетичному популяційному аналізі і склав 9,5 мл/год. Нелінійний кліренс залежить від концентрації, має найбільше значення при низьких концентраціях тоцилізумабу. Щойно відбувається насичення нелінійного кліренсу за умов високих концентрацій тоцилізумабу, кліренс переважно визначається лінійним кліренсом.

Період напіввиведення (t1/2) залежить від концентрації. При рівноважному стані було досягнуто після застосування дози 8 мг/кг кожні 4 тижні, ефективний період напіввиведення t1/2 знижувався паралельно зниженню концентрації в інтервалі доз від 18 до 6 днів.

Лінійність

Фармакокінетичні параметри тоцилізумабу не змінюються протягом часу. Найбільше дозозалежне збільшення AUC та Cmin відзначається для доз 4 та 8 мг/кг кожні чотири тижні. Cmax збільшується прямо пропорційно збільшенню дози. У рівноважному стані розрахункові AUC та Cmin були у 3,2 та 30 разів вищими при дозі 8 мг/кг порівняно з дозою 4 мг/кг відповідно.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Фармакокінетику тоцилізумабу оцінювали в популяційному фармакокінетичному аналізі бази даних 140 пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла 1/3). пацієнти з масою тіла 30 кг), 162 мг підшкірно щотижня (пацієнти з масою тіла 30 кг), 162 мг підшкірно кожні 10 днів або кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла 30 кг).

Таблиця 1

Розрахункова медіана ± стандартне відхилення фармакокінетичних параметрів у рівноважному стані після введення пацієнтам із системним ювенільним ідіопатичним артритом.

* - Τ = 2 тижні для режимів введення;

Cmean - середня концентрація.

Після введення приблизно 90% рівноважного стану було досягнуто до тижня 8 при режимах дозування 12 мг/кг (маса тіла 30 кг) і 8 мг/кг (маса тіла 30 кг) кожні 2 тижні. 2,14 л, що призводило до обсягу розподілу у рівноважному стані – 4,01 л. Лінійний кліренс оцінювався як параметр популяційного фармакокінетичного аналізу та становив 5,7 мл/год.

У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом період напіввиведення тоцилізумабу через 12 тижнів становить близько 16 днів для обох вагових категорій пацієнтів. /кг для пацієнтів із масою тіла ≥30 кг та 12 мг/кг для пацієнтів із масою тіла <30 кг).

Активний поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит (пЮІА)

Фармакокінетика тоцилізумабу у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом визначалася в популяційному фармакокінетичному аналізі, що включав 237 пацієнтів, які отримували лікування тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг кожні 4 тижні 4 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг), 162 мг підшкірно кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла ≥ 30 кг) або 162 мг підшкірно кожні 3 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг).

Таблиця 2

Розрахункова медіана ± стандартне відхилення фармакокінетичних параметрів у рівноважному стані після введення пацієнтам з пЮІА

* - Τ = 4 тижні для режимів введення;

Cmean - середня концентрація.

Після введення приблизно 90% рівноважного стану було досягнуто до тижня 12 при дозуванні 10 мг/кг (маса тіла &lt 30 кг) і до тижня 16 при дозуванні 8 мг/кг (маса тіла 30 кг). близько 16 днів для обох вагових категорій пацієнтів (8 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥ 30 кг та 10 мг/кг для пацієнтів з масою тіла < 30 кг).
Фармакокінетика в особливих клінічних групах

Пацієнти з печінковою недостатністю фармакокінетика тоцилізумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчалося

Пацієнти з нирковою недостатністю фармакокінетика тоцилізумабу у пацієнтів із нирковою недостатністю не вивчалось. У більшості пацієнтів, які враховувалися при популяційному фармакокінетичному аналізі була нормальна функція нирок або порушення функції нирок легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну за формулою Кокрофта - Голта 80 мл/хв і 50 мл/хв), не впливало на фармаци.

Стать, раса, вік: популяційний фармакокінетичний аналіз пацієнтів з ревматоїдним артритом показав, що вік, стать і раса не впливають на фармакокінетику тоцилізумабу.

Імуносупресанти. Інгібітори інтерлейкіну. Код АТХ L04А C07.

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих пацієнтів.
Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив впливу метотрексату, нестероїдних протизапальних препаратів чи кортикостероїдів на кліренс тоцилізумабу.
Одночасне одноразове введення тоцилізумабу у дозі 10 мг/кг і метотрексату у дозі 10 – 25 мг 1 раз на тиждень суттєво не впливало на експозицію метотрексату.
Оскільки утворення печінкових CYP450 ізоферментів пригнічується під впливом цитокінів (наприклад ІЛ-6, який стимулює хронічне запалення), при проведенні терапії засобами, які інгібують дію цитокінів (зокрема, тоцилізумабом), експресія ізоферментів CYP450 може бути порушена.
У дослідженнях in vitro, проведених на культурі гепатоцитів людини, було показано, що ІЛ-6 спричиняє зниження експресії ферментів CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4. Застосування тоцилізумабу нормалізує експресію цих ізоферментів.
Концентрація симвастатину (субстрат CYP3A4) через 1 тиждень після одноразового введення тоцилізумабу у пацієнтів з РА знижувалася на 57 % відносно аналогічної або дещо підвищеної концентрації симвастатину у здорових добровольців.
На початку чи при завершенні курсу терапії препаратом Актемра® необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують індивідуально підібрані дози лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP450 3A4, 1A2 чи 2C9 (наприклад метилпреднізолон, дексаметазон (з вірогідністю розвитку синдрому відміни пероральних глюкокортикоїдів), аторвастатин, блокатори кальцієвих каналів, теофілін, варфарин, фенпрокоумон, фенітоїн, циклоспорин чи бензодіазепіни), оскільки для забезпечення терапевтичної дії цих препаратів може виникнути потреба у підвищенні їх дози. Враховуючи тривалий t1/2 препарату Актемра®, його вплив на активність CYP450 ферментів може зберігатись протягом декількох тижнів після припинення терапії.

діюча речовина: tocilizumab;
1 мл концентрату містить 20 мг тоцилізумабу;
1 флакон містить 200 мг/10 мл тоцилізумабу;
допоміжні речовини: полісорбат 80; сахароза; натрію гідрофосфат, додекагідрат; натрію дигідрофосфат, дигідрат; вода для ін’єкцій.

Актемра® має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції», запаморочення).

