Амітриптиліну гідрохлорид таблетки по 25 мг, 25 шт.

По 25 таблеток у блістері; по 1 блістеру у коробці.

Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого кольору з плоскою поверхнею та фаскою.

Амітриптилін являє собою трициклічний антидепресант та аналгетик.
Його антихолінергічні властивості запобігають повторному засвоєнню і, отже, інактивації норадреналіну та серотоніну на нервових рецепторах, що потенціює дію норадреналіну та серотоніну у мозку. В цьому полягає дія амітриптиліну.
Механізм дії також включає блокування іонних каналів натрію, калію та N-метил-D-аспартату (NMDA) на рівні центрального та спинного мозку. Дія норадреналіну, блокування каналів натрію та NMDA – це механізми, які беруть участь у пригніченні невропатичного болю, профілактиці хронічного головного болю напруги та профілактиці мігрені. Знеболювальний ефект амітриптиліну не пов’язаний з його антидепресивними властивостями.
Трициклічні антидепресанти мають різного ступеня спорідненість з мускариновими і гістаміновими H1-рецепторами.
Антидепресивний та аналгетичний ефекти зазвичай проявляються через 2–4 тижні терапії, седативний ефект при цьому не знижується.

Абсорбція

Пероральний прийом препарату в таблетках зумовлює досягнення максимального рівня у сироватці крові приблизно через 4 години (tmax = 3,89 ± 1,87 години; діапазон 1,93–7,98 години). Після перорального прийому 50 мг середня величина Cmax = 30,95 ± 9,61 нг/мл, діапазон 10,85–45,70 нг/мл (111,57 ± 34,64 нмоль/л; діапазон 39,06–164,52 нмоль/л). Середня величина абсолютної пероральної біодоступності становить 53 % (Fabs=0,527 ± 0,123; діапазон 0,219–0,756).

Розподіл

Уявний обʼєм розподілу (Vd) β, оцінений після внутрішньовенного введення, становить 1221 л ± 280 л; діапазон 769–1702 л (16 ± 3 л/кг).
Зв’язування з протеїнами плазми крові становить приблизно 95 %. Амітриптилін і його основний метаболіт нортриптилін проникають крізь плацентарний бар’єр.
У жінок, які годують груддю, амітриптилін і нортриптилін проникають у невеликих кількостях у грудне молоко. Співвідношення концентрації у грудному молоці і сироватці крові у жінок становить 1:1. Розрахункова добова кількість (амітриптилін + нортриптилін), яку отримує немовля, становить приблизно 2 % материнської дози амітриптиліну, перерахованої на масу тіла дитини (у мг/кг).

Біотрансформація

In vitro метаболізм амітриптиліну відбувається переважно шляхом деметилювання (CYP2C19, CYP3A) та гідроксилювання (CYP2D6) з наступною кон’югацією з глюкуроновою кислотою. При цьому метаболізм характеризується генетично зумовленим поліморфізмом. Основним активним метаболітом є вторинний амін нортриптилін. Нортриптилін являє собою більш потужний інгібітор захоплення норадреналіну, ніж серотоніну, тоді як амітриптилін однаковою мірою успішно пригнічує захоплення обох нейромедіаторів. Інші метаболіти (цис- і транс-10-гідроксиамітриптилін, а також цис- і транс-10-гідроксинортриптилін) характеризуються профілем, ідентичним такому у нортриптиліну, при значно меншій силі дії. Деметилнортриптилін та амітриптилін-N-оксид присутні у плазмі крові лише в незначних кількостях, причому останній з них цілком позбавлений активності. Усі метаболіти мають меншу антихолінергічну активність порівняно з амітриптиліном і нортриптиліном. У плазмі домінує в кількісному відношенні загальний вміст 10-гідроксинортриптиліну, однак більшість метаболітів містяться у кон’югованому стані.

