Актемра концентрат для розчину для інфузій, 20 мг/мл, по 80 мг/4 мл у флаконі

По 80 мг/4 мл концентрату для приготування розчину для інфузій (20 мг/мл) у скляному флаконі з безбарвного нейтрального скла типу I, закупореному пробкою з бутилкаучуку, обжатому алюмінієвим ковпачком і закритим пластмасовою кришкою.  флакон вкладають у картонну коробку.

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: рідина від безбарвного до блідо-жовтого кольору, від прозорого до опалесцентного.

Тоцилізумаб - рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло до людського рецептора інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) з підкласу імуноглобулінів IgG1, які отримують за допомогою ДНК-технології з клітин яєчників китайського хом'яка.

Тоцилізумаб селективно зв'язується та пригнічує як розчинні, так і мембранні рецептори ІЛ-6 (sIL-6R та mIL-6R). Продемонстровано, що тоцилізумаб пригнічує sIL-6R та mIL-6R-опосередковані сигнали. ІЛ-6 є багатофункціональним прозапальним цитокіном, що продукується різними типами клітин, включаючи Т-і В-клітини, моноцити та фібробласти. ІЛ-6 залучений до різних фізіологічних процесів, таких як стимуляція секреції Ig, активація Т-клітин, стимуляція вироблення білків гострої фази в печінці та стимуляція гемопоезу. ІЛ-6 залучений до патогенезу різних захворювань, у тому числі запальних захворювань, остеопорозу та новоутворень.

Клінічна ефективність

Ревматоїдний артрит (РА)

Ефективність тоцилізумабу (як у монотерапії, так і в комбінації з метотрексатом (МТ) або захворювання-модифікуючими протизапальними препаратами (ЗМПП)) щодо зменшення ознак та симптомів ревматоїдного артриту вивчалася у 5 рандомізованих подвійних сліпих.

Клінічна відповідь

У всіх дослідженнях клінічний ефект 20, 50, 70 за критеріями Американської колегії ревматологів (АКР) через 6 місяців відзначався статистично достовірно частіше при терапії тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг, ніж при терапії препаратами порівняння, незалежно від наявності ревматоїдного фактора віку, статі, расової приналежності, кількості попередніх курсів лікування чи стадії захворювання. Відповідь на терапію розвивалася швидко (вже другого тижня), посилювалася протягом усього курсу лікування і зберігалася понад 3 років у відкритих розширених дослідженнях, які тривають.

Значна клінічна відповідь

Через 2 роки терапії тоцилізумабом/метотрексатом у 14% пацієнтів було досягнуто значної клінічної відповіді (АКР70 зберігалася протягом 24 тижнів і більше).

Рентгенологічна оцінка

У пацієнтів з неналежною відповіддю на лікування метотрексатом проводилась рентгенологічна оцінка гальмування деструкції суглобів. У 85% пацієнтів (n = 348), які отримували терапію тоцилізумабом/метотрексатом протягом одного року, не зареєстровано прогресування деструкції суглобів (зміни загального індексу Sharp на рівні нуля або менше) порівняно з 67% пацієнтів, які отримували плацебо/метотрексат (n = 290) (p ≤ 0,001). Цей результат зберігався протягом 2 років терапії (83%; n=353). У 93% пацієнтів (n = 271) не спостерігалося прогресування деструкції суглобів між 52-м та 104-м тижнями терапії.

Показники якості життя

Усі результати лікування, про які повідомлялося, свідчили про поліпшення у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб (Опитувач оцінки стану здоров'я: індекс інвалідизації – HAQ-DI), за шкалою функціональної оцінки терапії хронічних захворювань за показником стомлюваності – FACIT-F, а також за опитувальником SF-36. У пацієнтів, які отримували тоцилізумаб у порівнянні з пацієнтами, які отримували ЗМПП, спостерігалися клінічно достовірні покращення фізичної функції (за індексом HAQ-DI). Поліпшення фізичної функції підтримувалося терміном до 2 років. На 52-му тижні середні зміни HAQ-DI становили -0,58 для групи тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ порівняно з -0,39 для групи плацебо + МТ. Середні зміни в HAQ-DI зберігалися на 104 тижні в групі тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ (-0,61).

Лабораторні показники

Статистично значуще поліпшення рівня гемоглобіну спостерігалося на 24-му тижні лікування тоцилізумабом порівняно з лікуванням ЗМПП (p < 0,0001). Середній показник рівня гемоглобіну підвищувався на 2-му тижні лікування та залишався в межах норми до 24 тижнів.

Тоцилізумаб у порівнянні з монотерапією Адалімумабом

У 24-тижневому подвійному сліпому дослідженні, в якому порівнювали монотерапії тоцилізумабом та монотерапії Адалімумаб, брали участь 326 пацієнтів з ревматоїдним артритом, у яких спостерігалася непереносимість метотрексату або продовження терапії метотрексатом з неце. Пацієнти у групі лікування тоцилізумабом отримували тоцилізумаб у вигляді внутрішньовенної інфузії у дозі 8 мг/кг кожні 4 тижні плюс плацебо у вигляді підшкірної ін'єкції кожні 2 тижні. Пацієнти групи Адалімумаб отримували адалімумаб у вигляді підшкірної ін'єкції в дозі 40 мг кожні 2 тижні плюс плацебо у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 4 тижні.

У групі лікування тоцилізумабом була досягнута значно більш висока ефективність зменшення активності захворювання протягом 24 тижнів (зміни DAS28 і 20, 50, 70 за критеріями АКР) порівняно з групою лікування Адалімумаб.

Пацієнти з раннім РА, які раніше не отримували лікування метотрексатом

У Дворічному дослідженні за участю 1162 пацієнтів з раннім РА помірного та тяжкого ступеня (середня тривалість захворювання ≤ 6 місяців), які раніше не отримували лікування МТ, що досліджував ефективність тоцилізумабу при внутрішньовенному введенні в дозі 4 або 8 мг/кг кожні 4 тижні у комбінації з МТ або тоцилізумабом як монотерапія (8 мг/кг) і монотерапія МТ щодо зменшення ознак, симптомів та швидкості прогресування уражень суглобів протягом 104-х тижнів. Первинна кінцева точка (частка пацієнтів, у яких була досягнута ремісія за DAS28 (DAS28 < 2,6 на 24-му тижні) була досягнута у значно більшої частини пацієнтів у групі тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ (44,8%, p 0,0001) і в групі монотерапії тоцилізумабом (38,7%, p0,0001) порівняно з групою монотерапії МТ (15%). Значно більша кількість відповідей на терапію була продемонстрована у групі монотерапії тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг по всіх вторинних кінцевих точках, включаючи рентгенологічні кінцеві точки, порівняно з групою монотерапії МТ.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Ефективність тоцилізумабу в лікуванні активного системного ювенільного ідіопатичного артриту вивчали у 12-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з паралельною групою.

Клінічний ефект (поліпшення мінімум на 30% за критеріями АКР для системного ювенільного ідіопатичного артриту) на 12-му тижні та відсутність лихоманки (температура тіла не перевищувала ≥ 37,5°С протягом попередніх 7 днів) відзначалися статистично достовірно частіше (р < 0,0001) при терапії тоцилізумабом (у 85% пацієнтів), ніж при терапії плацебо (у 24,3% пацієнтів).

Клінічний ефект (покращення мінімум на 30%, 50%, 70%, 90% за критеріями АКР для системного ювенільного ідіопатичного артриту) відзначався статистично достовірно частіше (р < 0,0001) при терапії тоцилізумабом (90,7% , 85,3%, 70,7%, 37,3% пацієнтів відповідно), ніж при терапії плацебо (24,3%, 10,8%, 8,1%, 5,4% пацієнтів відповідно). >

Системні прояви

Через 12 тижнів лікування у групі терапії тоцилізумабом лихоманка (температура тіла не перевищувала ≥ 37,5°С протягом попередніх 14 днів) була у 85% пацієнтів порівняно з 21% пацієнтів, отримували плацебо.