Вагітність
Відсутні відповідні дані щодо застосування препарату Актемра® у період вагітності. Дослідження у тварин виявили підвищений ризик спонтанних викиднів/загибелі ембріона/плода при введенні препарату у високих дозах. Потенційний ризик для людей невідомий. Жінкам репродуктивного віку необхідно дотримуватись ефективних методів контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після завершення прийому препарату.
Не слід застосовувати препарат Актемра® у період вагітності; препарат слід призначати лише у разі крайньої потреби.
Годування груддю
Невідомо, чи проникає препарат Актемра® у грудне молоко людини. Проникнення тоцилізумабу у грудне молоко тварин не досліджувалося. Рішення щодо продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення лікування препаратом Актемра® слід приймати, зважаючи на користь грудного годування для дитини та користь проведення лікування препаратом Актемра® для жінки.
Фертильність
Наявні доклінічні дані свідчать про відсутність впливу на фертильність під час лікування тоцилізумабом.

Безпека та ефективність застосування препарату Актемра® дітям віком до 2 років не встановлені.

Ревматоїдний артрит

Актемра в комбінації з метотрексатом показана для:

• Лікування важкого, активного та прогресуючого ревматоїдного артриту у дорослих, які раніше не отримували лікування метотрексатом.
• Лікування ревматоїдного артриту з середнім або високим ступенем активності у дорослих, у яких спостерігалася неналежна відповідь або непереносимість попередньої терапії одним або більше захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом або антагоністом фактора некрозу пухлини.

Таким пацієнтам препарат Актемра можна призначати як монотерапію при непереносимості метотрексату або якщо продовження лікування метотрексатом недоречне. При призначенні в комбінації з метотрексатом препарат Актемра гальмує прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними даними та покращує фізичну функцію.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування активного системного ювенільного ідіопатичного артриту у хворих віком від 2 років, у яких спостерігалася неналежна відповідь на попередню терапію нестероїдними протизапальними засобами та системними кортикостероїдами. Препарат Актемра можна призначати і як монотерапію (у разі непереносимості метотрексату або якщо лікування метотрексатом недоречне), і в комбінації з метотрексатом.

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту у поєднанні з метотрексатом (позитивний або негативний ревматоїдний фактор або розширений олігоартрит) у пацієнтів віком від 2 років, у яких спостерігалася неналежна відповідь на попередню терапію метотрексатом. Препарат Актемра можна призначати і як монотерапію (у разі непереносимості метотрексату або якщо продовження терапії метотрексатом недоречне), і в комбінації з метотрексатом.

Гіперчутливість до тоцилізумабу або до будь-якого іншого компонента препарату. Активні, тяжкі інфекції (див. розділ «Oсобливості застосування»).

Лікування має призначати спеціаліст, який має досвід діагностики та лікування ревматоїдного артриту, системного ювенільного ідіопатичного артриту або поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту.

Ревматоїдний артрит

Рекомендована доза становить 8 мг/кг 1 раз на 4 тижні внутрішньовенно краплинно протягом не менше 1 години. Препарат Актемра слід розводити у 100 мл стерильним 0,9% розчином хлориду натрію в асептичних умовах.

Не рекомендується збільшення дози вище 800 мг на одну інфузію пацієнтам з масою тіла понад 100 кг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Доза вище 1,2 г не вивчалась у клінічних дослідженнях.

Рекомендації щодо корекції дози при зміні лабораторних показників (див. розділ «Особливості застосування».

Підвищення активності печінкових ферментів

* ВМН - верхня межа норми.

Низька абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН)

Пацієнтам, які раніше не отримували лікування Актемру, початок терапії не рекомендується при АЧН менше 2×109/л.

Низька кількість тромбоцитів

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Безпека та ефективність застосування препарату Актемра для введення дітям до 2 років не встановлені.

Рекомендована доза пацієнтам віком від 2 років з масою тіла < 30 кг становить 12 мг/кг 1 раз на 2 тижні, пацієнтам з масою тіла &30 кг - 8 мг/кг 1 раз на 2 тижні внутрішньовенно краплинно протягом не менше 1 години.

Пацієнтам із масою тіла ≥ 30 кг препарат Актемра слід розводити в 100 мл стерильним апірогенним 0,9% розчином натрію хлориду в асептичних умовах.

Пацієнтам із масою тіла < 30 кг препарат Актемра слід розводити до кінцевого об'єму 50 мл стерильним апірогенним 0,9% розчином натрію хлориду в асептичних умовах.

Дозування препарату слід розраховувати при кожному призначенні препарату на основі маси тіла пацієнта. Зміна дози препарату повинна відбуватися лише у разі відповідної зміни маси тіла пацієнта з часом.

Рекомендації щодо корекції дози при зміні лабораторних показників (див. розділ «Побічні реакції»)

У разі потреби рекомендується провести корекцію дози або припинити застосування одночасно призначених метотрексату та/або інших лікарських засобів та припинити застосування тоцилізумабу до оцінки клінічної ситуації. Оскільки існує багато супутніх захворювань, які можуть вплинути на лабораторні показники при системному ідіопатичному ювенільному артриті, рішення про припинення прийому тоцилізумувнаслідок відхилення лабораторних показників від норми має базуватися на медичній оцінці стану кожного пацієнта.

Підвищення активності печінкових ферментів

* ВМН - верхня межа норми.

Низька абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН)

Низька кількість тромбоцитів

Зменшення дози тоцилізумабу не вивчали у хворих на системний ювенільний ідіопатичний артрит.

Існують дані підтверджують, що поліпшення клінічних показників спостерігається протягом 6 тижнів від початку лікування Актемра. Необхідно ретельно переглянути питання щодо продовження лікування пацієнтів, у яких відсутні ознаки покращення стану здоров'я в діапазоні проведеного лікування.

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Безпека та ефективність застосування препарату Актемра для введення дітям до 2 років не встановлені.

Рекомендована доза пацієнтам віком від 2 років становить 8 мг/кг одноразово кожні 4 тижні для пацієнтів з масою тіла ≥ 30 кг або 10 мг/кг одноразово кожні 4 тижні для пацієнтів з масою тіла менше 30 кг. Доза препарату повинна бути розрахована при кожному призначенні препарату з огляду на масу тіла пацієнта. Зміна дози препарату повинна відбуватися лише у разі відповідної зміни маси тіла пацієнта з часом.