Елімінація

Період напіввиведення (t½β) для амітриптиліну після перорального прийому становить приблизно 25 годин (24,65 ± 6,31 години, діапазон 16,49–40,36 години). Середня величина системного кліренсу (Cls) становить 39,24 ± 10,18 л/г, діапазон 24,53–53,73 л/г. 
Екскреція відбувається переважно із сечею. Виведення амітриптиліну у незміненому стані нирками є незначним (приблизно 2 %).

Стабільні сумарні рівні вмісту амітриптиліну та нортриптиліну у плазмі крові досягаються у більшості пацієнтів протягом 1 тижня. У такому стані рівень у плазмі крові представлений протягом доби приблизно рівною мірою амітриптиліном і нортриптиліном під час лікування з використанням звичайних таблеток препарату 3 рази на добу.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку встановлений триваліший період напіввиведення та зниження орального (Clo) кліренсу внаслідок менш інтенсивного метаболізму. 

Зниження функції печінки

Порушення функції печінки може зменшити печінкову екстракцію, що зумовлює більш високий вміст препарату у плазмі крові. Слід з обережністю призначати препарати пацієнтам з печінковою недостатністю.

Зниження функції нирок

Ниркова недостатність не впливає на кінетику препарату. 

Поліморфізм

Метаболізм препарату залежить від генетичного поліморфізму (ізоензимів CYP2D6 і CYP2C19).

Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв’язок

Терапевтична концентрація у плазмі крові при великих депресивних розладах становить 80–200 нг/мл (≈280–700 нмоль/л) (разом для амітриптиліну і нортриптиліну). Рівні понад 300–400 нг/мл пов’язані з підвищеним ризиком порушення провідності серця у вигляді подовження комплексу QRS або ж AV-блокади.

Антидепресанти. Код АТХ N06A A09.

Фармакодинамічні взаємодії

Протипоказані комбінації

ІМАО (неселективні, а також селективні типу А [моклобемід] і В [селегілін]): ризик серотонінового синдрому (див. розділ «Протипоказання»).

Небажані комбінації

Симпатоміметичні засоби: амітриптилін здатен потенціювати кардіоваскулярні ефекти адреналіну, ефедрину, ізопреналіну, норадреналіну, фенілефрину і фенілпропаноламіну (які, містяться, наприклад, у складі анестетиків місцевої та загальної дії та назальних деконгестантів).

Блокатори адренергічних нейронів: трициклічні антидепресанти можуть перешкоджати антигіпертензивним ефектам антигіпертензивних засобів центральної дії, таких як гуанетидин, бетанідин, резерпін, клонідин і метилдопа. Рекомендується переглянути усю схему антигіпертензивної терапії під час лікування з використанням трициклічних антидепресантів. 

Антихолінергічні засоби: трициклічні антидепресанти здатні потенціювати ефекти таких лікарських засобів стосовно очей, центральної нервової системи, кишечнику і сечового міхура; слід уникати одночасного з ними застосування через підвищений ризик паралітичної кишкової непрохідності, гіперпірексії тощо. 

Лікарські засоби, що спричиняють подовження інтервалу QT електрокардіограми, в тому числі протиаритмічні препарати (хінідин), антигістамінні (астемізол та терфенадин), деякі антипсихотичні лікарські засоби (зокрема пімозид та сертиндол), цизаприд, галофантрин та соталол збільшують імовірність шлуночкових аритмій у разі прийому разом з трициклічними антидепресантами. Потребує обережності одночасне застосування амітриптиліну та метадону через можливу додаткову дію на інтервал QT та підвищений ризик виникнення серйозних серцево-судинних явищ.

Обережність також рекомендується при одночасному застосуванні амітриптиліну та діуретиків, що спричиняють гіпокаліємію (наприклад, фуросемід).

Тіоридазин: слід уникати одночасного застосування амітриптиліну та тіоридазину (субстрат CYP2D6) через інгібування метаболізму тіоридазину і, як наслідок, підвищений ризик серцевих побічних ефектів.

