Актемра розчин для ін'єкцій, 162 мг/0,9 мл, 4 шт.

Попередньо наповнений шприц об'ємом 1 мл, циліндр якого виготовлений з безбарвного скла (клас 1), змащеного силіконовим маслом, з прикріпленою адгезивом голкою з нержавіючої сталі (26G 1/2), закритою ковпачком з поліізопрену, та з пробкою поршня, ламінованого фтор полімером із встановленим пристроєм безпеки голки. По 4 попередньо наповнених шприци у картонній коробці.

Розчин для ін'єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: рідина від прозорої безбарвної до злегка жовтуватої, сильно опалесцентна, з величиною опалесцентності не більше 30,0 турбідиметричних одиниць за формазином, пофарбована не інтенсивніше за еталон Y4.

Тоцилізумаб - рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, дія якого спрямована на людські розчинні та мембранні рецептори інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) з підкласу імуноглобулінів G1 (IgG1).

Механізм дії

Тоцилізумаб специфічно зв'язується як з розчинними, так і з мембранними рецепторами ІЛ-6 (sIL-6R та mIL-6R). Продемонстровано, що тоцилізумаб пригнічує sIL-6R та mIL-6R-опосередковані сигнали. ІЛ-6 є багатофункціональним прозапальним цитокіном, який виробляється різними типами клітин, включаючи Т-і В-клітини, моноцити та фібробласти. ІЛ-6 залучений у різні фізіологічні процеси, такі як стимуляція секреції імуноглобулінів, активація Т-клітин, стимуляція вироблення білків гострої фази в печінці та стимуляція гемопоезу. ІЛ-6 залучений до патогенезу різних захворювань, у тому числі запальних захворювань, остеопорозу та новоутворень.

Фармакодинамічні ефекти

У клінічних дослідженнях лікарського засобу Актемра® спостерігалося різке зменшення рівнів С-реактивного білка (CPБ), швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), сироваткового амілоїду А (СAA) та фібриногену. Відповідно до впливу на реагенти гострої фази лікування Актемра® було пов'язано із зменшенням кількості тромбоцитів у межах нормального діапазону. Спостерігалося підвищення рівня гемоглобіну завдяки дії препарату Актемра, яке призводило до зменшення ефекту ІЛ-6 на вироблення гепсидину і, у свою чергу, до збільшення наявності заліза. У пацієнтів, яких лікували препаратом Актемра®, вже другого тижня спостерігалося зменшення рівнів CPБ у межі норми, яке підтримувалося протягом лікування.

У клінічному дослідженні лікування гігантоклітинного артеріїту WA28119 спостерігалося аналогічне швидке зниження показників СРБ та ШОЕ разом із незначним збільшенням середньої концентрації гемоглобіну в крові.

У здорових добровольців, яким призначався препарат Актемра® у дозах від 2 до 28 мг/кг і від 81 до 162 мг підшкірно, абсолютна кількість нейтрофілів знизилася до найнижчого рівня на 2-5 день після призначення. Згодом кількість нейтрофілів поверталася до початкового рівня, що залежало від дози.

Пацієнти після застосування препарату Актемра® демонструють порівняно зі здоровими людьми зниження абсолютної кількості нейтрофілів.

Ефективність препарату Актемра® при введенні підшкірно в ослабленні симптомів ревматоїдного артриту (РА) та рентгенологічну відповідь оцінювали у двох рандомізованих, подвійних сліпих, контрольованих, багатоцентрових дослідженнях. До дослідження I (ПШ-І) були включені пацієнти у віці 18 років з помірним або важким активним РА, діагностованим відповідно до критеріїв Американської колегії ревматологів (АКР), які мали на початку дослідження не менше 4 суглобів з болем та 4 суглобів з набряком. Всі пацієнти отримували базову небіологічну терапію захворювання - модифікуючими протизапальними препаратами (ЗМПЗП). Для дослідження II (ПШ-II) були залучені пацієнти у віці 18 років з помірним або важким активним РА, діагностованим відповідно до критеріїв АКР, які мали на початку дослідження принаймні 8 суглобів з болем та 6 суглобів з набряком. /p>

Переведення з внутрішньом'язового введення 8 мг/кг один раз на 4 тижні на підшкірне застосування 162 мг один раз на тиждень впливає на експозицію у пацієнта. Ступінь зміни залежить від маси тіла пацієнта (збільшена у пацієнтів з низькою масою тіла та зменшена у пацієнтів з великою масою тіла), але клінічний результат відповідає такому, що спостерігався у пацієнтів при внутрішньовенному введенні.

Ефективність та безпека препарату Актемра® у разі введення підшкірно при гігантоклітинному артеріїті (ГКА) оцінювали у рандомізованому мультицентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні WA28119.

Всі пацієнти отримували базову глюкокортикостероїд (преднізоном)

Було виявлено статистично значущий ефект лікування Актемра® порівняно з плацебо для досягнення стійкої безстероїдної ремісії на 52 тижні застосування препарату Актемра® у поєднанні з поступовим зниженням дози преднізону протягом 26 тижнів порівняно з плацебо у комбінації з поступовим зниженням дози преднізону протягом 26 тижнів та плацебо з поступовим зниженням дози преднізону протягом 52 тижнів.