У таблиці нижче наведено відхилення лабораторних показників від норми, за яких рекомендується перервати прийом тоцилізумабу для пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом. У разі необхідності дозу супутнього метотрексату та/або інших лікарських засобів необхідно змінити або припинити прийом цих препаратів та припинити прийом тоцилізумабу до проведення клінічної оцінки ситуації. Оскільки існує багато супутніх захворювань, які можуть вплинути на лабораторні показники при поліартикулярному ідіопатичному артриті, рішення про припинення прийому тоцилізумабу в результаті відхилення лабораторних показників від норми має базуватися на медичній оцінці стану кожного пацієнта.

Підвищення активності печінкових ферментів

Низька абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН)

Низька кількість тромбоцитів

Зниження дози тоцилізумабу через відхилення лабораторних показників від норми не вивчалося у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом.

Існуючі дані підтверджують, що покращення клінічних показників спостерігається протягом 12 тижнів від початку лікування Актемру. Необхідно ретельно переглянути питання щодо продовження лікування пацієнтів, у яких відсутні ознаки покращення стану здоров'я в діапазоні проведеного лікування.

Дозування в особливих випадках

Діти. Ефективність та безпека застосування тоцилізумабу дітям до 2 років не вивчалися.

Пацієнти похилого віку. Коректувати дозу не потрібно пацієнтам похилого віку (≥ 65 років).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Коректувати дозу не потрібно пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня. Застосування тоцилізумабу пацієнтам з нирковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня не вивчали. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок у таких пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Застосування препарату Актемра не вивчалось у пацієнтів з порушенням функції печінки. Тому рекомендації щодо дозування не можна надати.

Приготування розчину

Тільки розчин являє собою прозору або опалесцентну безбарвну або блідо-жовтого кольору рідину без видимих ​​сторонніх домішок, може бути використаний для розведення.

Для пацієнтів з ревматоїдним артритом та пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом з масою тіла ≥ 30 кг:

1. Розрахувати кількість препарату, необхідну для введення пацієнту (з розрахунку 0,4 мл на 1 кг маси тіла (0,4 мл/кг)).
2. Інфузійного флакона (пакету), який містить 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду (розчин повинен бути стерильним та апірогенним), в асептичних умовах відібрати одноразовим стерильним шприцом кількість 0,9% розчину натрію хлориду, рівну розрахованій для препарату Актемра.
3. Другим одноразовим стерильним шприцом в асептичних умовах із флакону з препаратом Актемра відібрати розраховану кількість препарату та ввести його в інфузійнийфлакон (пакет) з 0,9% розчином натрію хлориду в результаті об'єм приготовленого розчину повинен дорівнювати 100 мл.
4. Для перемішування обережно перевертати флакон (пакет) для запобігання піноутворенню.
5. Перед введенням необхідно оглянути отриманий розчин про відсутність сторонніх частинок або зміни забарвлення.

Приготування розчину для пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом з масою тіла < 30 кг:

1. Розрахувати кількість препарату, необхідну для введення пацієнту (з розрахунку 0,6 мл на 1 кг маси тіла (0,6 мл/кг)).
2. Інфузійного флакона (пакета), який містить 50 мл 0,9% розчину натрію хлориду (розчин повинен бути стерильним та апірогенним), в асептичних умовах відібрати одноразовим стерильним шприцом кількість 0,9% розчину натрію хлориду, рівну розрахованій для введення препарату Актемра.
3. Другим одноразовим стерильним шприцом в асептичних умовах із флакону з препаратом Актемра відібрати розраховану кількість препарату та ввести його в інфузійний флакон (пакет) з 0,9% розчином натрію хлориду в результаті об'єм приготовленого розчину має дорівнювати 50 мл.</li >
4. Для перемішування обережно перевертати флакон (пакет) для запобігання піноутворенню.
5. Перед введенням необхідно оглянути отриманий розчин про відсутність сторонніх частинок або зміни забарвлення.

Необхідно вводити тільки прозорі або опалесцентні безбарвні або блідо-жовтого кольору розчини без видимих ​​сторонніх домішок.

Приготування розчину для пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом з масою тіла < 30 кг:

1. Розрахувати кількість препарату, необхідну для введення пацієнту (з розрахунку 0,5 мл на 1 кг маси тіла (0,5 мл/кг)).
2. Іуфузійного флакона (пакета), який містить 50 мл 0,9% розчину натрію хлориду (розчин повинен бути стерильним та апірогенним), в асептичних умовах відібрати одноразовим стерильним шприцем кількість 0,9% розчину натрію хлориду, рівну розрахованій для введення препарату Актемра.
3. Другим одноразовим стерильним шприцом в асептичних умовах із флакону з препаратом Актемра відібрати розраховану кількість препарату та ввести його в інфузійний флакон (пакет) з 0,9% розчином натрію хлориду в результаті об'єм приготовленого розчину має дорівнювати 50 мл.</li >
4. Для перемішування обережно перевертати флакон (пакет) для запобігання піноутворенню.
5. Перед введенням необхідно оглянути отриманий розчин про відсутність сторонніх частинок або зміни забарвлення.

Необхідно вводити тільки прозорі або опалесцентні безбарвні або блідо-жовтого кольору розчини без видимих ​​сторонніх домішок.

Правила зберігання розчину

Препарат Актемра у формі стерильного концентрату для приготування розчину для інфузій не містить консервантів.

Приготовлений (розведений) інфузійний розчин препарату Актемра фізично та хімічно стабільний у 0,9% розчині натрію хлориду протягом 24 годин при температурі 30°С.

З мікробіологічної точки зору приготовлений розчин слід використовувати негайно.

Якщо препарат не використовувати відразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю споживача і не повинні перевищувати 24 год при температурі від 2 до 8 °С і тільки в тому випадку, якщо приготування розчину проводилося в контрольованих та валідизованих асептичних умовах .

Особливості застосування

З метою покращення відстеження біологічних лікарських засобів торгова назва та номер серії застосованого препарату має бути чітко зазначено у медичній документації пацієнта.

Інфекції. У пацієнтів, які отримують імуносупресивні засоби, у тому числі тоцилізумаб, спостерігалися випадки серйозних інфекцій (іноді з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). Протипоказано розпочинати лікування препаратом Актемра пацієнтам з активними інфекційними захворюваннями. При розвитку серйозних інфекцій терапію препаратом Актемра слід припинити до усунення інфекції (див. розділ «Побічні реакції»). Медичним фахівцям слід бути обережними при застосуванні препарату Актемра пацієнтам з рецидивуючими або хронічними інфекціями в анамнезі, а також за наявності супутніх захворювань, що сприяють розвитку інфекцій (дивертикуліт, цукровий діабет та інтерстиційне захворювання легень).

