Діане таблетки в/о № 21

Блістер з календарною шкалою з 21 таблеткою, вкритою оболонкою, в картонній коробці.

Таблетки, вкриті оболонкою. Основні фізико-хімічні властивості: бежеві таблетки, вкриті оболонкою, круглі, двоопуклі.

Фармакодинаміка. Волосяні фолікули та сальні залози є чутливими до дії андрогенів. Розвиток акне і себореї зумовлений, зокрема, порушенням функції сальних залоз, що розвивається внаслідок збільшення периферичної чутливості до андрогенів або підвищення рівня андрогенів у плазмі крові. Обидві діючі речовини, що входять до складу Діане-35, чинять позитивну терапевтичну дію. Ципротерону ацетат конкурентно заміщує андрогени в ефекторному органі і таким чином ліквідує андрогенну дію. Концентрація андрогенів у плазмі крові в подальшому знижується завдяки антигонадотропному ефекту. Такий антигонадотропний ефект посилюється етинілестрадіолом, який також активує глобулін, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС) у плазмі крові. Зважаючи на це, рівень незв’язаного біологічно доступного андрогена в плазмі крові знижується. При застосуванні препарату Діане-35 (зазвичай після
3–4-місячної терапії) зникають вугрові висипання. Надмірна жирність волосся та шкіри зникає, як правило, ще раніше. Андрогензалежне випадання волосся також зменшується. При застосуванні препарату Діане-35 жінкам для лікування гірсутизму дія проявляється повільно. Клінічно значущих результатів терапії можна очікувати через кілька місяців після її початку. Ципротерону ацетат також є потужним прогестагеном, що чинить контрацептивну дію при застосуванні в комбінації з етинілестрадіолом. Його ефект зумовлений взаємодією центральних та периферичних механізмів, з яких пригнічення овуляції та зміни цервікального секрету вважаються найважливішими. Крім цього, морфологічні та ферментативні зміни, що відбуваються в ендометрії, створюють надзвичайно несприятливі умови для імплантації. При застосуванні препарату згідно з інструкцією контрацептивний захист наявний з першого дня застосування. Менінгіома За результатами французького епідеміологічного когортного дослідження спостерігався кумулятивний залежний від дози зв’язок між застосуванням ципротерону ацетату та утворенням менінгіом. Це дослідження ґрунтується на даних французького національного фонду медичного страхування (CNAM) і включало популяцію із 253777 жінок, які приймали 50–100 мг ципротерону ацетату. Частота розвитку менінгіом, з приводу яких проводилося хірургічне втручання або променева терапія, порівнювалася у жінок, що отримували високі дози ципротерону ацетату (кумулятивна доза ≥ 3 г), та у жінок, які приймали ципротерону ацетат у низьких дозах (кумулятивна доза < 3 г). Було виявлено кореляцію між кумулятивною дозою та розвитком менінгіоми.

Кумулятивна доза ципротерону ацетату	Частота виникнення (в пацієнто-роках)	Скориговане відношення ризиків (95% ДІ)а
Низькі дози (< 3 г)	4,5/100 000	Референсні значення
Дози до ≥ 3 г	23,8/100 000	6,6 [4,0–11,1]
12–36 г	26/100 000	6,4 [3,6–11,5]
36–60 г	54,4/100 000	11,3 [5,8–22,2]
Більше 60 г	129,1/100 000	21,7 [10,8–43,5]

^а Скориговане за віком як залежною від часу змінною та рівнем естрогену на початку застосування препарату. Кумулятивна доза, що становить, наприклад, 12 г, може відповідати одному року лікування дозою 50 мг/добу впродовж 20 днів на місяць. Фармакокінетика. Ципротерону ацетат Абсорбція Після перорального прийому ципротерону ацетат повністю всмоктується у широкому діапазоні доз. Його максимальна концентрація в сироватці крові становить