Фармакокінетика препарату Актемра® характеризується нелінійною елімінацією, яка є поєднанням лінійного кліренсу та елімінації Міхаеліса - Ментен. Нелінійна частина елімінації препарату Актемра® призводить до більш дозопропорційного зростання експозиції. Фармакокінетичні параметри препарату Актемра® не змінюються з часом. Зважаючи на залежність загального кліренсу від концентрації препарату Актемра® у сироватці крові, період напіввиведення також залежить від концентрації та змінюється залежно від рівня концентрації у сироватці крові. Популяційний фармакокінетичний аналіз у будь-якій популяції пацієнтів, протестований досі, показує відсутність зв'язку між уявним кліренсом та наявністю антитіл до препарату.

Ревматоїдний артрит (РА)

Вступ

Фармакокінетичні параметри препарату Актемра® оцінювалися за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу бази даних 3552 пацієнтів із ревматоїдним артритом, які отримували препарат Актемра® у дозі 4 або 8 мг/кг шляхом одногодинної інфузії кожні 4 тижні протягом 24 тижнів або 162 мг підшкірно 1 раз на тиждень або 1 раз на 2 тижні протягом 24 тижнів.

Параметри (прогнозоване середнє ± стандартне відхилення (СО)), які було оцінено для дози Актемра® 8 мг/кг при введенні кожні 4 тижні: площа під кривою «концентрація - час» у рівноважному стані (AUC) дорівнює 38000 ± 13000 год • мкг/мл, мінімальна концентрація (Cmin) становить 15,9 ± 13,1 мкг/мл, а максимальна (Cmax) – 182 ± 50,4 мкг/мл, коефіцієнт накопичення для AUC та Cmax були невеликими - 1,32 та 1,09 відповідно. Коефіцієнт накопичення був більшим для Cmin (2,49), що очікувалося через вплив нелінійного кліренсу при нижчих концентраціях.

Рівноважний стан для Cmax досягався після першого введення і через 8 та 20 тижнів застосування для AUC та Cmin відповідно. AUC, Cmin та Cmax лікарського засобу Актемра® зростали із збільшенням маси тіла пацієнта. При масі тіла ≥100 кг прогнозовані середні (± СО) AUC, Cmin та Cmax препарату Актемра® у рівноважному стані становили 50 000 ± 16800 мкг • ч/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл та 226 ± 50, 3 мкг/мл відповідно, що перевищує середні значення експозиції у популяції пацієнтів (тобто пацієнтів з будь-якою масою тіла), зазначені вище. Крива «доза - відповідь» тоцилізумаба згладжується при більш високій експозиції, наслідком є менший приріст ефективності з кожним збільшенням концентрації препарату Актемра® таким чином, що у пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі > 800 мг, а не відзначено клінічно значущого підвищення ефективності. Тому не рекомендується застосовувати на інфузію дозу Актемра® більше 800 мг (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

У пацієнтів з РА центральний об'єм розподілу становив 3,72 л, периферичний об'єм розподілу - 3,35 л, як наслідок, об'єм розподілу у рівноважному стані - 7,07 л.

Виведення

Після внутрішньовенного введення препарат Актемра® виводиться із системного кровотоку у два етапи. Загальний кліренс Актемра® залежить від концентрації і є сумою лінійного та нелінійного кліренсу. Лінійний кліренс був розрахований як параметр у фармакокінетичному популяційному аналізі і становить 9,5 мл/год. Нелінійний кліренс, залежить від концентрації, має найбільше значення при низьких концентраціях препарату Актемра. При вищих концентраціях препарату Актемра® переважає лінійний кліренс через насичення шляху нелінійного кліренсу.

Період напіввиведення (t1/2) залежить від концентрації. У рівноважному стані після застосування дози 8 мг/кг кожні 4 тижні ефективний період напіввиведення t1/2 знижувався паралельно зі зниженням концентрації при інтервалі застосування від 18 до 6 днів.

Лінійність

Фармакокінетичні параметри препарату Актемра® не змінюються у часі. Більше дозопропорційне збільшення AUC та Cmin відзначалося для доз 4 та 8 мг/кг кожні 4 тижні. Cmax збільшується прямо пропорційно збільшенню дози. У рівноважному стані розрахункові AUC та Cmin були відповідно у 3,2 та 30 разів вищими при дозі 8 мг/кг порівняно з дозою 4 мг/кг.

Підшкірне введення

Фармакокінетичні параметри препарату Актемра® визначалися за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу бази даних 3552 пацієнтів з РА, які підшкірно отримували ін'єкцію препарату Актемра® у дозі 162 мг 1 раз на тиждень, 162 мг 1 раз на 2 тижні або 4 або 8 мг/кг кожні 4 тижні протягом 24 тижнів.

Фармакокінетичні параметри препарату Актемра® не змінюються залежно від часу. Для препарату Актемра® у дозі 162 мг 1 раз на тиждень прогнозована середня (± СО) AUC1 тиждень, Cmin та Cmax у рівноважному стані становили 7970 ± 3432 мкг • ч/мл, 43,0 ± 19,8 мкг/мл та 49, 8 ± 21,0 мкг/мл відповідно. Коефіцієнти накопичення для AUC, Cmin та Cmax становили 6,32, 6,30 та 5,27 відповідно. Рівноважний стан для AUC, Cmax та Cmin було досягнуто після 12 тижнів застосування.