Трамадол: одночасне застосування трамадолу (субстрат CYP2D6) та трициклічних антидепресантів, таких як амітриптилін, збільшує ризик судомних нападів та серотонінового синдрому. Крім того, ця комбінація може пригнічувати метаболізм трамадолу до активного метаболіту і тим самим збільшити концентрацію трамадолу, що потенційно спричиняє токсичність опіоїду.

Протигрибкові засоби, такі як флуконазол і тербінафін, зумовлюють збільшення концентрації в сироватці крові трициклічних антидепресантів і вираженості супутньої  токсичності. Траплялися випадки непритомності та аритмії типу torsade de pointes.

Комбінації, що вимагають особливої обережності

Депресанти центральної нервової системи: амітриптилін здатний посилювати ефекти алкоголю, барбітуратів та інших засобів пригнічення центральної нервової системи (ЦНС).

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших медикаментозних засобів на фармакокінетику трициклічних антидепресантів

Трициклічні антидепресанти, включаючи амітриптилін, метаболізуються ізоензимами CYP2D6 та CYP2С19 цитохрому Р450 печінки, які характеризується поліморфізмом у популяції. CYP3A4, CYP1A2 та CYP2C9 — інші ізоензими, залучені у метаболізм амітриптиліну.

Інгібітори  CYP2D6: активність ізоензиму CYP2D6 може пригнічуватися багатьма психотропними, а також іншими лікарськими засобами, наприклад нейролептиками, інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, за винятком циталопраму (який є дуже слабким інгібітором ізоензиму), блокаторами β-адренорецепторів, а також протиаритмічними засобами. Прикладами сильних інгібіторів CYP2D6 є бупропіон, флуоксетин, пароксетин і хінідин. Ці препарати можуть спричинити істотне зменшення обміну речовин та значне підвищення концентрації трициклічних антидепресантів в плазмі. Слід контролювати концентрацію трициклічних антидепресантів в плазмі у разі сумісного застосування інших препаратів, які є інгібіторами CYP2D6. Необхідно відкоригувати дозу амітриптиліну.

Інші інгібітори цитохрому Р450: циметидин і метилфенідат, а також препарати блокаторів кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазем та верапаміл) підвищують рівні трициклічних антидепресантів у плазмі і відповідну токсичність. Такі протигрибкові засоби, як флуконазол (інгібітор CYP2C9) і тербінафін (інгібітор CYP2D6), збільшували сироваткові рівні амітриптиліну і нортриптиліну. 

Ізоферменти CYP3A4 та CYP1A2 метаболізують амітриптилін в меншій мірі. Проте флувоксамін (сильний інгібітор CYP1A2) збільшує концентрацію амітриптиліну в плазмі, і такої комбінації слід уникати. Клінічно значимі взаємодії можна очікувати при одночасному застосуванні амітриптиліну та сильних інгібіторів CYP3A4, таких як кетоконазол, ітраконазол та ритонавір.

Трициклічні антидепресанти і нейролептики взаємно пригнічують метаболізм один одного; це може призвести до зниження судомного порога і появи судом. Може бути необхідною корекція доз зазначених лікарських засобів. 

Індуктори цитохрому Р450: барбітурати, так само як і інші стимулятори ензимів, наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, пероральні контрацептиви та препарати звіробою (Hypericum perforatum), можуть посилювати метаболізм і тим самим зумовлювати зниження вмісту трициклічних антидепресантів у плазмі крові і зменшення антидепресантного ефекту. 

У присутності етанолу вільні плазмові концентрації амітриптиліну і концентрації нортриптиліну були збільшені.

Концентрацію амітриптиліну у плазмі можна збільшити за допомогою вальпроату натрію і вальпроміду. Тому рекомендується клінічний моніторинг.

діюча речовина: аmitriptyline;
1 таблетка містить амітриптиліну гідрохлориду 25 мг;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний; лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

Амитриптилин является седативным лекарственным средством. У пациента, который получает психотропный препарат, можно ожидать нарушения общего внимания и способности к сосредоточению, что обусловливает опасность и запрет управлять автомобилем и работать с механическим оборудованием. Эти побочные эффекты могут быть усилены при одновременном употреблении алкоголя.