15 нг/мл і досягається приблизно через 1,6 години після застосування. Абсолютна біодоступність ципротерону ацетату становить близько 88%. Відносна біодоступність ципротерону ацетату при прийомі Діане-35 становила 109% порівняно з водною мікрокристалічною суспензією. Розподіл Ципротерону ацетат у сироватці крові знаходиться майже повністю у протеїн-зв’язаній формі. Лише 3,5–4% загальної концентрації стероїду залишається у незв’язаному стані, а решта — зв’язана з альбуміном. Оскільки зв’язування ципротерону ацетату з ГЗСС має неспецифічний характер, зміни рівня ГЗСС, спричинені етинілестрадіолом, не впливають на фармакокінетику ципротерону ацетату. Метаболізм Ципротерону ацетат метаболізується різними шляхами, у тому числі в ході гідроксилювання та кон’югації. Основним метаболітом у плазмі людини є 15β-гідроксипохідна. Виведення з організму Концентрація ципротерону ацетату в сироватці зменшується двофазно з періодами напіввиведення 0,8 години та 2,3 дня. Швидкість кліренсу із сироватки становить приблизно 3,6 мл/хв^-1/кг^-1. Деяка частка стероїду виводиться в незміненому вигляді з жовчю. Більшість дози виводиться у формі метаболітів із сечею та жовчю у співвідношенні 3:7 з періодом напіввиведення 1,9 дня. Виведення метаболітів з плазми крові відбувається з подібною швидкістю (період напіввиведення — 1,7 дня). Стан рівноваги Накопичення ципротерону ацетату в організмі упродовж одного курсу лікування є цілком очікуваним, зважаючи на тривалий період напіввиведення з сироватки крові в процесі термінальної фази та його добовий прийом. Середні показники максимальних рівнів ципротерону ацетату в сироватці крові збільшуються з 15 нг/мл (1-й день) до 21 нг/мл та 24 нг/мл в кінці першого і третього курсів лікування відповідно. Рівноважна концентрація досягається приблизно через 10 днів. Зважаючи на довгий період напіввиведення ципротерону ацетату з сироватки крові, його кумуляція в сироватці крові може спостерігатися протягом одного циклу терапії з коефіцієнтом 2–2,5. Паління не впливає на фармакокінетику ципротерону ацетату. Етинілестрадіол Адсорбція При пероральному застосуванні етинілестрадіол швидко і повністю всмоктується. Після одноразового прийому максимальна концентрація в сироватці крові становить приблизно 80 пкг/мл та досягається через 1,7 години. При застосуванні Діане-35 відносна біодоступність етинілестрадіолу, порівняно з водною мікрокристалічною суспензією, була майже повною. Розподіл Для етинілестрадіолу уявний об’єм розподілу був визначений на рівні близько 5 л/кг. Етинілестрадіол міцно, проте неспецифічно зв’язується із сироватковим альбуміном. 2% від загального рівня присутні у незв’язаній формі. Біодоступність етинілестрадіолу може змінюватися в обох напрямках під впливом інших діючих речовин. Однак взаємодія з високими дозами вітаміну С відсутня. Етинілестрадіол при безперервному застосуванні індукує печінковий синтез ГЗСС та глобуліну, що зв’язує кортикостероїд (ГЗК). Проте ступінь індукції ГЗСС залежить від хімічної структури та дози супутнього прогестагену. Під час лікування препаратом Діане-35 було відзначено зростання сироваткового рівня ГЗСС з близько 100 нмоль/л до 300 нмоль/л та сироваткового рівня ГЗК з майже 50 пг/мл до 95 пг/мл. Метаболізм Метаболізм етинілестрадіолу відбувається під час абсорбції та першого проходження через печінку, що призводить до зниження абсолютної та змінної біодоступності при пероральному застосуванні. Встановлено, що швидкість метаболічного кліренсу етинілестрадіолу з плазми крові становить близько 5 мл/хв/кг. In vitro етинілестрадіол є оборотним інгібітором