Для препарату Актемра® у дозі 162 мг 1 раз на 2 тижні прогнозована середня (± СО) AUC2 тижня, Cmin та Cmax у рівноважному стані становили 3430 ± 2660 мкг • ч/мл, 5,7 ± 6,8 мкг/мл та 13 2 ± 8,8 мкг/мл відповідно. Коефіцієнти накопичення для AUC, Cmin та Cmax становили 2,67, 6,02 та 2,12 відповідно. Рівноважний стан для AUC та Cmin був досягнутий після 12 тижнів та для Cmax – після 10 тижнів застосування.

Абсорбція

У пацієнтів з РА після підшкірного введення час досягнення піку максимальної концентрації у сироватці крові (tmax) становив 2,8 дні. Біодоступність лікарської форми для підшкірного введення становить 79%.

Виведення

При застосуванні препарату у вигляді підшкірної ін'єкції ефективний період напіввиведення (t1/2) становить до 13 днів при дозуванні 162 мг 1 раз на тиждень у пацієнтів із РА у рівноважному стані.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит (СЮІА)

Підшкірне введення

Фармакокінетика лікарського засобу Актемра® у пацієнтів з сЮІА визначалася за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 140 пацієнтів, які отримували лікування препаратом у дозі 8 мг/кг кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла ≥ 30 кг), 12 мг/кг кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг), 162 мг підшкірно щотижня (пацієнти з масою тіла ≥ 30 кг), 162 мг підшкірно кожні 10 днів або кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла <30 кг).

Дані по експозиції після підшкірного введення препарату пацієнтам з сЮІА до 2 років та масою тіла менше 10 кг обмежені.

Мінімальна маса тіла при лікуванні препаратом Актемра® для підшкірного введення повинен становити не менше 10 кг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Таблиця 1

Прогнозовані фармакокінетичні параметри (середні ± СО) у рівноважному стані після підшкірного введення пацієнтам із сЮІА

* - Τ-1 тиждень або 2 тижні для двох режимів підшкірного введення;

C_mean - середня концентрація.

Після підшкірного введення приблизно у 90% пацієнтів рівноважний стан досягався до 12 тижнів. Застосування при дозуванні 162 мг один раз на тиждень і один раз на 2 тижні.

Абсорбція

У пацієнтів з сЮІА після підшкірного введення період напівабсорбції стає близько 2 днів. Біодоступність лікарської форми для підшкірного введення у пацієнтів із сЮІА становила 95%.

Розподіл

У дітей з сЮІА центральний об'єм розподілу стає 1,87 л, периферичний об'єм розподілу - 2,14 л, як наслідок, об'єм розподілу у рівноважному стані - 4,01 л.

Виведення

Загальний кліренс тоцилізумабу залежить від концентрації і є сумою лінійного та нелінійного кліренсу. Лінійний кліренс був розрахований як параметр у популяційному фармакокінетичному аналізі і стає 5,7 мл/рік у дітей з СЮІА. Після підшкірного застосування ефективний t1/2 для препарату Актемра® у пацієнтів з сЮІА у рівноважному стані стає до 14 днів при обох режимах дозування 162 мг один раз на тиждень та один раз на 2 тижні.

Поліартикулярний ювенільний ідіопатічний артрит (пЮІА)

Підшкірне введення

Фармакокінетика лікарського засобу Актемра® у пацієнтів з пЮІА визначаючи за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу, що включає 237 пацієнтів, які набували лікування у дозі 8 мг/кг кожні 4 тижні (пацієнти з масою тіла 30 кг), 10 мг/кг кожні 4 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг), 162 мг підшкірно кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла ≥ 30 кг), 162 мг підшкірно кожні 3 тижнів (пацієнти з масою тіла < 30 кг).

Таблиця 2

Прогнозовані фармакокінетичні параметри (середні &PLusmn; СО) у рівноважному стані після підшкірного введення пацієнтам з пЮІА.

* - Τ-2 або 1 тиждень для двох режимів підшкірного введення.

Після введення приблизно у 90% пацієнтів рівноважний стан досягався на 12 тижні застосування при дозуванні 10 мг/кг (маса тіла < 30 кг) та до 16 тижня застосування при дозуванні 8 мг/кг (маса тіла ≥ 30 кг) . Після підшкірного введення приблизно у 90% пацієнтів рівноважний стан досягався на 12 тижні застосування при обох режимах дозування по 162 мг кожні 2 тижні або кожні 3 тижні.

Абсорбція

У пацієнтів з пЮІА після підшкірного введення період напівабсорбції становив близько 2 днів, а біодоступність – 96%.

Розподіл

У дітей з пЮІА центральний обсяг розподілу становив 1,97 л, периферичний обсяг розподілу - 2,03 л, як наслідок, обсяг розподілу у рівноважному стані - 4,0 л.