Середня скоригована інтенсивність болю за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) через 12 тижнів лікування зменшилася на 41 бал у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, порівняно зі зменшенням даного показника на 1 бал у пацієнтів, які отримували плацебо (р < 0,0001 ).

Зниження дози/скасування кортикостероїдів

Доза кортикостероїдів була знижена мінімум на 20% у 17 пацієнтів (24%), які отримували тоцилізумаб у порівнянні з 1 пацієнтом (3%) у групі плацебо, що не супроводжувалося подальшим підвищенням активності захворювання за критеріями АКР30 для системного ювенільного ідіопатичного артриту або виникнення системних симптомів протягом 12 тижнів (р = 0,028). Зниження дози кортикостероїдів тривало у 44 пацієнтів, які закінчили приймати кортикостероїди перорально на 44-му тижні, за умови збереження відповідей за критеріями АКР.

Показники якості життя

У пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, спостерігалося клінічно достовірне (р < 0,0001) поліпшення фізичної функції (за індексом CHAQ-DI) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (77% та 19% відповідно).

Лабораторні показники

У 50 з 75 (67%) пацієнтів у групі тоцилізумабу початкові рівні гемоглобіну були нижчими за нижню межу норми. Збільшення показника гемоглобіну в межах норми через 12 тижнів спостерігалося у 40 (80%) пацієнтів, які отримували тоцилізумаб порівняно з 2 із 29 (7%) пацієнтів групи плацебо (р < 0,0001).

Активний поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Ефективність тоцилізумабу вивчалася у дослідженні WA19977 (що складалося з трьох частин), включаючи відкриту розширену фазу у дітей з активним поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом. Первинною кінцевою точкою була кількість пацієнтів з рецидивом за критеріями АКР30 через 40 тижнів щодо 16 тижнів. У 48% пацієнтів (48,1%, 39/81), які отримували плацебо, розвинувся рецидив порівняно з 25,6% (21/82) пацієнтів, які отримували тоцилізумаб. При цьому різниця була статистично значущою (р=0,0024).

Ревматоїдний артрит

Всмоктування

Фармакокінетичні параметри тоцилізумабу оцінювали у популяційному фармакокінетичному аналізі даних 1793 хворих з ревматоїдним артритом, які отримували інфузію тоцилізумабу (у дозі 4 мг/кг або 8 мг/кг) протягом 1 години кожні 4 тижні.

Для тоцилізумабу в дозі 8 мг/кг кожні 4 тижні характерні такі показники: розрахункова середня (± стандартне відхилення) AUC у рівноважному стані - 38000 ± 13000 год • мкг/мл, Cmin та Cmax - 15,9 ± 13,1 мкг/мл та 182 ± 50,4 мкг/мл відповідно. Коефіцієнти накопичення для AUC та Cmaх низькі: 1,22 та 1,06 відповідно. Коефіцієнт накопичення був вищим для Cmin (2,49), що очікувалося через нелінійний кліренс при низьких концентраціях. Було досягнуто рівноважного стану після першого введення і через 8 і 20 тижнів для Cmax, AUC і Cmin відповідно.

AUC, Cmin та Cmax тоцилізумабу зростали зі збільшенням маси тіла. При масі тіла ≥ 100 кг прогнозовані середні (± стандартне відхилення) рівноважні AUC і Cmin та Cmax тоцилізумабу становили 50000 ± 16800 мкг • ч/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл та 226 ± 50,3 мкг/мл відповідно, що перевищує середні значення експозиції у популяції пацієнтів (тобто пацієнти з усіма різновидами маси тіла).

Крива доза-відповідь тоцилізумабу вирівнюється при більшій експозиції, демонструючи меншу ефективність при кожному подальшому збільшенні концентрації тоцилізумабу, тобто клінічно значущого підвищення ефективності не спостерігалося у пацієнтів, які лікували тоцилізумаб у дозі > 800 мг. Таким чином, не рекомендується застосовувати як одноразову інфузію тоцилізумабу в дозі, що перевищує 800 мг одну інфузію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

У пацієнтів з ревматоїдним артритом центральний об'єм розподілу становить 3,72 л, периферичний – 3,35 л, а об'єм розподілу у рівноважному стані становить 7,07 л.

Виведення

Після введення тоцилізумаб виводиться із системного кровотоку у два етапи. Загальний кліренс тоцилізумабу залежить від концентрації і є сумою лінійного та нелінійного кліренсу. Лінійний кліренс розраховувався як параметр у фармакокінетичному популяційному аналізі і склав 9,5 мл/год. Нелінійний кліренс, який залежить від концентрації, має найбільше значення за низьких концентрацій тоцилізумабу. Щойно відбувається насичення нелінійного кліренсу за умов високих концентрацій тоцилизумаба, кліренс переважно визначається лінійним кліренсом.

Період напіввиведення (t1/2) залежить від концентрації. При рівноважному стані було досягнуто після застосування дози 8 мг/кг кожні 4 тижні, ефективний період напіввиведення t1/2 знижувався паралельно зниженню концентрації в інтервалі доз від 18 до 6 днів.

Лінійність

Фармакокінетичні параметри тоцилізумабу не змінюються протягом часу. Найбільше дозозалежне збільшення AUC та Cmin відзначається для доз 4 та 8 мг/кг кожні чотири тижні. Cmax збільшується прямо пропорційно збільшенню дози. У рівноважному стані розрахункові AUC та Cmin були у 3,2 та 30 разів вищими при дозі 8 мг/кг порівняно з дозою 4 мг/кг відповідно.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Фармакокінетику тоцилізумабу оцінювали в популяційному фармакокінетичному аналізі бази даних 140 пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла 1/2). пацієнти з масою тіла 30 кг), 162 мг підшкірно щотижня (пацієнти з масою тіла 30 кг), 162 мг підшкірно кожні 10 днів або кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла 30 кг).

Таблиця 1

Розрахункова медіана ± стандартне відхилення фармакокінетичних параметрів у рівноважному стані після введення пацієнтам із системним ювенільним ідіопатичним артритом.

* - Τ = 2 тижні для режимів введення;

Cmean – середня концентрація.

Після введення приблизно 90% рівноважного стану було досягнуто до тижня 8 при режимах дозування 12 мг/кг (маса тіла < 30 кг) та 8 мг/кг (маса тіла ≥ 30 кг) кожні 2 тижні.

У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом центральний об'єм розподілу становив 1,87 л, периферичний об'єм розподілу – 2,14 л, що призводило до об'єму розподілу у рівноважному стані – 4,01 л. Лінійний кліренс оцінювався як параметр популяційного фармакокінетичного аналізу та становив 5,7 мл/год.

У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом період напіввиведення тоцилізумабу через 12 тижнів становить близько 16 днів для обох вагових категорій пацієнтів (8 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥ 30 кг та 12 мг/кг для пацієнтів з масою тіла &lt ;30 кг).

Активний поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит (пЮІА)

Фармакокінетика тоцилізумабу у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом визначалася у популяційному фармакокінетичному аналізі, що включав 237 пацієнтів, які отримували лікування тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг кожні 4 тижні (пацієнти з 0; 4 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг), 162 мг підшкірно кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла ≥ 30 кг) або 162 мг підшкірно кожні 3 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг).

>

Таблиця 2

Розрахункова медіана ± стандартне відхилення фармакокінетичних параметрів у рівноважному стані після введення пацієнтам з пЮІА

* - Τ = 4 тижні для режимів введення;

Cmean – середня концентрація.

Після введення приблизно 90% рівноважного стану було досягнуто до 12 тижня при дозуванні 10 мг/кг (маса тіла < 30 кг) і до тижня 16 при дозуванні 8 мг/кг (маса тіла ≥ 30 кг).

>

Період напіввиведення тоцилізумабу у пацієнтів з активним поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом протягом інтервалу дозування у рівноважному стані становить близько 16 днів для обох вагових категорій пацієнтів (8 мг/кг для пацієнтів з масою тіла 30 кг та 10 мг/кг для пацієнтів з масою тіла (30 кг).