Вагітність

Існують обмежені клінічні дані щодо застосування амітриптиліну під час вагітності.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Амітриптилін не рекомендується призначати у період вагітності, якщо це не є вкрай необхідним. Застосування можливе лише після ретельного вивчення співвідношення ризику/користі. 

Під час тривалого прийому та після застосування на останніх тижнях вагітності можуть виникати симптоми абстиненції новонароджених, що може супроводжуватись дратівливістю, гіпертонією, тремором, нерегулярним диханням, розладом пиття і гучним плачем та, можливо, антихолінергічними симптомами (утримання сечі, запор).

Годування груддю

Амітриптилін та його метаболіти виділяються в грудне молоко (0,6–1 % дози матері).

Ризик для немовлят не може бути виключений. Рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від лікування даним лікарським засобом має бути прийняте з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та переваги лікування для жінки.

Фертильність

Амітриптилін знижував частоту настання вагітності у щурів.

Немає даних про вплив амітриптиліну на фертильність людини.

Лікування нічного енурезу у дітей віком від 11 років можливе за умови відсутності органічної патології, включаючи spina bifida, та супутніх захворювань, та у разі відсутності відповіді на немедикаментозне і медикаментозне лікування, зокрема, спазмолітичними препаратами та препаратами вазопресину.
Цей лікарський засіб повинен призначати лише лікар, який має досвід лікування стійкого енурезу.

• Великий депресивний розлад.
• Нейропатичний біль.
• Профілактика хронічного головного болю напруги.
• Профілактика мігрені.
• Нічний енурез у дітей віком від 11 років за умови відсутності органічної патології (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

• Гіперчутливість до амітриптиліну або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.
• Нещодавно перенесений інфаркт міокарда. Будь-якого роду блокади або порушення ритму серця, а також недостатність коронарних артерій.
• Одночасне лікування із застосуванням інгібіторів моноаміноксидази (ІМАО) протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне призначення амітриптиліну та ІМАО може зумовити розвиток серотонінового синдрому (поєднання симптомів, таких як тривожне збудження, сплутаність свідомості, тремор, міоклонус і гіпертермію).
• Лікування із застосуванням амітриптиліну можна розпочинати через 14 діб після припинення прийому необоротних неселективних ІМАО і не менш ніж через 1 добу після припинення застосування препаратів оборотної дії моклобеміду і селегіліну.
• Лікування із застосуванням ІМАО можна розпочинати через 14 діб після припинення прийому амітриптиліну.
• Тяжкі захворювання печінки.
• Дитячий вік до 11 років.

Великий депресивний розлад

Лікування слід починати із застосування низьких доз з поступовим їх підвищенням при ретельному спостереженні клінічного ефекту та ознак чутливості до лікарського засобу. 

Дорослі

Спочатку 25 мг 2 рази на добу (50 мг на добу). При необхідності дозу можна підвищити на 25 мг кожного другого дня до 150 мг на добу, розділяючи на два прийоми.

Підтримуюча доза відповідає найнижчій ефективній дозі. 

Пацієнти віком від 65 років та пацієнти з хворобою серцево-судинної системи

Спочатку 25 мг на добу.

Добову дозу можна підвищити до 100–150 мг на добу, розділивши на два прийоми залежно від індивідуальної реакції пацієнта та переносимості.

Дози вище 100 мг слід застосовувати з обережністю.

Підтримуюча доза відповідає найнижчій ефективній дозі.

Діти

Не слід застосовувати амітриптилін для лікування великого депресивного розладу у дітей та підлітків (віком до 18 років), оскільки безпечність та ефективність застосування препарату у цій віковій категорії пацієнтів не встановлені.