CYP2C19, CYP1A1 та CYP1A2, а також на основі механізму дії — інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 та CYP2J2. Виведення з організму Рівень етинілестрадіолу в сироватці крові знижується за дві фази з періодами напіввиведення 1–2 години та близько 20 годин відповідно. З аналітичних причин ці параметри можуть бути розраховані тільки для високих доз. Речовина не виводиться з організму у незміненому вигляді, метаболіти етинілестрадіолу виводяться з сечею і жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення метаболітів становить приблизно 1 день. Стан рівноваги Відповідно до періоду напіввиведення етинілестрадіолу з сироватки крові в термінальній фазі та денного прийому препарату рівноважні концентрації досягаються через 3–4 доби і є на 30–40% вищими за такі при одноразовому застосуванні. Дані доклінічних досліджень Етинілестрадіол Профіль токсичності етинілестрадіолу добре вивчений. Даних доклінічних досліджень з безпеки, які б вказували на відповідні ризики для людини і доповнювали інформацію, що вже викладена в інших розділах інструкції для медичного застосування препарату, немає. Ципротерону ацетат За даними доклінічних досліджень, результати досліджень токсичності при багаторазовому прийомі не виявили особливих ризиків для людини при застосуванні препарату Діане-35. Застосування ципротерону ацетату під час гормоночутливої фази диференціації статевих органів спричиняє виникнення ознак фемінізації в ембріонів чоловічої статі на тлі високих доз. Спостереження за новонародженими особами чоловічої статі, які внутрішньоутробно піддавалися дії ципротерону ацетату, не виявило жодних ознак фемінізації. Проте вагітність є протипоказанням до застосування Діане-35. Після лікування протягом періоду органогенезу (лікування було завершене до повної диференціації зовнішніх статевих органів) з метою дослідження токсичного впливу на ембріофетальний розвиток із застосуванням комбінації обох діючих речовин препарату не було виявлено потенційних ознак тератогенної дії, яка б перевищувала відомий вплив на диференціацію статевих органів у осіб чоловічої статі. У ході тестів першої лінії дослідження генотоксичності не було виявлено жодних ознак мутагенної дії ципротерону ацетату. Проте під час подальших досліджень ципротерону ацетат виявляв здатність до продукування адуктів з ДНК (та посилення репаративної активності ДНК) в клітинах печінки тварин та людини. Згадане формування ДНК-адуктів спостерігали при системній експозиції, що є очікуваною на тлі рекомендованих режимів дозування ципротерону ацетату. Після терапії ципротерону ацетатом in vivo зафіксовано підвищення частоти фокальних, можливо, передракових уражень печінки, при яких спостерігали зміну активності клітинних ферментів у тварин жіночої статі. Клінічна значущість таких результатів дотепер не визначена. Існуючі дані, отримані клінічно, не вказують на збільшення частоти розвитку пухлин печінки у людини. У ході досліджень канцерогенності ципротерону ацетату у тварин не було виявлено жодних результатів, що принципово різняться від таких для інших стероїдних гормонів. Однак слід враховувати, що статеві гормони можуть провокувати ріст певних гормонозалежних тканин і пухлин. Загалом наявні дані не дають підстав для протипоказань щодо застосування препарату Діане-35 людині згідно з інструкцією, у межах вказаних терапевтичних показань та у рекомендованих дозах.

Гормони статевих залоз та препарати, які застосовуються при патології статевої сфери. Антиандрогени та естрогени. Ципротерон та етинілестрадіол. Код АТХ G03Н В01.

Слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій. Вплив інших лікарських засобів на лікарський засіб Діане-35 Можливе виникнення взаємодії з речовинами, що індукують активність мікросомальних ферментів, і, як наслідок, — підвищення кліренсу статевих гормонів та поява проривної кровотечі та/або неефективності контрацептивного захисту. Індукція ензимів може бути виявлена через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів. Жінки, які отримують лікування будь-якими подібними лікарськими засобами, повинні у цей період застосовувати бар’єрний метод контрацепції додатково до прийому Діане-35. Бар’єрним методом контрацепції необхідно користуватися протягом періоду прийому супутніх лікарських засобів та впродовж 28 днів після цього. Якщо час застосування додаткового бар’єрного методу ще триває, коли вже закінчилися таблетки в упаковці Діане-35, слід продовжити прийом таблеток з наступної упаковки лікарського засобу Діане-35 без звичайної 7-денної перерви. Речовини, що збільшують кліренс лікарського засобу Діане-35 (зниження ефективності Діане-35 через ферментативну індукцію) Це, зокрема, барбітурати, рифампіцин, протиепілептичні лікарські засоби (такі як барбексаклон, карбамазепін, фенітоїн, примідон) та, можливо, окскарбазепін, топірамат, фелбамат, гризеофульвін та лікарські засоби, що містять звіробій (Hypericum). Речовини з різним впливом на кліренс лікарського засобу Діане-35 При одночасному застосуванні лікарського засобу Діане-35 з багатьма інгібіторами ВІЛ/ВГС протеазами та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази можливе збільшення або зменшення концентрації естрогену або прогестагену у плазмі крові. У деяких випадках такі зміни можуть мати клінічну значущість. Діючі речовини, що знижують кліренс естроген-прогестагенних комбінацій (інгібітори ферментів) Клінічна значущість потенційної взаємодії з інгібіторами ферментів залишається не з’ясованою. Одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 може підвищити плазмові концентрації естрогенів, прогестинів або обох компонентів. Еторикоксиб у дозах від 60 до 120 мг/добу, як було показано, підвищує плазмові концентрації етинілестрадіолу у 1,4–1,6 раза відповідно при одночасному застосуванні із комбінованим гормональним контрацептивом, що містить 0,035 мг етинілестрадіолу. Вплив комбінацій естрогену/прогестагену на інші лікарські засоби Комбінації естрогену/прогестагену, такі як лікарський засіб Діане-35, можуть впливати на метаболізм інших лікарських засобів. Відповідно, можливе або збільшення (наприклад, циклоспорину) або зниження (наприклад, ламотриджину) їхнього рівня у плазмі крові та їхньої концентрації у тканинах. Потреба в протидіабетичних лікарських засобах може змінюватися в результаті впливу на толерантність до глюкози. Клінічні дані дають змогу припустити, що етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів CYP1A2, що, у свою чергу, викликає слабке (наприклад, при застосуванні теофіліну) або помірне (наприклад, при застосуванні тизанідину) підвищення їхніх плазмових концентрацій. Фармакодинамічні взаємодії Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ ритонавір та дасабувір з додаванням рибавірину або без такого, або глекапревір/пібрентасвір, збільшує ризик підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Тому жінкам, які застосовують лікарський засіб Діане-35, необхідно тимчасово перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад контрацептиви, що містять тільки прогестаген, або негормональні методи) перед початком терапії із застосуванням зазначеної комбінації лікарських засобів. Застосування лікарського засобу Діане-35 можна відновити через 2 тижні після завершення терапії зазначеною комбінацією. Інші види взаємодій Лабораторні дослідження Застосування лікарських засобів, таких як Діане-35, може впливати на результати певних лабораторних досліджень. Це, зокрема, біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз та нирок; рівень у плазмі білків (транспортерів) (наприклад глобуліну, що зв’язує кортикостероїд), ліпідів/фракцій ліпопротеїдів, а також параметри вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Однак такі зміни зазвичай не виходять за межі нормативних значень. Діане-35 не можна застосовувати разом з додатковим гормональним контрацептивом; такі лікарські засоби необхідно відмінити до початку лікування лікарським засобом Діане-35 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

діючі речовини: етинілестрадіол, ципротерону ацетат; 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить етинілестрадіолу 0,035 мг, ципротерону ацетату 2 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, полівідон 25000, магнію стеарат, сахароза, полівідон 700000, макрогол 6000, кальцію карбонат, тальк, гліцерин 85%, титану діоксид (Е 171), барвник оксид заліза жовтий (Е 172), віск монтангліколевий.

Препарат показаний для застосування за призначенням лікаря тільки після настання сталих менструацій.

Лікування андрогенозалежного акне середнього та тяжкого ступеня (що супроводжується/не супроводжується себореєю) та/або гірсутизму у жінок репродуктивного віку. Діане-35 слід застосовувати тільки у разі неефективності засобів місцевої терапії або системної антибіотикотерапії для лікування акне. Оскільки Діане-35 є також гормональним контрацептивом, цей препарат не слід застосовувати в комбінації з іншими гормональними засобами контрацепції (див. розділ «Протипоказання»).