Виведення

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів з пЮІА продемонстрував, що маса тіла впливає на лінійний кліренс. Таким чином, слід враховувати залежність дози від маси тіла (див. таблицю 2).

Після підшкірного введення пацієнтам з пЮІА ефективний період напіввиведення Актемра® становить до 10 днів, якщо маса тіла < 30 кг (162 мг підшкірно 1 раз на 3 тижні), і до 7 днів, якщо маса тіла ≥ 30 кг (162 мг підшкірно 1 раз на 2 тижні), під час інтервалу застосування у рівноважному стані. Після внутрішньовенного застосування виведення тоцилізумабу з циркуляції відбувається у дві фази. Загальний кліренс тоцилізумабу залежить від концентрації і є сумою лінійного та нелінійного кліренсу. Лінійний кліренс визначався під час популяційного фармакокінетичного аналізу та становив 6,25 мл/годину. Нелінійний, який залежить від концентрації кліренс грає основну роль при низьких концентраціях тоцилізумабу. При вищих концентраціях препарату Актемра® переважає лінійний кліренс через насичення шляху нелінійного кліренсу.

Гігантоклітинний артеріїт (ГКА)

Підшкірне введення

Фармакокінетика препарату Актемра® у хворих з ГКА була визначена з використанням популяційної фармакокінетичної моделі та набору даних аналізу 149 пацієнтів із ГКА, які отримували 162 мг підшкірно щотижня або 162 мг підшкірно кожні два тижні. Розроблена модель мала таку структуру, як і раніше розроблена популяційна фармакокінетична модель, заснована на даних пацієнтів з РА (див. Таблицю 3).

Таблиця 3

Прогнозовані фармакокінетику середнє ± стандартне відхилення у стаціонарному стані після підшкірного введення дози при ГКА.

Стаціонарний профіль після щотижневого введення лікарського засобу Актемра® був майже рівним, з дуже малими коливаннями між мінімальним та піковим значенням, тоді як запровадження кожні два тижні препарату Актемра® відзначалося значним коливанням концентрації. Приблизно 90% стаціонарного стану (AUCτ) було досягнуто до 14 тижнів при введенні кожні два тижні і до 17 тижнів у групі щотижневого застосування.

На основі поточної фармакокінетичної характеристики, мінімальна концентрація Актемра® у стаціонарному стані на 50% вище у цій популяції порівняно із середніми концентраціями у великому наборі даних популяції з РА. Причина цих відмінностей не відома. Розбіжності фармакокінетики не супроводжуються вираженими відмінностями у фармакодинамічних параметрах, тому клінічна значимість розбіжностей невідома.
У пацієнтів із ГКА високий рівень експозиції спостерігався у хворих із меншою масою тіла. У разі застосування режиму дозування 162 мг щотижня стаціонарний стан Cavg був на 51% вищим у пацієнтів з масою тіла менше 60 кг порівняно з пацієнтами з масою від 60 до 100 кг. Для режиму дозування 162 мг кожні 2 тижні стаціонарний стан Cavg був на 129% вищим у пацієнтів з масою тіла менше 60 кг порівняно з пацієнтами з масою від 60 до 100 кг. Дані пацієнтів більше 100 кг обмежені (n = 7).

Абсорбція

Після підшкірного введення у хворих на ГКА t½ всмоктування становило близько 4 днів. Біодоступність підшкірної форми препарату становила 0,8. Середні значення Tmax становили 3 дні після щотижневої дози Актемра® та 4,5 дні після застосування тоцилізумабу 1 раз на два тижні.

Розподіл

У хворих з ДКА центральний об'єм розподілу становив 4,09 л, периферичний об'єм розподілу - 3,37 л, внаслідок чого обсяг розподілу у стаціонарному стані становив 7,46 л.

Виведення

Загальний кліренс Актемра® залежить від концентрації і є сумою лінійного та нелінійного кліренсу. Лінійний кліренс оцінювали як параметр у популяційному фармакокінетичному аналізі, він склав 6,7 мл/год у пацієнтів із ГКА.

У хворих з ДКА у стаціонарному стані ефективний t½ препарату Актемра® становив 18,3-18,9 дня при застосуванні 162 мг щотижня та 4,2-7,9 дня при застосуванні 162 мг 1 раз на 2 тижні. При високій концентрації у сироватці крові, коли загальний кліренс Актемра® переважав лінійний кліренс, ефективний t½ становив приблизно 32 дні за оцінками популяційних параметрів.

Особливі популяції

Пацієнти з порушенням функції нирок офіційні дослідження фармакокінетики препарату Актемра® у пацієнтів із порушенням функції нирок не проводились. Більшість пацієнтів з РА та ГКА у дослідженнях популяційного фармакокінетичного аналізу мали нормальну функцію нирок або порушення функції нирок легкого ступеня (оцінний КК на основі формули Кокрофту – Голта), не впливало на фармакокінетику препарату Актемра®.

Приблизно третина пацієнтів у дослідженні ГКА мали порушення функції нирок середнього ступеня тяжкості спочатку (оцінний кліренс креатиніну 30-59 мл/хв). Ці пацієнти не мали жодного впливу на експозицію лікарського засобу Актемра®.

Пацієнти з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості не потребують корекції дози.