Фармакокінетика в особливих клінічних групах

Пацієнти з печінковою недостатністю

Фармакокінетика тоцилізумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчалася.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Фармакокінетика тоцилізумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалась. У більшості пацієнтів, які враховувалися при популяційному фармакокінетичному аналізі, була нормальна функція нирок або порушення функції нирок легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну за формулою Кокрофта - Голта 80 мл/хв і 50 мл/хв), що не впливало на фарм .

Стать, раса, вік: популяційний фармакокінетичний аналіз пацієнтів з ревматоїдним артритом показав, що вік, стать і раса не впливають на фармакокінетику тоцилізумабу.

Імуносупресанти. Інгібітори інтерлейкіну. Код АТХ L04А C07.

Дослідження взаємодії проводилися лише серед дорослих пацієнтів.

Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив впливу метотрексату, нестероїдних протизапальних препаратів або кортикостероїдів на кліренс тоцилізумабу.

Одночасне одноразове введення тоцилізумабу у дозі 10 мг/кг та метотрексату у дозі 10 - 25 мг 1 раз на тиждень суттєво не впливало на експозицію метотрексату.

Оскільки утворення печінкових CYP450 ізоферментів пригнічується під впливом цитокінів (наприклад, ІЛ-6, який стимулює хронічне запалення), при проведенні терапії засобами, які пригнічують дію цитокінів (зокрема, тоцилізумабом), експресія ізоферментів CYP450. >

У дослідженняхin vitro, проведених на культурі гепатоцитів людини, було показано, що ІЛ-6 призводить до зниження експресії ферментів CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Застосування тоцилізумабу нормалізує експресію цих ізоферментів.

Концентрація симвастатину (субстрат CYP3A4) через 1 тиждень після одноразового введення тоцилізумабу у пацієнтів з РА знижувалася на 57% щодо аналогічної або дещо підвищеної концентрації симвастатину у здорових добровольців.

На початку або після завершення курсу терапії Актемра® необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують індивідуально підібрані дози лікарських засобів, які метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP450 3A4, 1A2 або 2C9 (наприклад, метилпреднізолон, дексаметазон (з ймовірністю розвитку синдрому відміни пероральних глюкокортикоїдів), аторвастат , фенпрокумоном, фенітоїн, циклоспорин або бензодіазепіни), оскільки для забезпечення терапевтичної дії цих препаратів може знадобитися підвищення їх дози. З огляду на тривалий t1/2 препарату Актемра® його вплив на активність CYP450 ферментів може зберігатися протягом декількох тижнів після припинення терапії.

діюча речовина: tocilizumab;

1 мл концентрату містить 20 мг тоцилізумабу;

1 флакон містить 80 мг/4 мл тоцилізумабу;

допоміжні речовини: полісорбат 80 сахароза; натрію фосфат, додекагідрат; натрію дигідрофосфат, дигідрат; вода для ін'єкцій.

Актемра® має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами (див. Розділ «Побічні реакції», запаморочення).

Вагітність

Відсутні відповідні дані щодо застосування препарату Актемра® у період вагітності. Дослідження у тварин виявили підвищений ризик спонтанних викиднів/загибелі ембріона/плода під час введення препарату у високих дозах. Потенційний ризик для людей невідомий. Жінкам репродуктивного віку необхідно дотримуватись ефективних методів контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після завершення прийому препарату.

Не слід застосовувати препарат Актемра® у період вагітності; препарат слід призначати тільки у разі нагальної потреби.

Годування грудьми

Невідомо, чи проникає препарат Актемра® у грудне молоко. Проникнення тоцилізумабу у грудне молоко свійських тварин не досліджувалося. Рішення про продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення лікування Актемра® слід приймати з огляду на користь грудного годування для дитини та користь проведення лікування Актемра® для жінки.

Ревматоїдний артрит

Актемра® у комбінації з метотрексатом показано для:

• лікування важкого, активного та прогресуючого ревматоїдного артриту у дорослих, які раніше не отримували лікування метотрексатом.
• лікування ревматоїдного артриту з середнім або високим ступенем активності у дорослих, у яких спостерігалася неналежна відповідь або непереносимість попередньої терапії одним або більше захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом або антагоністом фактора некрозу пухлини.

Таким пацієнтам препарат Актемра® можна призначати як монотерапію при непереносимості метотрексату або якщо продовження лікування метотрексатом недоречне. При призначенні у комбінації з метотрексатом препарат Актемра® гальмує прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними даними та покращує фізичну функцію.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування активного системного ювенільного ідіопатичного артриту у хворих віком від 2 років, у яких спостерігалася неналежна відповідь на попередню терапію нестероїдними протизапальними засобами та системними кортикостероїдами. Препарат Актемра® можна призначати і як монотерапію (у разі непереносимості метотрексату або якщо лікування метотрексатом недоречно), і в комбінації з метотрексатом.

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту у поєднанні з метотрексатом (позитивний або негативний ревматоїдний фактор або розширений олігоартрит) у пацієнтів віком від 2 років, у яких спостерігалася неналежна відповідь на попередню терапію метотрексатом. Препарат Актемра® можна призначати і як монотерапію (у разі непереносимості метотрексату або якщо продовження терапії метотрексатом недоречно), і в комбінації з метотрексатом.

• Гіперчутливість до тоцилізумабу або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Активні, важкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування має призначати спеціаліст, який має досвід діагностики та лікування ревматоїдного артриту, системного ювенільного ідіопатичного артриту або поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту.

Ревматоїдний артрит

Рекомендована доза становить 8 мг/кг 1 раз на 4 тижні внутрішньовенно краплинно протягом щонайменше 1 години. Препарат Актемра^® слід розводити до 100 мл стерильним 0,9 % розчином натрію хлориду в асептичних умовах.

Не рекомендується збільшення дози вище 800 мг на одну інфузію пацієнтам з масою тіла більше 100 кг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Доза вище 1,2 г не вивчалася у клінічних дослідженнях.

Рекомендації щодо корекції дози при зміні лабораторних показників (див. розділ «Особливості застосування»).

Підвищення активності печінкових ферментів

*ВМН – верхня межа норми

Низьке абсолютне число нейтрофілів (АЧН)

Пацієнтам, які раніше не отримували лікування препаратом Актемра^®, початок терапії не рекомендується при АЧН менше 2 × 10⁹/л.

Низьке число тромбоцитів

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Безпека та ефективність застосування препарату Актемра^® для внутрішньовенного введення дітям віком до 2 років не встановлені.

Рекомендована доза пацієнтам віком від 2 років з масою тіла <30 кг становить 12 мг/кг 1 раз на 2 тижні, пацієнтам з масою тіла ≥30 кг – 8 мг/кг 1 раз на 2 тижні внутрішньовенно краплинно протягом щонайменше 1 години.

Пацієнтам з масою тіла ≥30 кг препарат Актемра^® слід розводити до 100 мл стерильним апірогенним 0,9 % розчином натрію хлориду в асептичних умовах.

Пацієнтам з масою тіла <30 кг препарат Актемра^® слід розводити до кінцевого об’єму 50 мл стерильним апірогенним 0,9 % розчином натрію хлориду в асептичних умовах.

Дозу препарату слід розраховувати при кожному призначенні препарату на основі маси тіла пацієнта. Зміна дози препарату повинна відбуватися тільки у разі відповідної зміни маси тіла пацієнта з перебігом часу.

Рекомендації щодо корекції дози при зміні лабораторних показників (див. розділ «Побічні реакції»)

У разі необхідності рекомендується провести корекцію дози чи припинити застосування одночасно призначених метотрексату та/або інших лікарських засобів та перервати застосування тоцилізумабу до оцінки клінічної ситуації. Оскільки існує багато супутніх захворювань, що можуть вплинути на лабораторні показники при системному ювенільному ідіопатичному артриті, рішення про припинення прийому тоцилізумабу у результаті відхилення лабораторних показників від норми має базуватися на медичній оцінці стану кожного пацієнта.

