Бортезоміб-Віста порошок для розчину для ін'єкцій по 3,5 мг в флаконі, 1 шт.

По 3,5 мг порошку у скляних прозорих флаконах. Флакони закупорені гумовими пробками, які обжаті алюмінієвими ковпачками з поліпропіленовими дисками. По 1 флакону у картонній коробці.

Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок або таблетка.

Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і каскад реакцій, що призводить до апоптозу.

Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому з t½ 20 хвилин і, таким чином, показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, але не обмежуючись, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактора ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку. Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини.

In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів та пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб. 

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 в 11 пацієнтів з множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу у плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м2.

Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою (n=14 у групі внутрішньовенного введення та n=17 у групі підшкірного введення) загальний системний вплив після введення повторних доз (AUClast) був еквівалентним для підшкірного та внутрішньовенного введень. Cmax після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast становило 0,99 та 90 % довірчий інтервал становив 80,18‑122,80 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу (Vd) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м2 або 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01‑1,0 мкг/мкл зв’язування лікарського засобу з білками крові становить 83 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Деборовані бортезомібом метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год після наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.

Особливі групи хворих

Порушення функції печінки. Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювали у І фазі досліджень впродовж першого циклу лікування з участю 60 пацієнтів переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функцій печінки; дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м2.

Легкий ступінь порушення функцій печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із порушенням функції печінки середньої тяжкості та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування.

Порушення функцій нирок. Фармакокінетичні дослідження проводилися з участю пацієнтів з різною функцією нирок, які були поділені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м2, n=12), легкі порушення (CrCL=40‑59 мл/хв/1,73м2, n=10), порушення функцій середньої тяжкості (CrCL=20‑39 мл/хв/1,73м2, n=9) та тяжкі (CrCL<20 мл/хв/1,73м2, n=3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n=8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7-1,3 мг/м2 двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та Cmax) була порівнянною в усіх групах.

Вік. Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м2 104 пацієнтам дитячого віку (2‑16 років), хворих на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (%CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м2, об’єм розподілу у рівноважному стані становив 834 (39 %) л/м2, період напіввиведення – 100 (44 %) годин. Після поправки на площу поверхні тіла, інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать не мали клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з такими у дорослих.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Бортезоміб. Код АТХ L01X X32.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р₄₅₀ ‑ 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та ЗА4. Оскільки CYP2D6 мало впливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу лікарського засобу.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вплив кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35 % (CI90 % [1,032 до 1,772]) на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітору CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу у 17 пацієнтів, які брали участь у дослідженні. У ході досліджень впливу рифампіцину, потужного індуктора CYРЗА4, з участю 6 пацієнтів було виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYРЗА4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні дексаметазон, слабший індуктор CYP3A4, суттєво не змінював фармакокінетики бортезомібу на основі даних, отриманих від 7 пацієнтів.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) з участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на 17 %, що не є клінічно важливим.

Під час клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування Бортезомібом-Віста повинні контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

діюча речовина: bortezomib;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто - запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто – непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, а також уникати керування автотранспорту або роботи з іншими механізмами при виникненні цих симптомів.

Контрацепція у жінок та чоловіків.

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування. 

Вагітність.

Клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У ході доклінічних досліджень бортезоміб у максимальних переносимих дозах не впливав на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводили. Бортезоміб-Віста не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує такого лікування. Якщо Бортезоміб-Віста застосовуати у період вагітності або якщо вагітність настає в ході лікування цим лікарським засобом, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід – лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують Бортезоміб-Віста у комбінації з талідомідом, слід дотримуватися вимог щодо запобігання вагітності. Додаткову інформацію див. в інструкції для медичного застосування талідоміду. 

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування Бортезомібом-Віста.

Фертильність.

Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводили.

Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних, доступних на даний час, недостатньо, щоб встановити рекомендації з дозування дітям.

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії). Лікування прогресуючої множинної мієломи як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Лікування мантійноклітинної лімфоми у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

• Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.
• Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.
• У разі застосування Бортезоміб-Віста в комбінації з іншими лікарськими засобами див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії). Монотерапія.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення двох додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але неповною ремісією, рекомендується продовження терапії Бортезомібом-Віста, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз Бортезомібу-Віста має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста як монотерапії.

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком невропатій, лікування Бортезомібом-Віста необхідно призупинити.

Після зникнення симптомів токсичності застосування лікарського засобу можна відновити в дозі, зменшеній на 25 % (дозу 1,3 мг/м² зменшити до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² зменшити до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зменшеної дози, варто розглянути можливість відміни Бортезомібу-Віста, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Невропатичний біль та/або периферична невропатія.