Пацієнти з порушенням функції печінки офіційні дослідження фармакокінетики препарату Актемра® у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися.Пол, раса, вік: популяційний фармакокінетичний аналіз пацієнтів з РА та ГКА показав, що вік, стать та раса не впливають на фармакокінетику препарату Актемра®.

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу застосування препарату пацієнтам з сЮІА або пЮІА підтверджують, що тільки розмір тіла є незалежною змінною (коваріатою), яка істотно впливає на фармакокінетику препарату Актемра®, зокрема на виведення та абсорбцію. Таким чином слід враховувати таку залежність дози від маси тіла.

Імунодепресанти, інгібітори інтерлейкіну. Код АТХ L04А C07.

Дослідження взаємодії проводилися лише серед дорослих пацієнтів.

Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив впливу метотрексату, нестероїдних протизапальних препаратів або кортикостероїдів на кліренс тоцилізумабу.

Одночасне одноразове введення тоцилізумабу в дозі 10 мг/кг та метотрексату в дозі 10 - 25 мг 1 раз на тиждень суттєво не впливало на експозицію метотрексату.

Оскільки утворення печінкових CYP450 ізоферментів пригнічується під впливом цитокінів (наприклад, ІЛ-6, який стимулює хронічне запалення), при проведенні терапії засобами, що інгібують дію цитокінів (зокрема, тоцилізумабом), експресія ізоферментів CYP450.

У дослідженнях in vitro, проведених на культурі гепатоцитів людини, було показано, що ІЛ-6 призводить до зниження експресії ферментів CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Застосування тоцилізумабу нормалізує експресію цих ізоферментів.

Концентрація симвастатину (субстрат CYP3A4) через 1 тиждень після одноразового введення тоцилізумабу у пацієнтів з РА знижувалася на 57% щодо аналогічного або дещо підвищеної концентрації симвастатину у здорових добровольців.

На початку або після завершення курсу терапії Актемра® необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують індивідуально підібрані дози лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP450 3A4, 1A2 або 2C9 (наприклад метилпреднізолон, дексаметазон (з ймовірністю розвитку синдрому відміни пероральних глюкокортикоїдів), аторвастатин, аторвастатин фенпрокумоном, фенітоїн, циклоспорин або бензодіазепіни), оскільки для забезпечення терапевтичної дії цих препаратів може знадобитися підвищення їх дози. З огляду на тривалий t1/2 препарату Актемра® його вплив на активність CYP450 ферментів може зберігатися протягом декількох тижнів після припинення терапії.

діюча речовина: tocilizumab;
1 попередньо наповнений шприц містить тоцилізумабу 162 мг/0,9 мл;
допоміжні речовини: полісорбат 80, L-аргініну гідрохлорид, L-метіонін, L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, вода для ін'єкцій.

Актемра® має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами (див. розділ «Побічні реакції», запаморочення).

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними методами контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після його закінчення.

Вагітність

Відсутні відповідні дані щодо застосування препарату Актемра® вагітних жінок. Дослідження на тваринах показали підвищений ризик спонтанних викиднів/загибелі ембріона/плода під час введення препарату у високих дозах. Потенційний ризик для людей невідомий.

Не слід застосовувати препарат Актемра® протягом вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Годування грудьми

Невідомо, чи проникає тоцилізумаб у грудне молоко. Проникнення препарату Актемра® у грудне молоко свійських тварин не досліджувалося. Рішення про продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення лікування Актемра® слід приймати, виходячи з оцінки користі грудного вигодовування для дитини та користі проведення лікування Актемра® для жінки.

Фертильність

Наявні доклінічні дані свідчать про відсутність впливу на фертильність під час лікування Актемра®.

Ефективність та безпека застосування препарату Актемра® у лікарській формі для підшкірного запровадження дітям від народження до 1 року не встановлено. Дані відсутні.

Ревматоїдний артрит

Актемра® у комбінації з метотрексатом показано для:

• Лікування важкого, активного та прогресуючого ревматоїдного артриту у дорослих, які раніше не отримували лікування метотрексатом.
• Лікування ревматоїдного артриту з середнім або високим ступенем активності у дорослих, у яких спостерігалася неналежна відповідь або непереносимість попередньої терапії одним або більше захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом або антагоністом фактора некрозу пухлини.

Таким пацієнтам препарат Актемра® можна призначати як монотерапію при непереносимості метотрексату або якщо продовження лікування метотрексатом недоречне. При призначенні у комбінації з метотрексатом препарат Актемра® гальмує прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними даними та покращує фізичну функцію.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування активного системного ювенільного ідіопатичного артриту у хворих віком від 2 років, у яких спостерігалася неналежна відповідь на попередню терапію нестероїдними протизапальними засобами та системними кортикостероїдами. Препарат Актемра® можна призначати і як монотерапію (у разі непереносимості метотрексату або якщо лікування метотрексатом недоречно), і в комбінації з метотрексатом.

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту у поєднанні з метотрексатом (позитивний або негативний ревматоїдний фактор або розширений олігоартрит) у пацієнтів віком від 2 років, у яких спостерігалася неналежна відповідь на попередню терапію метотрексатом. Препарат Актемра® можна призначати і як монотерапію (у разі непереносимості метотрексату або якщо продовження терапії метотрексатом недоречно), і в комбінації з метотрексатом.