Підвищення активності печінкових ферментів

*ВМН – верхня межа норми

Низьке абсолютне число нейтрофілів (АЧН)

Низьке число тромбоцитів

Недостатньо клінічних даних для оцінки впливу зниження дози тоцилізумабу у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом, у яких спостерігались відхилення лабораторних показників.

Існуючі дані підтверджують, що покращання клінічних показників спостерігається протягом 6 тижнів від початку лікування препаратом Актемра^®. Необхідно ретельно переглянути питання щодо подовження лікування пацієнтів, у яких відсутні ознаки покращання стану здоров’я в діапазоні проведеного лікування.

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Безпека та ефективність застосування препарату Актемра^® для внутрішньовенного введення дітям віком до 2 років не встановлені.

Рекомендована доза препарату пацієнтам віком від 2 років становить 8 мг/кг одноразово кожні 4 тижні для пацієнтів з масою тіла ≥30 кг або 10 мг/кг одноразово кожні 4 тижні для пацієнтів з масою тіла менше ніж 30 кг. Доза препарату повинна бути розрахована при кожному призначенні препарату, з огляду на масу тіла пацієнта. Зміна дози препарату повинна відбуватися тільки у разі відповідної зміни маси тіла пацієнта з перебігом часу.

У таблиці нижче наведено відхилення лабораторних показників від норми, при яких рекомендовано перервати прийом тоцилізумабу для пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом. У разі необхідності дозу супутнього метотрексату та/або інших лікарських засобів необхідно змінити або припинити прийом цих препаратів та перервати прийом тоцилізумабу до проведення клінічної оцінки ситуації. Оскільки існує багато супутніх захворювань, що можуть вплинути на лабораторні показники при поліартикулярному ювенільному ідіопатичному артриті, рішення про припинення прийому тоцилізумабу у результаті відхилення лабораторних показників від норми має базуватися на медичній оцінці стану кожного пацієнта.

Підвищення активності печінкових ферментів

Низьке абсолютне число нейтрофілів (АЧН)

Низьке число тромбоцитів

Зниження дози тоцилізумабу у зв’язку з відхиленням лабораторних показників від норми не вивчалось у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом.

Існуючі дані підтверджують, що покращення клінічних показників спостерігається протягом 12 тижнів від початку лікування препаратом Актемра^®. Необхідно ретельно переглянути питання щодо подовження лікування пацієнтів, у яких відсутні ознаки покращення стану здоров’я у діапазоні проведеного лікування.

Дозування в особливих випадках.

Діти. Ефективність та безпека застосування тоцилізумабу дітям віком до 2 років не вивчалися.

Пацієнти літнього віку. Корегувати дозу не потрібно пацієнтам літнього віку (>65 років).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Корегувати дозу не потрібно пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня. Застосування тоцилізумабу пацієнтам з нирковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня не вивчалося. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок у таких пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Застосування препарату Актемра^® не вивчалося у пацієнтів з порушенням функції печінки. Тому рекомендації з дозування надати не можна.

Приготування розчину

Перед введенням парентеральні лікарські засоби необхідно оглянути візуально на предмет сторонніх домішок або зміни забарвлення. Тільки розчин, що являє собою прозору або опалесціюючу безбарвну або блідо-жовтого кольору рідину без видимих сторонніх домішок, може бути використаний для розведення. Для приготування препарату Актемра^® до введення застосовують стерильні голку і шприц.

Для пацієнтів із ревматоїдним артритом та пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом з масою тіла ≥30 кг

• Розрахувати кількість препарату, необхідну для введення пацієнту (з розрахунку 0,4 мл на 1 кг маси тіла (0,4 мл/кг)).
• З інфузійного флакона (пакета), який містить 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (розчин повинен бути стерильним та апірогенним), в асептичних умовах відібрати одноразовим стерильним шприцом кількість 0,9 % розчину натрію хлориду, рівну розрахованій для введення кількості препарату Актемра^®.
• Другим одноразовим стерильним шприцом в асептичних умовах з флакона з препаратом Актемра^® відібрати розраховану кількість препарату і ввести його в інфузійний флакон (пакет) з 0,9 % розчином натрію хлориду; в результаті об’єм приготованого розчину повинен бути рівним 100 мл.
• Для перемішування обережно перевертати флакон (пакет) для запобігання піноутворенню.
• Перед введенням необхідно оглянути отриманий розчин щодо відсутності сторонніх часток чи зміни забарвлення.

Приготування розчину для пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом з масою тіла <30 кг

• Розрахувати кількість препарату, необхідну для введення пацієнту (з розрахунку 0,6 мл на 1 кг маси тіла (0,6 мл/кг)).
• З інфузійного флакона (пакета), який містить 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (розчин повинен бути стерильним та апірогенним), в асептичних умовах відібрати одноразовим стерильним шприцом кількість 0,9 % розчину натрію хлориду, рівну розрахованій для введення кількості препарату Актемра^®.
• Другим одноразовим стерильним шприцом в асептичних умовах з флакона з препаратом Актемра^® відібрати розраховану кількість препарату і ввести його в інфузійний флакон (пакет) з 0,9 % розчином натрію хлориду; в результаті об’єм приготованого розчину повинен бути рівним 50 мл.
• Для перемішування обережно перевертати флакон (пакет) для запобігання піноутворенню.
• Перед введенням необхідно оглянути отриманий розчин щодо відсутності сторонніх часток чи зміни забарвлення.

Необхідно вводити лише прозорі чи опалесціюючі безбарвні або блідо-жовтого кольору розчини без видимих сторонніх домішок.

Приготування розчину для пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом з масою тіла <30 кг

• Розрахувати кількість препарату, необхідну для введення пацієнту (з розрахунку 0,5 мл на 1 кг маси тіла (0,5 мл/кг)).
• З інфузійного флакона (пакета), який містить 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (розчин повинен бути стерильним та апірогенним), в асептичних умовах відібрати одноразовим стерильним шприцом кількість 0,9 % розчину натрію хлориду, рівну розрахованій для введення кількості препарату Актемра^®.
• Другим одноразовим стерильним шприцом в асептичних умовах з флакона з препаратом Актемра^® відібрати розраховану кількість препарату і ввести його в інфузійний флакон (пакет) з 0,9 % розчином натрію хлориду; в результаті об’єм приготованого розчину повинен бути рівним 50 мл.
• Для перемішування обережно перевертати флакон (пакет) для запобігання піноутворенню.
• Перед введенням необхідно оглянути отриманий розчин щодо відсутності сторонніх часток чи зміни забарвлення.
• Необхідно вводити лише прозорі чи опалесціюючі безбарвні або блідо-жовтого кольору розчини без видимих сторонніх домішок.

Правила зберігання розчину

Препарат Актемра^® у формі стерильного концентрату для розчину для інфузій не містить консервантів.

Приготований (розведений) інфузійний розчин препарату Актемра^® фізично та хімічно стабільний в 0,9 % розчині натрію хлориду протягом 24 годин при температурі 30 °С.

З мікробіологічної точки зору приготований розчин потрібно використати негайно.

Якщо препарат не використовувати одразу, то час та умови зберігання приготованого розчину є відповідальністю споживача та не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °С і лише у тому випадку, якщо приготування розчину проводилося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Особливості застосування

З метою покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів торгова назва і номер серії застосованого препарату має бути чітко вказана у медичній документації пацієнта.

Інфекції. У пацієнтів, які отримують імуносупресивні засоби, у тому числі тоцилізумаб, спостерігалися випадки серйозних інфекцій (іноді з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). Протипоказано розпочинати лікування препаратом Актемра^® пацієнтам з активними інфекційними захворюваннями. При розвитку серйозних інфекцій терапію препаратом Актемра^® слід припинити до усунення інфекції (див. розділ «Побічні реакції»). Медичним фахівцям слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Актемра^® пацієнтам з рецидивуючими або хронічними інфекціями в анамнезі, а також у разі наявності супутніх захворювань, що сприяють розвитку інфекцій (дивертикуліт, цукровий діабет та інтерстиціальне захворювання легень).