Слід особливо уважно спостерігати за хворими з метою раннього виявлення серйозних інфекційних захворювань у пацієнтів з помірним або важким ревматоїдним артритом або пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, що отримують біологічні препарати. Слід враховувати вплив тоцилізумабу на С-реактивний білок, нейтрофіли, симптоми та ознаки інфекцій в оцінці можливості розвитку інфекції у пацієнта. Пацієнтів та батьків/опікунів дітей із системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом слід поінформувати про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні яких-небудь симптомів, що свідчать про появу інфекції, з метою своєчасної діагностики та лікування.

Туберкульоз. Перед призначенням препарату Актемра, як і при призначенні інших біологічних препаратів для лікування ревматоїдного артриту та системного ювенільного ідіопатичного артриту та поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту, необхідно провести . При виявленні латентного туберкульозу необхідно провести стандартний курс антимікобактеріальної терапії перед початком лікування Актемра. Лікарям слід пам'ятати про ризик помилково-негативних результатів туберкулінового шкірного тесту та результатів інтерферон-гама-туберкуліного аналізу крові, особливо у тяжкохворих пацієнтів та пацієнтів з імунодефіцитом.

Пацієнтів слід проінструктувати, що у разі появи ознак/симптомів (зокрема персистуючого кашлю, виснаження/втрати маси тіла, субфебрильної температури тіла), які можуть свідчити про розвиток туберкульозної інфекції, під час або після терапії препаратом Актемра слід звернутися до лікаря.

Реактивація вірусних інфекцій. При застосуванні біологічних препаратів для лікування РА спостерігалася реактивація вірусних інфекцій (наприклад, гепатиту В). Пацієнти, які мали позитивний результат при скринінговому обстеженні гепатитом, не включалися до клінічних досліджень препарату Актемра.

Ускладнення дивертикуліту. У пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Актемра, повідомлялося про випадки перфорації дивертикулу як ускладнення дивертикуліту (див. розділ «Побічні реакції»). Тоцилізумаб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з виразковим ураженням органів шлунково-кишкового тракту або дивертикулітом в анамнезі. Пацієнти з ознаками, які потенційно вказують на ускладнений дивертикуліт (біль у животі, кровотеча та/або незрозумілі зміни ритму дефекації, що супроводжуються підвищенням температури), повинні бути негайно обстежені з метою раннього виявлення дивертикуліту, що може бути асоційовано з перфорацією шлунково-кишкового тракту.

Реакції гіперчутливості. При інфузії препарату Актемра спостерігалися серйозні реакції гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»). Такі реакції можуть бути більш серйозними та потенційно летальними у пацієнтів, у яких вже відзначалися реакції гіперчутливості під час попередніх ін'єкцій, навіть якщо вони отримували премедикацію стероїдами та антигістамінними засобами. Для негайного застосування повинен бути доступний весь комплекс заходів, необхідних для лікування анафілактичної реакції у разі виникнення при введенні тоцилізумабу. У разі виникнення анафілактичної реакції або іншої серйозної реакції гіперчутливості/серйозної інфузійної реакції введення тоцилізумабу слід негайно припинити та скасувати лікування тоцилізумабом.

Активні захворювання печінки та печінкова недостатність. Терапія препаратом Актемра, особливо одночасно з метотрексатом, може бути асоційована з підвищенням активності печінкових трансаміназ, тому слід бути обережним щодо пацієнтів з активними захворюваннями печінки або печінковою недостатністю (див. Розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Підвищення активності печінкових трансаміназ. У клінічних дослідженнях застосування тоцилізумабу часто спостерігалося транзиторне або періодичне, легке або помірне підвищення активності печінкових трансаміназ без ознак печінкової недостатності (див. розділ «Побічні реакції»).

Додавання потенційно гепатотоксичних препаратів (метотрексату) до тоцилізумабу призводило до збільшення частоти такого підвищення ферментів. За наявності клінічних показань необхідно розглянути питання щодо проведення інших досліджень функції печінки, включаючи визначення рівня білірубіну.

Слід дотримуватись обережності при вирішенні питання про початок лікування Актемру пацієнтів з показником АЛТ/АСТ, що перевищує верхню межу норми (ВГН) більше ніж у 1,5 раза. Терапія не рекомендується при початковому показнику АЛТ/АСТ, що перевищує ВГН більш ніж у 5 разів.

У хворих на ревматоїдний артрит необхідно моніторити рівні АЛТ та АСТ кожні 4 - 8 тижнів протягом перших 6 місяців лікування з подальшим проведенням контролю кожні 12 тижнів. Рекомендації щодо дозування препарату в залежності від активності печінкових трансаміназ представлені в розділі «Спосіб застосування та дози». При підвищенні рівня АЛТ або АСТ у 3 - 5 разів вище за верхню межу норми, підтвердженому повторними тестами, лікування слід перервати.

У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом рівні АЛТ та АСТ слід моніторити під час другої інфузії, а надалі відповідно до клінічної практики (див. Розділ «Спосіб застосування та дози».

Відхилення з боку крові. Після лікування тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг у комбінації з метотрексатом відзначалося зменшення кількості нейтрофілів та тромбоцитів (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які раніше отримували лікування антагоністами фактора некрозу пухлини, може бути підвищений ризик розвитку нейтропенії.

У пацієнтів з абсолютним числом нейтрофілів (АГН) нижче 2×109/л, які раніше не отримували лікування Актемру, починати лікування препаратом не рекомендується. Слід виявляти обережність під час розгляду питання початку лікування Актемра пацієнтів із низьким рівнем тромбоцитів (тобто за кількості тромбоцитів нижче 100×103/мкл). Не рекомендується продовжувати лікування пацієнтів з АЧН < 0,5×109/л або кількістю тромбоцитів < 50×103/мкл.

Важка нейтропенія може бути пов'язана зі збільшенням ризику виникнення серйозних інфекційних захворювань, хоча за даними клінічних досліджень, у яких вивчалося препарат Актемра, наразі не встановлено чіткого зв'язку між зменшенням кількості нейтрофілів та випадками розвитку серйозних інфекційних захворювань.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом кількість нейтрофілів та тромбоцитів слід перевіряти кожні 4 – 8 тижнів з моменту початку лікування Актемру та далі – відповідно до стандартної клінічної практики. Рекомендації щодо корекції дози враховуючи рівень АЧН кількість тромбоцитів наведено в розділі «Спосіб застосування та дози».