Гіперчутливість до тоцилізумабу або будь-якого іншого компонента препарату. Активні, важкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Тоцилізумаб у лікарській формі для підшкірного застосування вводиться за допомогою попередньо наповненого шприца із встановленим пристроєм безпеки голки.

Лікування слід розпочинати медичним працівникам, які мають досвід діагностики та лікування ревматоїдного артриту (РА), поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту (пЮІА), системного ювенільного ідіопатичного артриту (СЮІА) та/або гігантоклітинної артерії. Першу ін'єкцію слід виконувати під наглядом кваліфікованого медичного працівника. Пацієнт або батьки/опікун можуть самостійно виконувати ін'єкцію препарату Актемра®, тільки якщо лікар визначить, що це доцільно, а пацієнт або батьки/опікун погоджуються з необхідністю подальшого медичного спостереження та пройде навчання з належної техніки ін'єкції.

Пацієнтам, яких переводять з внутрішньовенної терапії тоцилізумабом на підшкірне введення, першу підшкірну дозу препарату слід вводити замість наступної запланованої внутрішньовенної дози під наглядом кваліфікованого медичного працівника.

Усім пацієнтам, яких лікують препаратом Актемра®, потрібно надати замітку для пацієнта. Потрібно оцінити можливість застосування препарату для підшкірного введення пацієнтом або батьками/опікуном у домашніх умовах та проінструктувати їх про необхідність інформування медичних працівників у разі виникнення симптомів алергічної реакції. У разі появи симптомів серйозних алергічних реакцій пацієнту слід негайно звернутися до медичного закладу (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування ревматоїдного артриту

Рекомендована доза для лікування ревматоїдного артриту - 162 мг 1 раз на тиждень у вигляді підшкірної ін'єкції.

Дані про переведення пацієнта щодо застосування препарату Актемра® у лікарській формі для внутрішньовенного введення на лікарську форму для підшкірного введення у фіксованій дозі обмежені. Потрібно дотримуватися інтервалу застосування 1 тиждень.

При переведенні пацієнта із застосування препарату у вигляді внутрішньовенної ін'єкції в підшкірну, першу дозу при підшкірному застосуванні слід вводити замість наступної внутрішньовенної дози під наглядом кваліфікованих медичних працівників.

Лікування гігантоклітинного артеріїту

Рекомендована доза для лікування гігантоклітинного артеріїту – 162 мг один раз на тиждень підшкірно у поєднанні зі скороченням курсу глюкокортикоїдів. Лікарський засіб Актемра® у режимі монотерапії можна використовувати після відміни глюкокортикоїдів.

Монотерапії препаратом Актемра® не слід застосовувати для лікування гострих рецидивів (див. розділ «Особливості застосування»).

Враховуючи хронічну природу ГКА при тривалості лікування більше 52 тижнів слід враховувати активність захворювання, поради лікаря та вибір пацієнта.

Лікування ревматоїдного артриту та гігантоклітинна артеріїта. зміни лабораторних показників (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 4

Підвищення активності печінкових ферментів

Низька абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН)

Починати лікування препаратом Актемра® пацієнтам, які раніше не проходили лікування цим препаратом, при АЧН менше 2&109/л не рекомендується.

Низьке число тромбоцитів

Лікування ревматоїдного артриту та гігантоклітинного артеріїту

Пропущений прийом дози

Якщо пацієнт пропустив прийом дози Актемра® (у вигляді підшкірної ін'єкції в дозі 1 раз на тиждень протягом 7 днів планового прийому) йому слід прийняти пропущену дозу на наступний запланований день. Якщо пацієнт пропустив прийом дози Актемра® (у вигляді підшкірної ін'єкції в дозі 1 раз на 2 тижні протягом 7 днів планового прийому), йому слід прийняти пропущену дозу негайно, а чергову дозу – на наступний запланований день.

Особливі популяції

Пацієнти похилого віку

Корекція дози не потрібна пацієнтам похилого віку (> 65 років).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Корекція дози не потрібна пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня. Застосування препарату Актемра® пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня не вивчали. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок у таких пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Застосування препарату Актемра® пацієнтам з порушенням функції печінки не досліджувалося, тому неможливо дати рекомендації щодо дозування.

Діти

Ефективність та безпека застосування лікарського засобу Актемра® у лікарській формі для підшкірного запровадження дітям від народження до 1 року не встановлено. Дані відсутні.

Зміна дози препарату повинна ґрунтуватися лише на стійкій зміні маси тіла пацієнта з часом. Лікарський засіб Актемра® можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з МТ.

Пацієнти з сЮІА

Рекомендована доза для пацієнтів віком від 1 року становить 162 мг один раз на тиждень підшкірно при масі тіла ≥ 30 кг або 162 мг один раз на 2 тижні підшкірно при масі тіла < 30 кг.

При лікуванні препаратом Актемра® для підшкірного введення мінімальна маса тіла пацієнта повинна становити щонайменше 10 кг.