Слід особливо уважно спостерігати за хворими з метою раннього виявлення серйозних інфекційних захворювань у пацієнтів з помірним або тяжким ревматоїдним артритом або пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, які отримують біологічні препарати, оскільки симптоми гострого запалення можуть бути стертими через пригнічення реакції гострої фази. Слід враховувати вплив тоцилізумабу на С-реактивний білок, нейтрофіли, симптоми та ознаки інфекцій при оцінці можливості розвитку інфекції у пацієнта. Пацієнтів і батьків/опікунів дітей із системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом слід проінформувати про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні будь-яких симптомів, які свідчать про появу інфекції, з метою своєчасної діагностики та призначення необхідного лікування.

Туберкульоз. Перед призначенням препарату Актемра^®, як і при призначенні інших біологічних препаратів для лікування ревматоїдного артриту та системного ювенільного ідіопатичного артриту і поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту, необхідно провести попереднє обстеження пацієнтів на наявність латентного туберкульозу. При виявленні латентного туберкульозу необхідно провести стандартний курс антимікобактеріальної терапії перед початком лікування препаратом Актемра^®. Лікарям слід пам’ятати про ризик хибнонегативних результатів туберкулінового шкірного тесту і результатів інтерферон – гамма – туберкулінового аналізу крові, особливо у тяжкохворих пацієнтів і пацієнтів з імунодефіцитом.

Пацієнтів слід проінструктувати, що у разі появи ознак/симптомів (зокрема персистуючого кашлю, виснаження/втрати маси тіла, субфебрильної температури тіла), які можуть свідчити про розвиток туберкульозної інфекції, під час або після терапії препаратом Актемра^®, слід звернутися до лікаря.

Реактивація вірусних інфекцій.При застосуванні біологічних препаратів для лікування РА спостерігалася реактивація вірусних інфекцій (наприклад гепатиту В). Пацієнти, які мали позитивний результат при скринінговому обстеженні на гепатит, не включалися в клінічні дослідження препарату Актемра^®.

Ускладнення дивертикуліту.У пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Актемра^®, повідомлялося про випадки перфорації дивертикулу як ускладнення дивертикуліту (див. розділ «Побічні реакції»). Тоцилізумаб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з виразковим ураженням органів шлунково-кишкового тракту чи дивертикулітом в анамнезі. Пацієнти з ознаками, які потенційно вказують на ускладнений дивертикуліт (біль у животі, кровотеча та/або незрозумілі зміни ритму дефекації, що супроводжуються підвищенням температури), повинні бути негайно обстежені з метою раннього виявлення дивертикуліту, що може бути асоційований з перфорацією шлунково-кишкового тракту.

Реакції гіперчутливості. При інфузії препарату Актемра^® спостерігалися серйозні реакції гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»). Такі реакції можуть бути більш серйозними і потенційно летальними у пацієнтів, у яких вже відзначалися реакції гіперчутливості під час попередніх інфузій, навіть якщо вони отримували премедикацію стероїдами та антигістамінними засобами. Для негайного застосування має бути доступний увесь комплекс заходів, необхідних для лікування анафілактичної реакції у разі її виникнення під час введення тоцилізумабу. При виникненні анафілактичної реакції або іншої серйозної реакції гіперчутливості/серйозної інфузійної реакції введення тоцилізумабу слід негайно припинити і відмінити лікування тоцилізумабом.

Активні захворювання печінки та печінкова недостатність. Терапія препаратом Актемра^®, особливо одночасно з метотрексатом,може бути асоційована з підвищенням активності печінкових трансаміназ, тому слід бути обережним щодо пацієнтівз активними захворюваннями печінки або з печінковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Гепатотоксичність. При лікуванні препаратом Актемра^® часто повідомлялося про транзиторне або періодичне, легке чи помірне підвищення активності печінкових трансаміназ (див. розділ «Побічні реакції»). При застосуванні потенційно гепатотоксичних препаратів (наприклад метотрексату) у комбінації з препаратом Актемра^® спостерігалося збільшення частоти подібного підвищення ферментів. При наявності клінічних показань необхідно розглянути питання про проведення інших досліджень функцій печінки, включаючи визначення рівня білірубіну.

При застосуванні препарату Актемра^® спостерігалися серйозні ураження печінки, індуковані лікарським засобом, включаючи гостру печінкову недостатність, гепатит та жовтяницю (див. розділ «Побічні реакції»). Серйозне ураження печінки виникало через проміжок часу від 2 тижнів до більше ніж 5 років після початку лікування препаратом Актемра^®. Повідомлялося про випадки печінкової недостатності, що призвела до необхідності трансплантації печінки. Пацієнтам слід порадити негайно звернутися за медичною допомогою при виникненні симптомів ураження печінки.

Слід дотримуватися обережності при вирішенні питання про початок лікування препаратом Актемра^® пацієнтів з показником АЛТ/АСТ, який перевищує верхню межу норми (ВМН) більше ніж у 1,5 раза. Терапія не рекомендується при початковому показнику АЛТ/АСТ, який перевищує ВМН більш ніж у 5 разів.

У хворих на ревматоїдний артрит, поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит та системний ювенільний ідіопатичний артрит необхідно моніторувати рівні АЛТ/АСТ кожні 4 – 8 тижні протягом перших 6 місяців лікування з подальшим проведенням контролю кожні 12 тижнів. Рекомендації щодо дозування, у тому числі відміни препарату Актемра^® залежно від активності печінкових трансаміназ представлено у розділі «Спосіб застосування та дози». При підвищенні рівнів АЛТ або АСТ у 3 – 5 разів вище ВМН, підтвердженому повторними тестами, лікування препаратом слід перервати.

Відхилення з боку крові. Після лікування тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг в комбінації з метотрексатом відзначалося зменшення кількості нейтрофілів та тромбоцитів (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які раніше отримували лікування антагоністами фактора некрозу пухлини, може бути підвищений ризик розвитку нейтропенії.

У пацієнтів з абсолютним числом нейтрофілів (АЧН) нижче 2 × 10⁹/л, які раніше не отримували лікування препаратом Актемра^®, розпочинати лікування препаратом не рекомендується. Слід проявляти обережність при розгляді питання про початок лікування препаратом Актемра^® пацієнтів з низьким рівнем тромбоцитів (тобто при кількості тромбоцитів нижче 100 × 10³/мкл). Не рекомендується продовжувати лікування пацієнтів з АЧН <0,5 × 10⁹/л або кількістю тромбоцитів <50 × 10³/мкл.

Тяжка нейтропенія може бути пов’язана зі збільшенням ризику виникнення серйозних інфекційних захворювань, хоча за даними клінічних досліджень, в яких вивчався препарат Актемра^®, на даний час не було встановлено чіткого зв’язку між зменшенням кількості нейтрофілів та випадками розвитку серйозних інфекційних захворювань.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом кількість нейтрофілів та тромбоцитів слід перевіряти кожні 4 – 8 тижнів з моменту початку лікування препаратом Актемра^® і надалі – відповідно до стандартної клінічної практики. Рекомендації щодо корекції дози з огляду на рівень АЧН та кількість тромбоцитів наведено в розділі «Спосіб застосування та дози».

У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом кількість нейтрофілів та тромбоцитів слід перевіряти під час другої інфузії і надалі – відповідно до належної клінічної практики.

Зміна показників ліпідного обміну. Спостерігалосяпідвищення показників ліпідного обміну (загального холестерину, ЛПНЩ, ЛПВЩ, тригліцеридів) (див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб. У більшості пацієнтів не відзначалося підвищення індексу атерогенності, а підвищені рівні загального холестерину відповідали на застосування гіполіпідемічних препаратів.

У хворих на ревматоїдний артрит і хворих на системний ювенільний ідіопатичний артрит або поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит необхідно оцінювати показники ліпідного обміну через 4 – 8 тижнів після початку терапії препаратом Актемра^®. При веденні пацієнтів необхідно керуватися національними рекомендаціями щодо лікування гіперліпідемії.

Неврологічні розлади. Слід особливо уважно спостерігати за хворими з метою раннього виявлення симптомів, які, можливо, вказують на розвиток демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи. На даний час здатність тоцилізумабу спричиняти демієлінізуючі захворювання центральної нервової системи невідома.