При появі невропатичного болю та/або периферичної невропатії дозу лікарського засобу слід змінити (див. таблицю 1). Хворим із тяжкою невропатією в анамнезі Бортезоміб-Віста варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої Бортезомібом-Віста невропатії

Таблиця 1

* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді.

** Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо.

*** Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим тощо.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Бортезомібу-Віста має проходити не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовувати у дозі 30 мг/м² на 4-й день циклу лікування Бортезомібом-Віста шляхом одногодинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції лікарського засобу Бортезоміб-Віста.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Бортезомібу-Віста має проходити не менше 72 годин. Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12‑й дні циклу лікування Бортезомібом-Віста.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів.

Для отримання додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою.

Див. рекомендації щодо корекції дози лікарського засобу Бортезоміб-Віста при монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.

Бортезоміб-Віста необхідно вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном впродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 2).

У циклах 1‑4 Бортезоміб-Віста вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні).

У циклах 5‑9 Бортезоміб-Віста вводити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз Бортезомібу-Віста має проходити не менше 72 годин. Мелфалан та преднізон застосовувати перорально у 1-й, на 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

Рекомендований режим дозування Бортезоміб-Віста при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном

Таблиця 2

M - мелфалан, P - преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

• кількість тромбоцитів має бути ≥70×10⁹/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×10⁹/л.
• негематологічна токсичність повертається до І ступеня або до початкового рівня.

Корекція дози під час наступних циклів терапії Бортезомібом-Віста у комбінації з мелфаланом та преднізоном

Таблиця 3

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкцію для медичного застосування цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Віста має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування Бортезомібом-Віста.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-денною перервою (12-28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Віста має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування Бортезомібу-Віста.

Талідомід застосовувати перорально у дозі 50 мг на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості лікарського засобу дозу слід збільшити до 100 мг на добу на 15-28-й дні циклу, у подальшому дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Рекомендований режим дозування лікарського засобу Бортезоміб-Віста при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Таблиця 4

Dx - дексаметазон; Т - талідомід

^а Дозу талідоміду підвищувати до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.

^b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для проведення трансплантації.

Для корекції дози при виникненні невропатій див. таблицю 1.

За необхідності застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста з іншими хіміотерапевтичними засобами інформацію щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях для застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома.

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином т преднізоном (схема лікування VcR-CAP).

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12‑21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Віста має проходити не менше 72 годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-ий день кожного 3-тижневого циклу лікування Бортезомібом-Віста: ритуксимаб у дозі 375 мг/м², циклофосфамід - 750 мг/м², доксорубіцин - 50 мг/м².

Преднізон застосовувати перорально у дозі 100 мг/м² у перший, на другий, третій, четвертий та п’ятий дні кожного циклу лікування Бортезомібом-Віста.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою.

Перед початком нового циклу лікування:

• кількість тромбоцитів має бути ≥100000 кл/мкл та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥1500 кл/мкл,
• кількість тромбоцитів має бути ≥75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки,
• рівень гемоглобіну ≥8 г/дл,
• негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або до початкового рівня.

Слід призупинити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста при появі будь-якої не гематологічної токсичності ≥ІІІ ступеня тяжкості (за винятком невропатії), пов’язаної із застосуванням Бортезоміб-Віста, або гематологічної токсичності ≥ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 5.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Корекція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Таблиця 5

Якщо Бортезоміб-Віста застосовувати з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію їх дози при виникненні токсичності.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років. Досліджень застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів. У дослідженні застосування лікарського засобу Бортезоміб-Віста пацієнтам з нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65‑74 роки та 10,4 % ‑ ≥75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP).

Пацієнти з порушеннями функцій печінки. Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування Бортезомібом-Віста з дози 0,7 мг/м² впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м² або зменшенням дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості лікарського засобу пацієнтом.

Рекомендації щодо зміни початкових доз лікарського засобу Бортезоміб-Віста пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Таблиця 6

АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

* На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну >20 мл/хв/1,73 м²), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну <20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, лікарський засіб слід вводити після процедури діалізу.

Спосіб застосування.

Бортезоміб-Віста застосовувати шляхом внутрішньовенного або підшкірного введення. Випадкові інтратекальні введення лікарського засобу призводили до летального наслідку. 

Внутрішньовенно.

Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом 3‑5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Віста має проходити не менше 72 годин. 

Підшкірно. 

Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом підшкірної ін’єкції під кутом 45‑90, вибираючи ділянки на стегнах (лівого або правого) або животі (зліва або справа). Слід чергувати місця введення лікарського засобу.

Якщо при підшкірних ін’єкціях виникають небажані реакції у місці введення, можна вводити розчин лікарського засобу Бортезоміб-Віста з меншою концентрацією підшкірно (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або вводити Бортезоміб-Віста внутрішньовенно.