Тривалість терапії

Антидепресантний ефект зазвичай розвивається протягом 2–4 тижнів. Лікування антидепресантами має симптоматичний характер і тому повинно проводитися протягом відповідного проміжку часу, зазвичай до 6 місяців після одужання з метою профілактики рецидиву. У хворих на рецидивуючу (уніполярну) депресію підтримуюча терапія може бути необхідною протягом декількох років для запобігання новим епізодам.

Нейропатичні болі, профілактичне лікування хронічного головного болю напруги та профілактичне лікування мігрені у дорослих

Дозу титрують індивідуально для кожного пацієнта, щоб забезпечити адекватну аналгезію та переносимість побічних реакцій на препарат. Зазвичай найменшу ефективну дозу слід застосовувати протягом найкоротшого терміну, необхідного для лікування симптомів.

Дорослі

Рекомендовані дози – 25–75 мг на добу, увечері. Дози вище 100 мг слід застосовувати з обережністю.

Початкова доза становить 25 мг, яку приймають увечері. Дозу можна збільшувати на 25 мг кожні 3–7 днів, за умови нормальної переносимості.

Дозу можна приймати один раз на день або розділити на два прийоми. Разова доза вище 75 мг не рекомендується.

Пацієнти віком від 65 років та пацієнти з кардіоваскулярними захворюваннями

Рекомендована початкова доза – 25 мг увечері.

Дози вище 75 мг слід застосовувати з обережністю.

Дозу можна збільшити залежно від індивідуальної реакції пацієнта та переносимості.

Діти

Не слід застосовувати амітриптилін для лікування нейропатичних болів, профілактичного лікування хронічного головного болю напруги та мігрені дітям та підліткам (віком до 18 років), оскільки безпечність та ефективність застосування препарату у цій віковій категорії пацієнтів не встановлені.

Тривалість лікування

Нейропатичний біль.

Лікування симптоматичне, тому його слід продовжувати протягом відповідного періоду часу. У багатьох пацієнтів терапія може тривати кілька років. Рекомендується регулярний контроль необхідності продовження лікування.

Профілактичне лікування хронічного головного болю напруги та профілактичне лікування мігрені у дорослих.

Лікування слід продовжувати протягом певного періоду часу. Рекомендується регулярний контроль необхідності продовження лікування.

Нічний енурез

Діти

Рекомендовані дози для дітей віком від 11 років: 25–50 мг на добу.

Дозу слід збільшувати поступово.

Лікарський засіб приймають за 1–1,5 години до сну.

До початку терапії амітриптиліном для виключення синдрому подовження інтервалу QT потрібно зробити ЕКГ.

Тривалість лікування

Максимальний період курсу лікування не повинен перевищувати 3 місяці.

Якщо необхідний повторний курс лікування амітриптиліном, медичний огляд слід проводити кожні 3 місяці.

При припиненні лікування дозу амітриптиліну слід знижувати поступово.

Порушення функцій нирок

Пацієнтам із порушенням функцій нирок лікарський засіб можна призначати у звичайних дозах.

Порушення функцій печінки

Рекомендується обережний підбір дози і, якщо можливо, визначення вмісту препарату у сироватці крові.

Інгібітори цитохрому P450 CYP2D6

Залежно від індивідуальної реакції пацієнта можна розглянути питання про зниження дози амітриптиліну у разі одночасного застосування сильного інгібітора CYP2D6 (наприклад бупропіну, кінідину, флуоксетину, пароксетину).

Відомі повільні метаболізатори CYP2D6 або CYP2C19

Пацієнти з відомим повільним метаболізмом CYP2D6 або CYP2C19 можуть мати підвищену концентрацію в плазмі крові амітриптиліну та його активного метаболіту нортриптиліну. Можливе зниження на 50 % рекомендованої початкової дози.

Метод застосування

Лікарський засіб приймають перорально.

Таблетки слід ковтати, запиваючи водою.

Припинення лікування

У разі припинення лікування слід протягом кількох тижнів поступово зменшувати дозу препарату.