Злоякісні новоутворення. У пацієнтів з ревматоїдним артритом ризик виникнення злоякісних новоутворень підвищується. Застосування імуномодулюючих лікарських засобів може підвищити ризик злоякісних новоутворень.

Вакцинація. Не слід проводити імунізацію живими та живими ослабленими вакцинами одночасно з лікуванням препаратом Актемра^®, оскільки клінічна безпека подібного поєднання не встановлена. В рандомізованому відкритому дослідженні дорослі пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Актемра^® та метотрексатом, були здатні продемонструвати ефективну відповідь на 23-валентну протипневмококову полісахаридну вакцину та анатоксин правця. Рекомендується до початку лікування препаратом Актемра^® усім пацієнтам, особливо пацієнтам із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом у разі можливості провести вакцинацію згідно з діючим національним календарем щеплень. Слід дотримуватися інтервалу (згідно з діючими рекомендаціями щодо імунізації пацієнтів, які отримують лікування імуносупресивними засобами) між імунізацією живими вакцинами і початком терапії препаратом Актемра^®.

Ризик виникнення розладів з боку серцево-судинної системи. Пацієнти з ревматоїдним артритом мають підвищений ризик виникнення розладів з боку серцево-судинної системи, і при наявності факторів ризику (наприклад артеріальної гіпертензії, гіперліпідемії) їх слід лікувати у рамках звичайного стандартного лікування.

Комбіноване застосування з антагоністами фактора некрозу пухлини. Досвід одночасного застосування препарату Актемра^® та антагоністів фактора некрозу пухлини або будь-яких інших біологічних препаратів для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом або системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом відсутній. Не рекомендується одночасно застосовувати препарат Актемра^® з іншими біологічними препаратами.

Натрій. Актемра^® містить 1,17 ммоль (або 26,55 мг) натрію у перерахуванні на максимальну дозу 1200 мг, тому пацієнти, які знаходяться на дієті, що контролює надходження натрію в організм, повинні взяти це до уваги. Дози нижче 1025 мг препарату Актемра^® містять менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг), тобто вважаються вільними від натрію.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Синдром активації макрофагів. Синдром активації макрофагів є серйозним станом, що загрожує життю, який може розвиватися у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. У клінічних дослідженнях тоцилізумаб не вивчали у пацієнтів у період виникнення синдрому активації макрофагів.

Клінічні дослідження

Побічні реакції на препарат, про які повідомлялося частіше (виникали у ge; 5% пацієнтів, які отримували монотерапію тоцилізумабом або комбіновану терапію тоцилізумабом і захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом), були представлені інфекціями верхніх дихальних шляхів, назофарингетиєм, головною та підвищеним рівнем АЛТ.

У більшості випадків серйозні побічні реакції були представлені серйозними інфекціями, ускладненнями дивертикуліту, реакціями гіперчутливості.

Ревматоїдний артрит (РА)

Профіль безпеки тоцилізумабу вивчався у 4 плацебо-контрольованих дослідженнях (дослідження фази II, III, IV та V), в одному контрольованому дослідженні із застосуванням метотрексату (дослідження фази I) та у розширених періодах цих досліджень.

Подвійно сліпий контрольований період у чотирьох дослідженнях становив 6 місяців (дослідження фази I, III, IV та V) та до 2 років в одному дослідженні (дослідження фази II). У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях 774 пацієнти отримували тоцилізумаб у дозі 4 мг/кг у комбінації з метотрексатом, 1870 пацієнтів отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг у комбінації з метотрексатом або іншими захворюваннями-модифікуючими протиревматічними8 мг/кг.

Досліджувана популяція тривалого впливу препарату включала всіх пацієнтів, які отримали хоча б одну дозу тоцилізумабу як у подвійному сліпому контрольованому періоді досліджень, так і у відкритому розширеному періоді цих досліджень. З 4009 пацієнтів цієї популяції 3577 отримували лікування протягом не менше 6 місяців, 3296 – не менше 1 року, 2806 – отримували терапію не менше 2 років та 1222 – протягом 3 років.

Дані про побічні реакції, відомі з клінічних випробувань та/або післяреєстраційного досвіду застосування препарату, спонтанних повідомлень, літературних джерел та неінтервенційних досліджень, наведені нижче з використанням медичного словника для регуляторної діяльності (MedDRA) за класами систем органів та частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та <1/100), рідко (> 1/10000 та <1 /1000), дуже рідко (1/10000). У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції представлені як зменшення їх тяжкості.

Інфекції та інвазії: дуже часто: інфекції верхніх дихальних шляхів; поширені - флегмони, пневмонія, інфекції, викликані Herpes simplex 1 типу та Herpes zoster; іноді: дивертикуліт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто: виразки ротової порожнини, гастрит, біль у животі; іноді – стоматит, виразки шлунка.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто: висипання, свербіж, кропив'янка.

З боку неврологічної системи: часто: головний біль, запаморочення.

Дослідження: часто: підвищення рівня печінкових трансаміназ, збільшення маси тіла, підвищення рівня загального білірубіну*.

З боку судин: часто: артеріальна гіпертензія.

З боку крові та лімфатичної системи: часто: лейкопенія, нейтропенія, гіпофібриногенемія.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто: гіперхолестеринемія*; іноді: гіпертригліцеридемія.

Загальні порушення: часто: периферичні набряки, реакції гіперчутливості.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто: кашель, задишка.

З боку органів зору: часто: кон'юнктивіт.

З боку нирок: рідко: нефролітіаз.

З боку ендокринної системи: рідко: гіпотиреоз.

* - У тому числі підвищення рівня показника, отримане в рамках рутинного лабораторного моніторингу (див. нижче).

Нижче наведено додаткову інформацію щодо окремих небажаних реакцій.

Інфекції: за даними 6-місячних контрольованих досліджень частота інфекцій при введенні тоцилізумабу в дозі 8 мг/кг у комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом склала 127 випадків на 100 пацієнтів порівняно зі 112 випадками 100 пацієнтів у групі пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом. У всій досліджуваній популяції загальна частота інфекцій становила 108 на 100 пацієнтів.

За даними 6-місячних контрольованих клінічних досліджень частота серйозних інфекцій у групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, склала 5,3 випадки на 100 пацієнтів порівняно з 3,9 випадками на 100 пацієнтів у групі пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. При монотерапії препаратом Актемра® частота серйозних інфекцій становила 3,6 випадки на 100 пацієнтів у порівнянні з монотерапією метотрексатом (1,5 випадки на 100 пацієнтів).

У всій досліджуваній популяції загальна частота серйозних інфекцій (бактеріальних, вірусних, грибкових) становила 4,7 на 100 пацієнтів. Були зареєстровані такі серйозні інфекційні захворювання, деякі з летальним кінцем:

• активний туберкульоз, який виявлявся легеневими або позалегеневими формами;
• інвазивні легеневі інфекції, включаючи кандидоз, аспергільоз, кокцидіоїдомікоз та пневмоцистну пневмонію;
• пневмонія, флегмона, оперізуючий лишай, гастроентерит, дивертикуліт, сепсис та бактеріальний артрит.

Повідомлялися випадки виникнення опортуністичних інфекцій.

Інтерстиціальна хвороба легень. Порушення функції легень може підвищувати ризик розвитку інфекцій. Існують постмаркетингові повідомлення про інтерстиціальну хворобу легень (включаючи пневмоніт та легеневий фіброз), деякі захворювання мали летальний кінець.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ЖКТ). Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень у групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра, загальна частота перфорації ШКТ становила 0,26 події на 100 пацієнтів. У всій досліджуваній популяції загальна частота перфорації шлунково-кишкового тракту становила 0,28 події на 100 пацієнтів. В основному випадки перфорації шлунково-кишкового тракту повідомлялися як ускладнення дивертикуліту і включали розлитий гнійний перитоніт, перфорацію нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, нориці та абсцес.