У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом кількість нейтрофілів та тромбоцитів слід перевіряти під час другої інфузії та надалі – відповідно до належної клінічної практики.

Зміна показників ліпідного обміну. Спостерігалося підвищення показників ліпідного обміну (загального холестерину, ЛПНГ, ЛПВЩ, тригліцеридів) (див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб. Більшість пацієнтів не відзначали підвищення індексу атерогенності, а підвищені рівні загального холестерину відповідали на застосування гіполіпідемічних препаратів.

У хворих на ревматоїдний артрит і хворих на системний ювенільний ідіопатичний артрит або поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит необхідно оцінювати показники ліпідного обміну через 4 - 8 тижнів після початку терапії препаратом Актемра. При веденні пацієнтів необхідно керуватися національними рекомендаціями щодо лікування гіперліпідемії.

Неврологічні розлади. Слід особливо уважно спостерігати за хворими з метою раннього виявлення симптомів, які, можливо, вказують на розвиток демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи. В даний час здатність тоцилізумабу викликати демієлінізуючі захворювання центральної нервової системи невідома.

Злоякісні новоутворення. У пацієнтів з ревматоїдним артритом ризик виникнення злоякісних новоутворень підвищується. Застосування імуномодулюючих лікарських засобів може підвищити ризик злоякісних новоутворень.

Вакцинація. Не слід проводити імунізацію живими та живими ослабленими вакцинами одночасно з лікуванням Актемра, оскільки клінічна безпека подібного поєднання не встановлена. У рандомізованому відкритому дослідженні дорослі пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Актемра та метотрексатом, були здатні продемонструвати ефективну відповідь на 23-валентну протипневмококову полісахаридну вакцину та анатоксин правця. Рекомендується до початку лікування Актемра всім пацієнтам, особливо пацієнтам із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом при можливості провести вакцинацію відповідно до чинного національного календаря щеплень. Слід дотримуватись інтервалу (згідно з діючими рекомендаціями щодо імунізації пацієнтів, які отримують лікування імуносупресивними засобами) між імунізацією живими вакцинами та початком терапії препаратом Актемра. 

Ризик виникнення розладів із боку серцево-судинної системи. Пацієнти з ревматоїдним артритом мають підвищений ризик виникнення розладів із боку серцево-судинної системи, і за наявності факторів ризику (наприклад, артеріальної гіпертензії, гіперліпідемії) їх слід лікувати в рамках звичайного стандартного лікування.

Комбіноване застосування з антагоністами фактора некрозу пухлини. Досвід одночасного застосування Актемру та антагоністів фактора некрозу пухлини або будь-яких інших біологічних препаратів для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом або системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним. Не рекомендується одночасно застосовувати Актемра з іншими біологічними препаратами.

Натрій. Актемра містить 1,17 ммоль (або 26,55 мг) натрію в перерахунку на максимальну дозу 1200 мг, тому пацієнти, які перебувають на дієті, контролює надходження натрію в організм, повинні взяти це до уваги. Дози нижче 1025 мг Актемра містять менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто вважаються вільними від натрію.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Синдром активації макрофагів. Синдром активації макрофагів є серйозним станом, що загрожує життю, який може розвиватися у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. У клінічних дослідженнях тоцилізумаб не вивчався у пацієнтів у період виникнення синдрому активації макрофагів.

Утилізація невикористаного препарату та препарату з терміном придатності, що минув. Надходження препарату до зовнішнього середовища необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води та побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану систему системи збирання відходів. за наявності такої.

Клінічні дослідження

Побічні реакції на препарат, про які повідомлялося частіше (виникали у ge; 5% пацієнтів, які отримували монотерапію тоцилізумабом або комбіновану терапію тоцилізумабом та захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом), були представлені інфекціями верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, головний біль та підвищеним рівнем АЛТ.

У більшості випадків серйозні побічні реакції були представлені серйозними інфекціями, ускладненнями дивертикуліту, реакціями гіперчутливості.

Ревматоїдний артрит (РА)

Профіль безпеки тоцилізумабу вивчався у 4 плацебо-контрольованих дослідженнях (дослідження фази II, III, IV та V), в одному контрольованому дослідженні із застосуванням метотрексату (дослідження фази I) та у розширених періодах цих досліджень.

Подвійно сліпий контрольований період у чотирьох дослідженнях становив 6 місяців (дослідження фази I, III, IV та V) та до 2 років в одному дослідженні (дослідження фази II). У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях 774 пацієнти отримували тоцилізумаб у дозі 4 мг/кг у комбінації з метотрексатом, 800 пацієнтів мг/кг.

Досліджувана популяція тривалого впливу препарату включала всіх пацієнтів, які отримали хоча б одну дозу тоцилізумабу як у подвійному сліпому контрольованому періоді досліджень, так і у відкритому розширеному періоді цих досліджень. З 4009 пацієнтів цієї популяції 3577 одержували лікування протягом не менше 6 місяців, 3296 – не менше 1 року, 2806 – отримували терапію не менше 2 років та 1222 – протягом 3 років.

Дані щодо побічних реакцій, відомих з клінічних випробувань та/або післяреєстраційного досвіду застосування препарату, спонтанних повідомлень, літературних джерел та неінтервенційних досліджень, наведені нижче з використанням медичного словника для регуляторної діяльності (MedDRA) за класами систем органів та частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/ 100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та <1/100), рідко (> 1/10000 та <1 /1000), дуже рідко (1/10000). У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції представлені як зменшення їх тяжкості.

Інфекції та інвазії: дуже часто: інфекції верхніх дихальних шляхів поширені - флегмони, пневмонія, інфекції, спричинені Herpes simplex 1 типу та Herpes zoster; іноді: дивертикуліт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто: виразки ротової порожнини, гастрит, біль у животі іноді - стоматит, виразки шлунка.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто: висипання, свербіж, кропив'янка.

З боку неврологічної системи: часто: головний біль, запаморочення.

Дослідження: часто: підвищення рівня печінкових трансаміназ, збільшення маси тіла, підвищення рівня загального білірубіну*.

З боку судин: часто: артеріальна гіпертензія.

З боку крові та лімфатичної системи: часто: лейкопенія, нейтропенія, гіпофібриногенемія.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто: гіперхолестеринемія*; іноді: гіпертригліцеридемія.

Загальні порушення: часто: периферичні набряки, реакції гіперчутливості.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто: кашель, задишка.