Лікарські засоби, що містять комбінації естрогенів/прогестагенів, не слід застосовувати при наявності хоча б одного із захворювань, зазначених нижче. Якщо будь-яке із цих захворювань виникає вперше під час застосування згаданих лікарських засобів, їх прийом слід негайно припинити. Одночасне застосування іншого гормонального контрацептиву (див. розділ «Показання»). Венозні тромботичні/тромбоемболічні явища (наприклад тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії) нині або в анамнезі. Власний або сімейний анамнез ідіопатичної венозної тромбоемболії (ВТЕ) (причому сімейний анамнез ґрунтується на ВТЕ батьків, братів чи сестер у відносно молодому віці). Артеріальні тромботичні/тромбоемболічні явища (наприклад інфаркт міокарда) або такі розлади, як стенокардія та транзиторна ішемічна атака, нині або в анамнезі. Наявність нині або в анамнезі гострого порушення мозкового кровообігу. Наявність тяжких або множинних факторів ризику розвитку венозного або артеріального тромбозу (див. розділ «Особливості застосування»), а саме: - цукровий діабет із судинними ускладненнями; - тяжка артеріальна гіпертензія; - тяжка дисліпопротеїнемія. Спадкова або набута схильність до венозних або артеріальних тромбозів, включаючи резистентність до активованого протеїну С (АРС), дефіцит антитромбіну ІІІ, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, гіпергомоцистеїнемія, наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт). Серпоподібноклітинна анемія. Тяжкі захворювання печінки (також розлади жовчовидільної системи, такі як синдром Дубіна — Джонсона та синдром Ротора), поки показники функції печінки не повернуться в межі норми. Наявність нині або в анамнезі пухлин печінки (доброякісних або злоякісних). Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології. Мігрень із вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі. Паління (див. розділ «Особливості застосування»). Відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад, статевих органів або молочних залоз), залежні від стероїдних статевих гормонів. Менінгіома нині або в анамнезі. Ідіопатична жовтяниця вагітних або тяжка форма шкірного свербежу вагітних, герпес вагітних в анамнезі, отосклероз з погіршенням стану під час попередніх вагітностей. Планування, відома чи підозрювана вагітність. Період годування груддю. Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з компонентів препарату. Діане-35 не застосовують для лікування чоловіків. Лікарський засіб Діане-35 протипоказаний при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та даcабувір, або з лікарськими засобами, що містять глекапревір/пібрентасвір (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діане-35 пригнічує овуляцію й у такий спосіб проявляє контрацептивну дію. Тому пацієнтки, які отримують лікування препаратом Діане-35, не повинні застосовувати додаткові гормональні засоби контрацепції, оскільки це спричиняє передозування гормонів та не є потрібним для забезпечення ефективного контрацептивного захисту. З цієї самої причини жінкам, які бажають завагітніти, не слід приймати Діане-35. Для досягнення належного терапевтичного ефекту і контрацептивного захисту препарат Діане-35 необхідно приймати регулярно. Спосіб застосування Для перорального застосування. Дозування Таблетки слід приймати щоденно згідно з порядком, зазначеним на блістері, приблизно в один і той самий час, запиваючи невеликою кількістю рідини. Препарат приймають по
1 таблетці на добу протягом 21 дня поспіль. Прийом таблеток з кожної наступної упаковки слід розпочинати після закінчення 7-денної перерви у прийомі препарату, під час якої зазвичай відбувається менструальноподібна кровотеча, що, як правило, починається на 2–3-й день після прийому останньої таблетки та може продовжуватися до початку прийому таблеток з нової упаковки. Контрацептивний захист настає з першого дня прийому таблеток і зберігається у тому числі протягом 7-денної перерви у прийомі препарату. Тому потрібно припинити одночасне застосування гормональних контрацептивів. Медичне обстеження Перед початком застосування препарату рекомендується провести ретельне загальне медичне обстеження (включаючи визначення маси тіла, вимірювання артеріального тиску, дослідження серцево-судинної системи, стану нижніх кінцівок та шкіри, проведення аналізу сечі на наявність глюкози та ацетону та дослідження гепатобіліарної системи у разі потреби), гінекологічний огляд (в тому числі обстеження молочних залоз та