Інфузійні реакції. Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень небажані реакції, пов'язані з введенням препарату (окремі реакції, які виникають при введенні препарату або протягом 24 годин після введення), були виявлені у 6,9% пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, і у 5,1% пацієнтів, які отримували плацебо + захворювання-модифікуючий протизапальний препарат. Небажаними реакціями, що відзначалися під час введення препарату, були переважно епізоди підвищення артеріального тиску. Небажаними реакціями, які спостерігалися протягом 24 годин після завершення введення препарату, були головний біль та шкірні реакції (висип, кропив'янка). Ці реакції не призводили до обмеження терапії.

Частота анафілаксії (у 8 із 4009 пацієнтів, 0,2%) була в кілька разів вищою у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 4 мг/кг, ніж у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 8 мг/кг. У контрольованих та відкритих клінічних дослідженнях клінічно значущі реакції гіперчутливості, зумовлені введенням препарату Актемра®, та такі, що вимагали припинення лікування, спостерігалися у 56 із 4009 пацієнтів (1,4%). В основному, зазначені реакції спостерігалися в період між другою та п'ятою інфузією препарату Актемра® (див. Розділ «Особливості застосування»). Про випадок анафілактичної реакції з летальним кінцем при лікуванні тоцилізумабом було повідомлено після реєстрації препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуногенність. Антитіла до тоцилізумабу було виявлено у 46 з 2876 досліджених пацієнтів (1,6%) у 6-місячних контрольованих дослідженнях. У 6 з них були відзначені клінічно значущі реакції гіперчутливості, які призвели до повного скасування лікування у 5 пацієнтів. У 30 пацієнтів (1,1%) було виявлено нейтралізуючі антитіла.

Зміна лабораторних показників

Нейтрофіли. У 6-місячних контрольованих дослідженнях зменшення числа нейтрофілів нижче 1&109/л було відзначено у 3,4% пацієнтів, яким препарат Актемра® вводили в дозі 8 мг/кг у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом порівняно з менш ніж 0,1% пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Приблизно у половині випадків зниження АЧН нижче 1&109/л виникало в межах 8 тижнів після початку лікування. Про зменшення кількості нейтрофілів нижче 0,5×109/л повідомлялося у 0,3% пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Повідомлялося про розвиток інфекцій із нейтропенією.

У всій контрольованій та всій досліджуваній популяції картина та частота зниження числа тромбоцитів відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Дуже рідко повідомлялося про панцитопенію, яка спостерігалася у постмаркетинговий період.

Підвищення активності печінкових трансаміназ. У ході проведення 6-місячних контрольованих клінічних досліджень транзиторне підвищення активності АЛТ/АСТ (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігалося у 2,1% пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг, та у 4,9% пацієнтів, які отримували метотрексат. Ці зміни виникли у 6,5% пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом, і у 1,5% пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом. Додавання до монотерапії тоцилізумабом препаратів, що мають потенційно гепатотоксичну дію (наприклад, метотрексату), призводило до збільшення частоти випадків підвищення активності трансаміназ. Підвищення активності АЛТ/АСТ, яке перевищує ВМН більш ніж у 5 разів, спостерігалося у 0,7% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Актемра®, та у 1,4% пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у поєднанні із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. При цьому більшість пацієнтів мають терапію препаратом Актемра® припинили.

Підвищення активності печінкових трансаміназ не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням рівня прямого білірубіну, а також клінічними проявами гепатиту або печінкової недостатності. Протягом подвійного сліпого контрольованого періоду при рутинному лабораторному моніторингу частота підвищення рівня непрямого білірубіну вище верхньої межі норми у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом склала 6,2%. Всього у 5,8% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня непрямого білірубіну від 1 до 2 разів вище за верхню межу норми і у 0,4% - більш ніж у 2 рази вище за верхню межу норми.

У всій контрольованій та всій досліджуваній популяції характер і частота підвищення рівня АЛТ/АСТ відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Зміна показників ліпідного обміну. Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 6-місячних контрольованих дослідженнях при терапії препаратом Актемра® часто спостерігалося підвищення показників ліпідного обміну (загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ та/або ЛПЗЩ). Стійке підвищення показника загального холестерину > 6,2 ммоль/л спостерігалося у 24% пацієнтів, а стійке підвищення показника ЛПНГ ≥ 4,1 ммоль/л – у 15% пацієнтів.

Підвищення рівня показників ліпідного обміну ефективно коригувалося гіполіпідемічними препаратами.

У всій контрольованій та всій досліджуваній популяції характер і частота підвищення рівня показників ліпідного обміну відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Злоякісні новоутворення

Клінічних даних недостатньо для оцінки можливості розвитку злоякісних новоутворень після застосування тоцилізумабу. Довготривала оцінка безпеки застосування препарату триває.

З боку шкіри та підшкірної клітковини 

Про випадки синдрому Стівенса - Джонсона у постмаркетинговий період повідомлялося дуже рідко.

Пацієнти з системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом

Дані профілі безпеки тоцилізумабу у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом описані нижче. Загалом небажані реакції на препарат у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до пацієнтів із ревматоїдним артритом.

Дані про побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, наведені нижче категоріями «Система - Орган - Клас» і із зазначенням їх частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто ( ≥ 1/100 до < 1/10) або рідко (≥ 1/1000 до < 1/100).

Інфекції та інвазії: дуже часто: інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто: нудота (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом), діарея.

Загальні порушення та реакції в місці введення: часто: інфузійні реакції_¹.

З боку нервової системи: дуже часто: головний біль (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: головний біль (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом).

Лабораторні дослідження:

• часто: підвищення рівня печінкових ферментів (трансаміназ) у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом;
• дуже часто: зменшення числа нейтрофілів (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом);
• часто: зменшення числа нейтрофілів (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом);
• часто: зменшення кількості тромбоцитів (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом);
• нечасто: зменшення кількості тромбоцитів (у пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом);
• часто: підвищення рівня холестерину (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом);
• нечасто: підвищення рівня холестерину (у пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом).

¹ - Інфузійні реакції у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом включають, але не обмежуються головним болем, нудотою та гіпотензією. Інфузійні реакції у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом включають, але не обмежуються висипом, кропивницею, діареєю, епігастральним дискомфортом, артралгією та головним болем.

Пацієнти з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом

Профіль безпеки препарату Актемра® для введення вивчався у 188 пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом віком від 2 до 17 років. Загальна експозиція складала 184,4 пацієнта. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом зазначена вище. Типи побічних реакцій у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом були подібні до побічних реакцій у пацієнтів з РА та системним ювенільним ідіопатичним артритом. У порівнянні з дорослими пацієнтами РА, назофарингіт, головний біль, нудота та зменшення числа нейтрофілів реєструвалися частіше у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом. Підвищення рівня холестерину реєструвалося рідше у пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, ніж у дорослих пацієнтів із РА.

Інфекції

Частота виникнення інфекцій у всій популяції пацієнтів становила 163,7 на 100 пацієнтів. Найчастіше виникали назофарингіт та інфекції верхніх дихальних шляхів. Частота виникнення серйозних інфекцій чисельно була вищою у пацієнтів із масою тіла < 30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 10 мг/кг (12,2 на 100 пацієнтів) порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг (4,0 на 100 пацієнтів). Частота інфекцій, які призвели до переривання лікування, також чисельно була вищою у пацієнтів із масою тіла < 30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 10 мг/кг (21,4%) порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг (7,6%).

Іінфузійні реакції

У пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом інфузійні реакції визначалися як усі події, які виникали під час інфузії або протягом 24 годин після інфузії. У популяції всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, у 11 пацієнтів (5,9%) розвинулися інфузійні реакції під час інфузії та у 38 пацієнтів (20,2%) розвинулися інфузійні реакції протягом 24 годин після інфузії. Частими інфузійними реакціями, які розвинулися під час інфузії, були головний біль, нудота та гіпотензія, а протягом 24 годин після інфузії – запаморочення та гіпотензія. Загалом побічні реакції, які спостерігалися протягом інфузії або через 24 години після інфузії, були подібні до інфузійних реакцій, які були зареєстровані у пацієнтів з РА та системним ювенільним ідіопатичним артритом.