З боку органів зору: часто: кон'юнктивіт.

З боку нирок: рідко: нефролітіаз.

З боку ендокринної системи: рідко: гіпотиреоз.

* - У тому числі підвищення рівня показника, отриманого в рамках рутинного лабораторного моніторингу (див. Текст нижче).

Нижче наведено додаткову інформацію щодо окремих небажаних реакцій.

Інфекції: за даними 6-місячних контрольованих досліджень частота інфекцій при введенні тоцилізумабу в дозі 8 мг/кг у комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом склала 127 випадків на 100 пацієнтів у порівнянні з 112 випадками на 100 пацієнто-років у групі пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом. У всій досліджуваній популяції загальна частота інфекцій склала 108 на 100 пацієнтів.

За даними 6-місячних контрольованих клінічних досліджень частота серйозних інфекцій у групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом, склала 5,3 випадки на 100 пацієнто-років порівняно з 3 ,9 випадку на 100 пацієнто-років у групі пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. При монотерапії препаратом Актемра частота серйозних інфекцій становила 3,6 випадки на 100 пацієнто-років у порівнянні з монотерапією метотрексатом (1,5 випадки на 100 пацієнто-років).

У всій досліджуваній популяції загальна частота серйозних інфекцій (бактеріальних, вірусних, грибкових) становила 4,7 на 100 пацієнтів. Були зареєстровані такі серйозні інфекційні захворювання, деякі з смертю:

• активний туберкульоз, який виявлявся легеневими або позалегеневими формами;
• інвазивні легеневі інфекції, включаючи кандидоз, аспергільоз, кокцидіоїдомікоз та пневмоцистну пневмонію;
• пневмонія, флегмона, оперізуючий лишай, гастроентерит, дивертикуліт, сепсис та бактеріальний артрит.

Повідомлялися випадки виникнення опортуністичних інфекцій.

Інтерстиційна хвороба легень. Порушення функції легень може підвищувати ризик розвитку інфекцій. Існують постмаркетингові повідомлення про інтерстиціальну хворобу легень (включаючи пневмоніт та легеневий фіброз), деякі захворювання мали летальний результат.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ЖКТ). Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень у групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра, загальна частота перфорації ШКТ становила 0,26 події на 100 пацієнтів. У всій досліджуваній популяції загальна частота перфорації ШКТ становила 0,28 події на 100 пацієнтів. В основному випадки перфорації ШКТ повідомлялися як ускладнення дивертикуліту і включали розлитий гнійний перитоніт, перфорацію нижніх відділів ШКТ, нориці та абсцес.

Інфузійні реакції. Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень небажані реакції, пов'язані з введенням препарату (окремі реакції, що виникають при введенні препарату або протягом 24 годин після введення), були виявлені у 6,9% пацієнтів, які отримували препарат Актемра в дозі 8 мг/кг у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, та у 5,1% пацієнтів, які отримували плацебо + захворювання-модифікуючий протизапальний препарат. Небажаними реакціями, які відзначалися під час введення препарату, були переважно епізоди підвищення артеріального тиску. Небажаними реакціями, які спостерігалися протягом 24 годин після завершення введення препарату, були головний біль та шкірні реакції (висип, кропив'янка). Ці реакції не призводили до обмеження терапії.

Частота анафілаксії (у 8 із 4009 пацієнтів, 0,2%) була у кілька разів вищою у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 4 мг/кг, ніж у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 8 мг/кг. У контрольованих та відкритих клінічних дослідженнях клінічно значущі реакції гіперчутливості, зумовлені введенням препарату Актемра, та такі, що вимагали припинення лікування, спостерігалися у 56 із 4009 пацієнтів (1,4%). В основному зазначені реакції спостерігалися в період між другою та п'ятою інфузією препарату Актемра (див. розділ «Особливості застосування»). Про випадок анафілактичної реакції з летальним наслідком при лікуванні тоцилізумабом було повідомлено після реєстрації препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуногенність. Антитела до тоцилізумабу були виявлені у 46 з 2876 досліджених пацієнтів (1,6%) у 6-місячних контрольованих дослідженнях. У 6 з них були відзначені клінічно значущі реакції гіперчутливості, які призвели до повного скасування лікування у 5 пацієнтів. У 30 пацієнтів (1,1%) було виявлено нейтралізуючі антитіла.

Зміна лабораторних показників

Нейтрофіли. У 6-місячних контрольованих дослідженнях зменшення числа нейтрофілів нижче 1×109/л було відзначено у 3,4% пацієнтів, яким препарат Актемра вводили в дозі 8 мг/кг у комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом порівняно з менш ніж 0,1 % пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Приблизно в половині випадків зниження АЧН нижче 1&109/л виникало в межах 8 тижнів після початку лікування. Про зменшення кількості нейтрофілів нижче 0,5×109/л повідомлялося у 0,3% пацієнтів, які отримували препарат Актемра в дозі 8 мг/кг у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Повідомлялося про розвиток інфекцій із нейтропенією.

У всій контрольованій та всій досліджуваній популяції картина та частота зниження кількості нейтрофілів відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Тромбоцити. У 6-місячних контрольованих дослідженнях зниження кількості тромбоцитів нижче 100×103/мкл спостерігалося у 1,7% пацієнтів, які отримували препарат Актемра у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворюванням -модифікуючим протизапальним препаратом порівняно з менш ніж 1% пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом. Ці зміни не супроводжувалися розвитком епізодів кровотечі

У всій контрольованій та всій досліджуваній популяції картина та частота зниження кількості тромбоцитів відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Дуже рідко повідомлялося про панцитопенію, яка спостерігалася у постмаркетинговий період.

Підвищення активності печінкових трансаміназ. У ході проведення 6-місячних контрольованих клінічних досліджень транзиторне підвищення активності АЛТ/АСТ (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігалося у 2,1% пацієнтів, які отримували препарат Актемра у дозі 8 мг/кг, та у 4,9% пацієнтів, які отримували метотрексат. Ці зміни виникли у 6,5% пацієнтів, які отримували препарат Актемра у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом, та у 1,5% пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом. Додавання до монотерапії тоцилізумабом препаратів, що мають потенційно гепатотоксичну дію (наприклад метотрексату), призводило до збільшення частоти випадків підвищення активності трансаміназ. Підвищення активності АЛТ/АСТ, яке перевищує ВМН більш ніж у 5 разів, спостерігалося у 0,7% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Актемра, та у 1,4% пацієнтів, які отримували препарат Актемра у поєднанні із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. При цьому більшість пацієнтів припинили терапію препаратом Актемра.