Особливості застосування

Амітриптилін здатен спричинити побічні ефекти, аналогічні до тих, що виникають при прийомі інших трициклічних антидепресантів. Деякі з побічних ефектів (головний біль, тремор, порушення концентрації уваги, запор і зниження лібідо) можуть також бути симптомами депресії і, звичайно, слабшають у міру поліпшення стану. 

Побічні реакції, наведені нижче, класифікуються за частотою: дуже часті (>1/10); часті (>1/100, <1/10); нечасті (>1/1000, <1/100); рідкісні (>1/10000, <1/1000); дуже рідкісні (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

* - Про випадки суїцидальних думок або поведінки повідомлялося протягом лікування або одразу після припинення лікування амітриптиліном (див. розділ «Особливості застосування»). 

Епідеміологічні дослідження, в основному проведені у пацієнтів віком від 50 років, показали підвищений ризик переломів кісток у пацієнтів, які отримують селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і трициклічні антидепресанти. Механізм розвитку цього явища невідомий.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після державної реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу проводити постійний моніторинг користі та ризику застосування лікарського засобу.

Симптоми

Антихолінергічні симптоми представлені мідріазом, тахікардією, затримкою сечі, сухістю слизових оболонок та пригніченням моторики кишечнику. Можливі судоми, пропасниця, раптовий розвиток пригнічення ЦНС. Пригнічення свідомості прогресує у кому з пригніченням дихальної функції. 

Кардіальні симптоми: аритмії (вентрикулярні тахіаритмії, тріпотіння-мерехтіння, фібриляція шлуночків). На ЕКГ виявляється подовжений інтервал PR, розширення комплексу QRS, подовження інтервалу QT, розширення або інверсія зубця Т, депресія сегмента ST, а також різного ступеня серцеві блокади аж до зупинки серця. Розширення комплексу QRS зазвичай чітко корелює із тяжкістю токсичності після гострого перевищення дози. Розвивається серцева недостатність, артеріальна гіпотензія, кардіогенний шок. Наростає метаболічний ацидоз, гіпокаліємія, гіпонатріємія. 

Прийом дорослим дози 750 мг і більше може призвести до серйозної токсичності. Ефекти при передозуванні посилюються при одночасному прийомі з алкоголем та іншими психотропними речовинами. Існує значна індивідуальна мінливість у відповіді на передозування. Діти особливо чутливі до кардіотоксичності, судом та гіпонатріємії.

Після пробудження знову можливі сплутаність свідомості, тривожне збудження, галюцинації та атаксія.

Лікування

Госпіталізація (у відділення інтенсивної терапії) та проведення ретельного моніторингу стану навіть за умов очевидно нетяжкого випадку.

Лікування носить симптоматичний і підтримуючий характер. 

Комплекс заходів щодо оцінки та відновлення у найкоротші терміни функцій дихальної та серцево-судинної систем, які слід виконувати та лікувати у випадках, які того потребують. Прохідність дихальних шляхів забезпечувати при необхідності шляхом інтубації. Рекомендується проведення лікування із застосуванням примусової вентиляції легенів для запобігання можливої зупинки дихання.

Провести перевірку сечовини, електролітів та вмісту CO2 та O2 в артеріальній крові та ЕКГ. Безперервний ЕКГ-моніторинг слід проводити протягом 3–5 діб. Промити шлунок, якщо протягом однієї години пацієнт отримав потенційно смертельну дозу. Призначити 50 г активованого вугілля протягом однієї години після передозування. Лікування таких ситуацій вирішуватиметься в кожному конкретному випадку:

• розширення інтервалу QRS, серцева недостатність та шлуночкові аритмії;
• циркуляторна недостатність;
• гіпотензія;
• гіпертермія;
• судоми;
• метаболічний ацидоз.

Неспокій та судоми можна лікувати діазепамом.

Оскільки передозування часто навмисне, під час періоду ремісії пацієнти можуть спробувати вчинити самогубство в інший спосіб. Відомо про випадки з летальним наслідком через навмисне або ненавмисне передозування лікарських засобів цього класу.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат призначається для лікування депресивних станів