Клінічно значущі реакції гіперчутливості, асоційовані із застосуванням тоцилізумабу, які потребують припинення лікування, не були зареєстровані.

Імуногенність

У одного пацієнта з масою тіла < 30 кг, який отримував тоцилізумаб у дозі 10 мг/кг, розвинулися позитивні антитіла до тоцилізумабу без розвитку гіперчутливості. Цей пацієнт вибув із дослідження.

Нейтрофіли

Протягом стандартного лабораторного моніторингу у всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, зменшення числа нейтрофілів нижче 1&109/л спостерігалося у 3,7% пацієнтів.

Тромбоцити

Протягом стандартного лабораторного моніторингу у всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, зменшення кількості тромбоцитів ≤ 50×103/мкл спостерігалося у 1% пацієнтів без асоційованої кровотечі.

Підвищення активності печінкових трансаміназ

Під час стандартного лабораторного моніторингу всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, підвищення активності АЛТ або АСТ (перевищення верхньої межі норми в ≥3 рази) спостерігалося у 3,7% і у < 1% пацієнтів відповідно.

Зміна показників ліпідного обміну

Протягом стандартного лабораторного моніторингу щодо препарату Актемра® для введення в дослідженні WA19977 підвищення рівня холестерину ЛПНГ та рівня загального холестерину від початкового рівня до ≥ 130 мг/дл та ≥ 200 мг/дл відповідно спостерігалося у 3,4% та 10,4% пацієнтів у будь-який час протягом досліджуваного лікування.

Пацієнти із системним ювенільним ідіопатичним артритом

Профіль безпеки препарату Актемра® для введення вивчався у 112 дітей із системним ювенільним ідіопатичним артритом віком від 2 до 17 років. У 12-тижневому подвійному сліпому контрольованому періоді клінічного дослідження 75 пацієнтів отримували лікування тоцилізумабом (8 мг/кг або 12 мг/кг залежно від маси тіла). Через 12 тижнів або при переході на лікування препаратом Актемра® внаслідок погіршення перебігу захворювання пацієнти отримували лікування у відкритому розширеному періоді.

Загалом побічні дії у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до пацієнтів із ревматоїдним артритом. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом зазначена вище. У порівнянні з дорослими пацієнтами РА, назофарингіт, зменшення числа нейтрофілів, підвищення рівня печінкових трансаміназ та діарея реєструвалися частіше у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. Підвищення рівня холестерину реєструвалося рідше у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом, ніж у дорослих пацієнтів із РА.

Інфекції. У 12-тижневому контрольованому дослідженні частота всіх інфекцій у групі застосування препарату Актемра® для введення становила 344,7 на 100 пацієнтів та 287 на 100 пацієнтів у групі плацебо. У відкритому розширеному періоді (частина II) загальна частота інфекцій залишалася подібною – 306,6 на 100 пацієнтів.

У 12-тижневому контрольованому дослідженні частота серйозних інфекцій у групі застосування препарату Актемра® для введення становила 115 на 100 пацієнтів. У відкритому розширеному періоді загальна частота серйозних інфекцій через 1 рік залишалася стабільною – 11,3 на 100 пацієнтів. Повідомлені серйозні інфекції були подібні до таких, які спостерігалися у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Крім того, серед серйозних інфекцій було зареєстровано вітряну віспу та середній отит.

Інфузійні реакції. У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом інфузійні реакції визначалися як усі події, які виникали під час інфузії або протягом 24 годин після інфузії. У 12-тижневому контрольованому дослідженні інфузійні реакції виникли у 4% пацієнтів у групі тоцилізумабу, при цьому одне явище (ангіоневротичний набряк) було серйозним і загрожувало життю і спричинило повне скасування лікування.

У 12-тижневому контрольованому дослідженні інфузійні реакції, які виникли протягом 24 годин після інфузії, були зареєстровані у 16% пацієнтів групи тоцилізумабу та у 5,4% пацієнтів групи плацебо. У групі тоцилізумабу інфузійні реакції включали, але не обмежувалися висипом, кропив'янкою, діареєю, почуттям дискомфорту в епігастрії, болями у суглобах та головними болями. Одне з цих явищ (кропив'янка) було серйозним.

Клінічно значущі реакції гіперчутливості, асоційовані із застосуванням тоцилізумабу, які вимагали відміни тоцилізумабу, були повідомлені у 1 із 112 пацієнтів (<1%), які отримували лікування тоцилізумабом під час контрольованого та відкритого розширеного періоду клінічного дослідження.

Імуногенність. Дослідження на наявність антитіл до тоцилізумабу проводилось у всіх 112 пацієнтів. Антитіла до тоцилізумабу виявили у двох пацієнтів. В одного з цих пацієнтів спостерігалися реакції гіперчутливості, які призвели до повного скасування тоцилізумабу. Частота утворення антитіл до тоцилізумабу може бути недооцінена через вплив тоцилізумабу на тест на визначення антитіл та високу концентрацію тоцилізумабу в організмі дитини порівняно з дорослим.

Нейтрофіли. Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 12-тижневому контрольованому дослідженні зменшення числа нейтрофілів нижче 1×109/л спостерігалося у 7% пацієнтів групи тоцилізумабу і не спостерігалося у групі плацебо. >

У відкритому розширеному періоді зменшення числа нейтрофілів нижче 1х109/л спостерігалося у 15% пацієнтів групи тоцилізумабу.

Тромбоцити: протягом рутинного лабораторного моніторингу в 12-тижневому контрольованому дослідженні зменшення кількості тромбоцитів ≤ 100×103/мкл спостерігалося у 1% пацієнтів групи тоцилізумабу та у 3% у групі плацебо.

У відкритому розширеному періоді зменшення кількості тромбоцитів нижче 100×103/мкл спостерігалося у 3% пацієнтів групи тоцилізумабу. Ці зміни не супроводжувалися розвитком кровотеч.

Підвищення активності печінкових трансаміназ. Протягом рутинного лабораторного моніторингу у 12-тижневому контрольованому дослідженні підвищення активності АЛТ або АСТ (перевищення верхньої межі норми ≥ 3 рази) спостерігалося у 5% та 3% пацієнтів відповідно у групі тоцилізумабу та у 0% пацієнтів у групі плацебо.

У відкритому розширеному періоді дослідження підвищення активності АЛТ або АСТ (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігалося у 12% та 4% пацієнтів відповідно у групі тоцилізумабу.

Імуноглобулін G. Протягом терапії знижуються рівні IgG. У різних точках дослідження зниження нижче за нормальну межу спостерігалося у 15 пацієнтів.

Зміна показників ліпідного обміну. Протягом рутинного лабораторного моніторингу у 12-тижневій контрольованій фазі (дослідження WA18221) у 13,4% та 33,3% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня холестерину ЛПНЩ загального холестерину від початкового рівня до ≥ 130 мг/дл та ≥ 200 мг/дл відповідно у будь-який час протягом досліджуваного лікування.

У відкритому розширеному періоді дослідження (WA18221) у 13,2% та 27,7% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня холестерину ЛПНГ та рівня загального холестерину від початкового рівня до ≥ 130 мг/дл та ≥ 200 мг/дл відповідно у будь-який час протягом досліджуваного лікування.

Дані про передозування препаратом Актемра® обмежені. При одному випадковому передозуванні препаратом у дозі 40 мг/кг одноразово у пацієнта з множинною мієломою не було побічних ефектів. Не відмічено також серйозних небажаних реакцій у здорових добровольців, які одноразово одержували препарат Актемра® у дозі до 28 мг/кг, хоча спостерігалася дозолімітуюча нейтропенія.

Діти

Випадків передозування у дітей не спостерігалося.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С в оригінальній упаковці, в захищеному від світла місці. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Актемра концентрат для розчину для інфузійзастосовується при ревматоїдному артриті, системному ювенільному ідіопатичному артриті, поліартикулярному ювенільному ідіопатичному артриті.