Підвищення активності печінкових трансаміназ не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням рівня прямого білірубіну, а також клінічними проявами гепатиту або печінкової недостатності. Протягом подвійного сліпого контрольованого періоду при рутинному лабораторному моніторингу частота підвищення рівня непрямого білірубіну вище за верхню межу норми у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом склала 6,2%. Всього у 5,8% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня непрямого білірубіну від 1 до 2 разів вище за верхню межу норми і в 0,4% - більш ніж у 2 рази вище за верхню межу норми.

У всій контрольованій та всій досліджуваній популяції характер і частота підвищення рівня АЛТ/АСТ відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Зміна показників ліпідного обміну. Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 6-місячних контрольованих дослідженнях при терапії препаратом Актемра часто спостерігалося підвищення показників ліпідного обміну (загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ та/або) . Стійке підвищення показника загального холестерину > 6,2 ммоль/л спостерігалося у 24% пацієнтів, а стійке підвищення показника ЛПНГ ≥ 4,1 ммоль/л – у 15% пацієнтів.

Підвищення рівня показників ліпідного обміну ефективно коригувалося гіполіпідемічними препаратами.

У всій контрольованій та всій досліджуваній популяції характер і частота підвищення рівня показників ліпідного обміну відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Злоякісні новоутворення

Клінічних даних недостатньо для оцінки можливості розвитку злоякісних новоутворень після застосування тоцилізумабу. Довготривала оцінка безпеки застосування препарату триває.

З боку шкіри та підшкірної клітковини 

Про випадки синдрому Стівенса - Джонсона у постмаркетинговий період повідомлялося дуже рідко.

Пацієнти із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом

Дані за профілем безпеки тоцилізумабу у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом описані нижче. Загалом небажані реакції на препарат у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом були подібні до таких у пацієнтів з ревматоїдним артритом.

Дані щодо побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, наведені нижче категоріями «Система - Орган - Клас» і із зазначенням їх частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто ( ≥ 1/100 до < 1/10) або рідко (≥ 1/1000 до < 1/100).

Інфекції та інвазії: дуже часто: інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто: нудота (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом), діарея.

Загальні порушення та реакції в місці введення: часто: інфузійні реакції¹.

З боку нервової системи: дуже часто: головний біль (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: головний біль (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом)./p>

Лабораторні дослідження:

• часто: підвищення рівня печінкових ферментів (трансаміназ) у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом;
• дуже часто: зменшення кількості нейтрофілів (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом);
• часто: зменшення кількості нейтрофілів (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом);
• часто: зменшення кількості тромбоцитів (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом);
• нечасто: зменшення кількості тромбоцитів (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом);
• часто: підвищення рівня холестерину (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом);
• нечасто: підвищення рівня холестерину (у пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом).

¹ - Інфузійні реакції у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом включають, але не обмежуються головним болем, нудотою та гіпотензією. Інфузійні реакції у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом включають, але не обмежуються висип, кропив'янка, діареєю, епігастральним дискомфортом, артралгією та головним болем.

Пацієнти з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом

Профіль безпеки препарату Актемра для введення вивчався у 188 пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом віком від 2 до 17 років. Загальна експозиція становила 184,4 пацієнто-року. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом зазначена вище. Типи побічних реакцій у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом були подібні до побічних реакцій у пацієнтів з РА та системним ювенільним ідіопатичним артритом. У порівнянні з дорослими пацієнтами РА, назофарингіт, головний біль, нудота та зменшення кількості нейтрофілів реєструвалися частіше у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом. Підвищення рівня холестерину реєструвалося рідше у пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, ніж у дорослих пацієнтів із РА.

Інфекції

Частота виникнення інфекцій у всій популяції пацієнтів склала 163,7 на 100 пацієнтів. Найчастіше виникали назофарингіт та інфекції верхніх дихальних шляхів. Частота виникнення серйозних інфекцій чисельно була вищою у пацієнтів із масою тіла < 30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 10 мг/кг (12,2 на 100 пацієнто-років) порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг (4,0 на 100 пацієнто-років). Частота інфекцій, які призвели до переривання лікування, також чисельно була вищою у пацієнтів із масою тіла < 30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 10 мг/кг (21,4%) порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг (7,6%).

Інфузійні реакції

У пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом інфузійні реакції визначалися як усі події, що виникали під час інфузії або протягом 24 годин після інфузії. У популяції всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, у 11 пацієнтів (5,9%) розвинулися інфузійні реакції під час інфузії та у 38 пацієнтів (20,2%) розвинулися інфузійні реакції протягом 24 годин після інфузії. Частими інфузійними реакціями, які розвинулися під час інфузії, були головний біль, нудота та гіпотензія, а протягом 24 годин після інфузії – запаморочення та гіпотензія. Загалом побічні реакції, які спостерігалися протягом інфузії або через 24 години після інфузії, були подібні до інфузійних реакцій, які були зареєстровані у пацієнтів з РА та системним ювенільним ідіопатичним артритом.

Клінічно значущі реакції гіперчутливості, асоційовані із застосуванням тоцилізумабу, що потребують припинення лікування, не були зареєстровані.

Імуногенність

У одного пацієнта з масою тіла < 30 кг, який отримував тоцилізумаб у дозі 10 мг/кг, розвинулися позитивні антитіла до тоцилізумабу без розвитку гіперчутливості. Цей пацієнт вибув із дослідження.

Нейтрофіли

Протягом стандартного лабораторного моніторингу у всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, зменшення кількості нейтрофілів нижче 1×109/л спостерігалося у 3,7% пацієнтів.

Тромбоцити

Протягом стандартного лабораторного моніторингу у всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, зменшення кількості тромбоцитів ≤ 50×103/мкл спостерігалося у 1% пацієнтів без асоційованої кровотечі.

Підвищення активності печінкових трансаміназ

Під час стандартного лабораторного моніторингу всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, підвищення активності АЛТ або АСТ (перевищення верхньої межі норми в ≥3 рази) спостерігалося в 3,7% та в < 1% пацієнтів відповідно.

Зміна показників ліпідного обміну

Протягом стандартного лабораторного моніторингу при вивченні препарату Актемра для введення в дослідженні WA19977 підвищення рівня холестерину ЛПНГ та рівня загального холестерину від початкового рівня до ≥ 130 мг/дл та ≥ 200 мг/дл відповідно спостерігалося у 3,4% та 10,4% пацієнтів у будь-який час протягом досліджуваного лікування.