цитологічне дослідження шийки матки (матеріал доцільно отримувати з поверхні вагінальної частини шийки матки та зі стінок цервікального каналу)), а також зібрати детальний сімейний анамнез з метою виявлення захворювань, що вимагають лікування, та визначення існуючих ризиків. Слід виключити наявність вагітності. Під час застосування препарату рекомендується проводити обстеження 1 раз на 6 місяців. Якщо у близьких родичів у молодому віці відзначалися тромбоемболічні явища (наприклад тромбоз глибоких вен, інсульт, інфаркт міокарда), слід виключити можливість порушення системи згортання крові. Також необхідно звернути увагу жінки на той факт, що застосування пероральних контрацептивів не захищає від ВІЛ-інфекцій (СНІД) та інших хвороб, що передаються статевим шляхом. Початок застосування препарату Діане-35 Якщо гормональні контрацептиви у попередній період (минулий місяць) не застосовувались. Прийом таблеток слід розпочинати у перший день природного циклу по 1 таблетці на добу (тобто в перший день менструальної кровотечі). Якщо прийом розпочато з 2–5-го дня, необхідно використовувати додатковий метод контрацепції (наприклад бар’єрний) протягом перших 7 днів прийому препарату. Тільки жінки з аменореєю можуть розпочинати прийом препарату одразу, згідно з призначенням лікаря, у такому випадку перший день застосування таблеток вважається першим днем менструального циклу, а відлік продовжується відповідно до викладених далі рекомендацій. При переході з іншого КОК, вагінального кільця або трансдермального пластиру. Бажано розпочати прийом таблеток препарату Діане-35 наступного дня після прийому останньої гормоновмісної таблетки попереднього КОК (або після видалення кільця чи пластиру), але не пізніше наступного дня після перерви у прийомі таблеток або після прийому таблеток плацебо попереднього КОК. У разі використання контрацептивного вагінального кільця або трансдермального пластиру слід розпочати приймати препарат Діане-35 у день видалення засобу, але не пізніше дня, коли необхідне наступне застосування цих препаратів. При переході з методу, що базується на застосуванні лише прогестагену («міні-пілі», ін’єкції, імпланти) або внутрішньоматкової системи з прогестагеном. Можна розпочати прийом препарату Діане-35 у будь-який день після припинення прийому «міні-пілі» (у разі імпланту або внутрішньоматкової системи — в день їх видалення, у разі ін’єкції — замість наступної ін’єкції). Однак у всіх випадках рекомендується додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів застосування препарату. Після аборту в І триместрі вагітності. Можна починати прийом препарату Діане-35 одразу ж. У такому випадку немає необхідності застосовувати додаткові засоби контрацепції. Після пологів або аборту в ІІ триместрі. Рекомендується розпочинати прийом препарату Діане-35 з 21–28-го дня після пологів або аборту в ІІ триместрі вагітності. При пізнішому початку прийому таблеток рекомендується додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток. Проте якщо статевий акт уже відбувся, то перед початком застосування препарату слід виключити можливу вагітність або дочекатися настання першої менструації. Тривалість застосування Покращення стану настає щонайменше через 3 місяці. Лікар повинен регулярно визначати необхідність у продовженні лікування. Тривалість застосування препарату залежить від тяжкості симптомів андрогенізації та їх відповіді на лікування. Як правило, явища акне та себореї зникають раніше, ніж симптоми гірсутизму. Рекомендується приймати Діане-35 протягом не менше 3–4 циклів після зникнення симптомів. У разі відсутності відповіді або досягнення недостатньої відповіді на лікування тяжкого акне або себореї протягом не менше 6 місяців або гірсутизму протягом не менше 12 місяців слід розглянути питання про застосування комбінованої терапії препаратами Діане-35 та Андрокур^®, таблетками по 50 мг, або повністю переглянути підхід до лікування. Якщо симптоми андрогенізації зникли і при цьому зберігається потреба в контрацепції, доцільно розглянути питання про перехід на низькодозовий пероральний контрацептив. У разі виникнення рецидивів андрогенних симптомів лікування препаратом Діане-35 може бути відновлене. При повторному застосуванні терапії Діане-35 (після щонайменше 4-тижневого інтервалу в прийомі таблеток) слід враховувати підвищений ризик розвитку ВТЕ (див. розділ «Особливості застосування»). Що робити у разі пропуску прийому таблетки Якщо жінка, яка отримує лікування препаратом Діане-35, забула прийняти таблетку у звичайний час, це необхідно зробити впродовж 12 годин. Усі наступні таблетки з цієї упаковки необхідно приймати у звичний час. У такому випадку протизаплідна дія препарату не знижується. Якщо запізнення з прийомом забутої таблетки перевищує 12 годин, контрацептивний захист знижується. У такому разі можна керуватися двома основними правилами, зазначеними нижче. 