Пацієнти з пЮІА

Рекомендована доза пацієнтам віком від 2 років становить 162 мг підшкірно один раз на 2 тижні, якщо маса тіла пацієнта ≥ 30 кг, і 162 мг підшкірно один раз на 3 тижні, якщо маса тіла < 30 кг.
Корекція дози при зміні лабораторних показників (сЮІА та пЮІА)

У разі необхідності дозування метотрексату та/або інших супутніх лікарських засобів слід змінити або припинити застосування, а також призупинити застосування тоцилізумабу до завершення оцінки клінічної ситуації Оскільки є багато супутніх захворювань, які можуть впливати на лабораторні показники пацієнтів із сЮІА або пЮІА, рішення про припинення застосування тоцилізумабу у зв'язку зі зміною лабораторних показників має ґрунтуватися на медичній оцінці для кожного пацієнта індивідуально.

Підвищення активності печінкових ферментів

Низька абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН)

Низька кількість тромбоцитів

Зменшення частоти застосування тоцилізумабу внаслідок зміни лабораторних показників у пацієнтів з сЮІА або пЮІА не досліджувалося.
Для дітей з іншими захворюваннями, ніж сЮІА або пЮІА, безпека та ефективність лікарської форми препарату Актемра® для підшкірного введення не встановлено.

Інші дані щодо застосування лікарської форми для внутрішньовенного введення свідчать, що протягом 12 тижнів після початку лікування Актемра® спостерігалося клінічне покращення. Якщо пацієнт не має покращення протягом цього тимчасового проміжку, слід ретельно переглянути доцільність продовження терапії.

Пропущений прийом дози

Якщо пацієнт із сЮІА не отримав щотижневої підшкірної ін'єкції препарату Актемра® протягом 7 днів від запланованого дня ін'єкції, йому слід запровадити пропущену дозу наступного запланованого дня. Якщо пацієнт пропустив прийом дози Актемра® у вигляді підшкірної ін'єкції у дозі 1 раз на 2 тижні протягом 7 днів планового прийому, йому слід прийняти пропущену дозу негайно, а чергову дозу – на наступний запланований день.

У разі пропуску пацієнтом з пЮІА підшкірної ін'єкції лікарського засобу Актемра® протягом 7 днів від запланованого дня ін'єкції, йому слід зробити ін'єкцію, як він про це згадає, і зробити наступну ін'єкцію, як було заплановано. Якщо пацієнт пропустив підшкірну ін'єкцію Актемра® протягом більше 7 днів від запланованої ін'єкції або не впевнений, коли необхідно виконувати ін'єкцію препарату Актемра® слід звернутися до лікаря або фармацевта.

Спосіб застосування

Препарат Актемра® вводять шляхом ін'єкції під шкіру (підшкірно).
Після належного тренування з техніки ін'єкційного введення пацієнти можуть самостійно вводити препарат Актемра®, якщо їх лікар вирішив, що це доцільно. Повний вміст попередньо наповненого шприца (0,9 мл) слід вводити підшкірною ін'єкцією. Рекомендовані місця для ін'єкцій (передня частина живота, передня частина стегна або плеча) слід змінювати і ніколи не вводити препарат у бородавки, шрами або болючі місця з синцями, почервоніннями, затвердінням або пошкодженнями ділянку шкіри.

Препарат Актемра® поставляють у попередньо наповненому шприці для одноразового використання із встановленим пристроєм безпеки голки. Діставши з холодильника препарат слід застосувати протягом 8 годин. Після першого розкриття упаковки зберігати при температурі не вище 30 °C. Отримавши попередньо наповнений шприц з холодильника, його слід довести до кімнатної температури (від 18 °С до 28 °С), чекаючи від 25 до 30 хвилин, перед ін'єкцією препарату Актемра®. Не слід струшувати попередньо наповнений шприц. Після зняття ковпачка ін'єкцію слід розпочати протягом 5 хвилин, щоб уникнути випаровування препарату та блокування голки. Якщо після введення голки ви не можете натиснути на поршень, попередньо наповнений шприц слід утилізувати в контейнер, стійкий до проколу, та застосувати новий наповнений шприц.

Не можна застосовувати препарат, якщо розчин непрозорий, містить частинки змінив колір або виявлено ознаки пошкодження будь-якої частини попередньо наповненого шприца.

Невикористаний препарат або відходи після його застосування слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Клінічні дослідження

Побічні реакції на препарат, про які повідомлялося частіше (виникали у ge; 5% пацієнтів, які отримували монотерапію тоцилізумабом або комбіновану терапію тоцилізумабом та захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом), були представлені інфекціями верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, головний біль та підвищеним рівнем АЛТ.

У більшості випадків серйозні побічні реакції були представлені серйозними інфекціями, ускладненнями дивертикуліту, реакціями гіперчутливості.

Ревматоїдний артрит (РА)

Профіль безпеки тоцилізумабу вивчався у 4 плацебо-контрольованих дослідженнях (дослідження фази II, III, IV та V), в одному контрольованому дослідженні із застосуванням метотрексату (дослідження фази I) та у розширених періодах цих досліджень.