Пацієнти із системним ювенільним ідіопатичним артритом

Профіль безпеки препарату Актемра для введення вивчався у 112 дітей із системним ювенільним ідіопатичним артритом віком від 2 до 17 років. У 12-тижневому подвійному сліпому контрольованому періоді клінічного дослідження 75 пацієнтів отримували лікування тоцилізумабом (8 мг/кг або 12 мг/кг залежно від маси тіла). Через 12 тижнів або при переході на лікування препаратом Актемра внаслідок погіршення перебігу захворювання пацієнти отримували лікування у відкритому розширеному періоді.

Загалом побічні дії у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до пацієнтів із ревматоїдним артритом. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом зазначена вище. У порівнянні з дорослими пацієнтами РА, назофарингіт, зменшення кількості нейтрофілів, підвищення рівня печінкових трансаміназ та діарея реєструвалися частіше у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом. Підвищення рівня холестерину реєструвалося рідше у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом, ніж у дорослих пацієнтів із РА.

Інфекції. У 12-тижневому контрольованому дослідженні частота всіх інфекцій у групі застосування препарату Актемра для введення становила 344,7 на 100 пацієнтів і 287 на 100 пацієнтів у групі плацебо. У відкритому розширеному періоді (частина II) загальна частота інфекцій залишалася подібною - 306,6 на 100 пацієнтів.

У 12-тижневому контрольованому дослідженні частота серйозних інфекцій у групі застосування препарату Актемра для введення становила 11,5 на 100 пацієнтів. У відкритому розширеному періоді загальна частота серйозних інфекцій через 1 рік залишалася стабільною - 11,3 на 100 пацієнтів. Повідомлені серйозні інфекції були подібні до таких, що спостерігалися у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Крім того, серед серйозних інфекцій було зареєстровано вітряну віспу та середній отит.

Інфузійні реакції. У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом інфузійні реакції визначалися як усі події, що виникали під час інфузії або протягом 24 годин після інфузії. У 12-тижневому контрольованому дослідженні інфузійні реакції виникли у 4% пацієнтів у групі тоцилізумабу, при цьому одне явище (ангіоневротичний набряк) було серйозним і загрожувало життю і спричинило повне скасування лікування.

У 12-тижневому контрольованому дослідженні інфузійні реакції, які виникли протягом 24 годин після інфузії, були зареєстровані у 16% пацієнтів групи тоцилізумабу та у 5,4% пацієнтів групи плацебо. У групі тоцилізумабу інфузійні реакції включали, але не обмежувалися висипання, кропив'янка, діареєю, почуттям дискомфорту в епігастрії, болями в суглобах і головними болями. Одне з цих явищ (кропив'янка) було серйозним.

Клінічно значущі реакції гіперчутливості, асоційовані із застосуванням тоцилізумабу, які вимагали відміни тоцилізумабу, були повідомлені у 1 із 112 пацієнтів (<1%), які отримували лікування тоцилізумабом під час контрольованого та відкритого розширеного періоду клінічного дослідження.

Імуногенність. Дослідження на наявність антитіл до тоцилізумабу проводилося у всіх 112 пацієнтів. Антитіла до тоцилізумабу знайшли у двох пацієнтів. В одного з цих пацієнтів спостерігалися реакції гіперчутливості, які призвели до повного скасування тоцилізумабу. Частота утворення антитіл до тоцилізумабу може бути недооцінена через вплив тоцилізумабу на тест на визначення антитіл та високу концентрацію тоцилізумабу в організмі дитини порівняно з дорослим.

Нейтрофіли. Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 12-тижневому контрольованому дослідженні зменшення числа нейтрофілів нижче 1×109/л спостерігалося у 7% пацієнтів групи тоцилізумабу і не спостерігалося у групі плацебо. >

У відкритому розширеному періоді зменшення кількості нейтрофілів нижче 1х109/л спостерігалося у 15% пацієнтів групи тоцилізумабу.

Тромбоцити: протягом рутинного лабораторного моніторингу в 12-тижневому контрольованому дослідженні зменшення кількості тромбоцитів ≤ 100×103/мкл спостерігалося у 1% пацієнтів групи тоцилізумабу та у 3% у групі плацебо.

У відкритому розширеному періоді зменшення кількості тромбоцитів нижче 100×103/мкл спостерігалося у 3% пацієнтів групи тоцилізумабу. Ці зміни не супроводжувалися розвитком кровотеч.

Підвищення активності печінкових трансаміназ. Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 12-тижневому контрольованому дослідженні підвищення активності АЛТ або АСТ (перевищення верхньої межі норми 3 рази) спостерігалося у 5% і 3% пацієнтів відповідно у групі тоцилізумабу та у 0% пацієнтів у групі плацебо.

У відкритому розширеному періоді дослідження підвищення активності АЛТ або АСТ (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігалося у 12% та 4% пацієнтів відповідно у групі тоцилізумабу.

Імуноглобулін G. Протягом терапії знижуються рівні IgG. У різних точках дослідження зниження нижче за нормальну межу спостерігалося у 15 пацієнтів.

Зміна показників ліпідного обміну. Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 12-тижневій контрольованій фазі (дослідження WA18221) у 13,4% та 33,3% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня холестерину ЛПНЩ та загального холестерину від початкового рівня до ≥ 130 мг/дл та ≥ 200 мг/дл відповідно у будь-який час протягом досліджуваного лікування.

У відкритому розширеному періоді дослідження (WA18221) у 13,2% та 27,7% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня холестерину ЛПНГ та рівня загального холестерину від початкового рівня до ≥ 130 мг/дл та ≥ 200 мг/дл відповідно у будь-який час протягом досліджуваного лікування.

Дані пропередозування препаратом Актемра^® обмежені. При одному випадковому передозуванні препаратом у дозі 40 мг/кг одноразово у пацієнта з множинною мієломою не було відзначено небажаних реакцій. Не відзначалось також серйозних небажаних реакцій у здорових добровольців, які отримували одноразово препарат Актемра^® в дозі до 28 мг/кг, хоча спостерігалася дозолімітуюча нейтропенія.

Діти

Випадків передозування у дітей не спостерігалось.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С в оригінальній упаковці, в захищеному від світла місці. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Актемра використовується для лікування ревматоїдного артриту та системного ювенільного ідіопатичного артриту