Серед тяжких побічних реакцій впродовж лікування бортезомібом нечасто повідомляли про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко – про вегетативну невропатію. Найчастішими побічними реакціями в ході лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична невропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія. Множинна мієлома.

Побічні реакції, наведені у таблиці 7, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу. Ці побічні реакції базуються на згрупованих даних, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2. Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам. Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення провів. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися в ході клінічних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговому періоді.

Таблиця 7

* Групування більш ніж одного терміну MedDRA.

# З постмаркетингових джерел.

ª Погіршення стану пацієнта – загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5 %, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; імовірніше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

Мантійноклітинна лімфома.

Профіль безпеки застосування бортезомібу у 240 пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2 у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (VcR-CAP), та у 242 пацієнтів, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів із множинною мієломою; головні відмінності наведені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні бортезомібу у складі комбінованої терапії (VcR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (<1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування Бортезомібу-Віста пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою супроводжувалося на ≥5 % більшою частотою гематологічних побічних реакцій (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної невропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся порівняно з застосуванням пацієнтам з множинною мієломою.

Побічні реакції з частотою ≥1 %, схожою або вищою частотою у групі лікування за схемою VcR-CAP, що можливо або вірогідно були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, наведені у таблиці 8. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою VcR-CAP та, за оцінкою дослідників, можливо або вірогідно були пов’язані з бортезомібом, з огляду на досвід застосування під час досліджень у пацієнтів із множинною мієломою.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення проявів.

Таблиця 8

* Групування більш ніж одного терміна MedDRA.

Опис окремих побічних реакцій.

Реактивація вірусу Herpes zoster.

Множинна мієлома.

Противірусну профілактику проводили 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію бортезомібу з мелфаланом та преднізоном. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 17 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Мантійноклітинна лімфома.

Противірусну профілактику проводили 57 % пацієнтів, які застосовували бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою VcR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ).

Мантійноклітинна лімфома.

Повідомляли про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n=2) у групі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон), та у 0,4 % пацієнтів (n=1), які отримували бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була схожою в обох групах лікування (0,8 % у групі VcR-CAP проти 1,2 % у групі R-CHOP).

Периферична невропатія під час комбінованого лікування.

Множинна мієлома.

Під час досліджень, у яких бортезоміб застосовували як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IFM-2005-01) та дексаметазоном-талідомідом (дослідження MMY-3010), спостерігалася периферична невропатія (див. таблицю 9).

Частота виникнення периферичної невропатії (ПН) впродовж індукційного лікування за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Таблиця 9

VDDx – вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VcDx – бортезоміб, дексаметазон; TDx – талідомід, дексаметазон; VcTDx – бортезоміб, талідомід, дексаметазон.

Периферична невропатія включає периферичну невропатію, периферичну моторну невропатію, периферичну сенсорну невропатію та поліневропатію.

Мантійноклітинна лімфома.

Частота випадків периферичної невропатії, що спостерігалися під час дослідження застосування бортезомібу у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, наведена у таблиці 10.

Частота випадків периферичної невропатії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН.

Таблиця 10

VcR-CAP – бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон.

Периферична невропатія включає: периферичну сенсорну невропатію, периферичну невропатію, периферичну моторну невропатію та периферичну сенсомоторну невропатію.

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою.

У групі лікування за схемою VcR-CAP вік 42,9 % пацієнтів становив 65‑74 роки, а 10,4 % ‑≥75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, показник частоти серйозних побічних реакцій становив 68 % у групі VcR-CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP.

Відомі відмінності профілю безпеки лікарського засобу Бортезоміб-Віста при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно.

Під час дослідження ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з такою у пацієнтів, яким вводили бортезоміб внутрішньовенно, а також на 5 % нижчою була частота переривання лікування бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, болю у нижній частині живота, абдомінального болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичних невропатій була на 12‑15 % нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферійних невропатій ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 % та частота переривання терапії через периферичну невропатію була нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам. У двох пацієнтів (1 %) були серйозні реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності від прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18 % та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи.

У дослідженні застосування бортезомібу як повторного лікування з участю 130 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на лікування, яке включало бортезоміб, побічні реакції всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, переважно включали тромбоцитопенію (55 %), невропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферійна невропатія усіх ступенів тяжкості та периферійна невропатія ≥ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

Симптоми. У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Лікування. Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні та/або ізотропні лікарські засоби) і температуру тіла.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Відновлений розчин є хімічно і фізично стабільним протягом 8 годин при температурі 25 ºС в оригінальному флаконі.

Препарат застосовується в лікуванні множинної мієломи та мантійноклітинної лімфоми.