Подвійно сліпий контрольований період у чотирьох дослідженнях становив 6 місяців (дослідження фази I, III, IV та V) та до 2 років в одному дослідженні (дослідження фази II). У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях 774 пацієнти отримували тоцилізумаб у дозі 4 мг/кг у комбінації з метотрексатом, 800 пацієнтів мг/кг.

Досліджувана популяція тривалого впливу препарату включала всіх пацієнтів, які отримали хоча б одну дозу тоцилізумабу як у подвійному сліпому контрольованому періоді досліджень, так і у відкритому розширеному періоді цих досліджень. З 4009 пацієнтів цієї популяції 3577 одержували лікування протягом не менше 6 місяців, 3296 – не менше 1 року, 2806 – отримували терапію не менше 2 років та 1222 – протягом 3 років.

Дані щодо побічних реакцій, відомих з клінічних випробувань та/або післяреєстраційного досвіду застосування препарату, спонтанних повідомлень, літературних джерел та неінтервенційних досліджень, наведені нижче з використанням медичного словника для регуляторної діяльності (MedDRA) за класами систем органів та частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/ 100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та <1/100), рідко (> 1/10000 та <1 /1000), дуже рідко (1/10000). У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції представлені як зменшення їх тяжкості.

Інфекції та інвазії: дуже часто: інфекції верхніх дихальних шляхів поширені - флегмони, пневмонія, інфекції, спричинені Herpes simplex 1 типу та Herpes zoster; іноді: дивертикуліт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто: виразки ротової порожнини, гастрит, біль у животі іноді - стоматит, виразки шлунка.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто: висипання, свербіж, кропив'янка.

З боку неврологічної системи: часто: головний біль, запаморочення.

Дослідження: часто: підвищення рівня печінкових трансаміназ, збільшення маси тіла, підвищення рівня загального білірубіну*.

З боку судин: часто: артеріальна гіпертензія.

З боку крові та лімфатичної системи: часто: лейкопенія, нейтропенія, гіпофібриногенемія.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто: гіперхолестеринемія*; іноді: гіпертригліцеридемія.

Загальні порушення: часто: периферичні набряки, реакції гіперчутливості.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто: кашель, задишка.

З боку органів зору: часто: кон'юнктивіт.

З боку нирок: рідко: нефролітіаз.

З боку ендокринної системи: рідко: гіпотиреоз.

* - У тому числі підвищення рівня показника, отриманого в рамках рутинного лабораторного моніторингу (див. Текст нижче).

Нижче наведено додаткову інформацію щодо окремих небажаних реакцій.

Інфекції: за даними 6-місячних контрольованих досліджень частота інфекцій при введенні тоцилізумабу в дозі 8 мг/кг у комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом склала 127 випадків на 100 пацієнтів у порівнянні з 112 випадками на 100 пацієнто-років у групі пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом. У всій досліджуваній популяції загальна частота інфекцій склала 108 на 100 пацієнтів.

За даними 6-місячних контрольованих клінічних досліджень частота серйозних інфекцій у групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра® в дозі 8 мг/кг у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, склала 5,3 випадки на 100 пацієнто-років порівняно з 3,9 випадку на 100 пацієнто-років у групі пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. При монотерапії препаратом Актемра® частота серйозних інфекцій становила 3,6 випадки на 100 пацієнто-років у порівнянні з монотерапією метотрексатом (1,5 випадки на 100 пацієнто-років).

У всій досліджуваній популяції загальна частота серйозних інфекцій (бактеріальних, вірусних, грибкових) становила 4,7 на 100 пацієнтів. Були зареєстровані такі серйозні інфекційні захворювання, деякі з смертю:

• активний туберкульоз, який виявлявся легеневими або позалегеневими формами;
• інвазивні легеневі інфекції, включаючи кандидоз, аспергільоз, кокцидіоїдомікоз та пневмоцистну пневмонію;
• пневмонія, флегмона, оперізуючий лишай, гастроентерит, дивертикуліт, сепсис та бактеріальний артрит.

Повідомлялися випадки виникнення опортуністичних інфекцій.

Інтерстиційна хвороба легень. Порушення функції легень може підвищувати ризик розвитку інфекцій. Існують постмаркетингові повідомлення про інтерстиціальну хворобу легень (включаючи пневмоніт та легеневий фіброз), деякі захворювання мали летальний результат.

Дані про передозування лікарського засобу Актемра® обмежені. При одному випадковому передозуванні при внутрішньовенному введенні препарату в дозі 40 мг/кг одноразово у пацієнта з множинною мієломою не було відзначено побічних ефектів.

Не відзначалося також серйозних небажаних реакцій у здорових добровольців, які одноразово отримували препарат Актемра® у дозі до 28 мг/кг, хоча спостерігалася дозолімітувальна нейтропенія.

Зберігати при температурі від 2 до 8 ° З оригінальною упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Актемра – імуносупресивний препарат із групи моноклональних МІБП-антитіл. Основна діюча речовина – тоцилізумаб. Він пригнічує вироблення протизапальних цитокінів і цим сприяє зниженню низки острофазових показників у крові, таких як С-реактивний білок, ШОЕ, фібриноген. Це спричиняє ослаблення симптомів ревматичних патологій.