1. Перерва у прийомі таблеток ніколи не може становити більше 7 днів. 2. Належний контрацептивний захист, тобто адекватне пригнічення системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники досягається безперервним прийомом таблеток протягом 7 днів. Відповідно до цього у повсякденному житті слід керуватися нижчезазначеними рекомендаціями. - 1-й тиждень Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжують приймати таблетки у звичний час. Крім того, протягом наступних 7 днів слід використовувати бар’єрний метод контрацепції, наприклад презерватив. Якщо у попередні 7 днів відбувся статевий акт, слід враховувати можливість настання вагітності. Чим більше таблеток пропущено і чим ближче перерва у прийомі препарату, тим більший ризик вагітності. - 2-й тиждень Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжують прийом таблетки у звичний час. За умови правильного приймання таблеток протягом 7 днів перед пропуском немає необхідності застосовувати додаткові протизаплідні засоби. В іншому разі або при пропуску більше ніж однієї таблетки рекомендується додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом 7 днів. - 3-й тиждень Ризик зниження надійності зростає при наближенні перерви у прийомі таблеток. Однак при дотриманні схеми прийому таблеток можна уникнути зниження контрацептивного захисту. Якщо дотримуватися одного з нижченаведених варіантів, то не виникне необхідності використання додаткових контрацептивних засобів за умови правильного прийому таблеток протягом 7 днів до пропуску. Якщо це не так, рекомендується дотримуватися першого з нижченаведених варіантів і використовувати додаткові застережні засоби протягом наступних 7 днів. 1. Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжують приймати таблетки у звичний час. Таблетки з наступної упаковки слід почати приймати одразу ж після закінчення таблеток в попередній упаковці, тобто не повинно бути перерви між прийомом таблеток з цих упаковок. Малоймовірно, що у жінки почнеться менструальноподібна кровотеча до закінчення прийому таблеток з другої упаковки, хоча під час прийому таблеток може спостерігатися кровомазання або проривна кровотеча. 2. Можна також припинити прийом таблеток з поточної упаковки. В такому разі перерва у прийомі препарату повинна становити до 7 днів, включаючи дні пропуску таблеток; прийом таблеток слід почати з наступної упаковки. Якщо після пропуску в прийомі таблеток відсутня очікувана менструація протягом першої перерви в прийомі препарату, то ймовірна вагітність. Відсутність менструальноподібної кровотечі При відсутності менструальноподібної кровотечі після пропуску прийому необхідно припинити застосування препарату до надійного виключення вагітності. Рекомендації у разі міжменструальних кров’янистих виділень У разі міжменструальних кров’янистих виділень необхідно обов’язково продовжувати прийом Діане-35. Як правило, кровомазання зникає самостійно або може припинитися протягом 4–5 днів, так само, як і міжменструальна кровотеча, що за інтенсивністю аналогічна менструальній (проривна кровотеча), при допоміжному застосуванні 25–50 мкг етинілестрадіолу (проте не додатково до останньої таблетки в упаковці Діане-35). Якщо проривна кровотеча не припиняється або повторюється, рекомендується провести ретельне обстеження (включаючи застосування кюретажу) для виключення органічних причин кровотечі. Це також стосується кровомазання, що виникає нерегулярно протягом декількох послідовних циклів або яке проявляється вперше після тривалого застосування Діане-35. У таких випадках кровотечі, як правило, спричинені органічними причинами, а не дією препарату. Рекомендації у разі блювання чи тяжкої діареї Блювання або тяжка діарея можуть призводити до неповної абсорбції діючих речовин препарату. У такому випадку необхідно застосовувати додаткові негормональні засоби контрацепції (окрім календарного або температурного методів). Якщо блювання чи тяжка діарея виникають упродовж 3–4 годин після прийому таблетки, слід дотримуватися процедури, наведеної вище, що застосовується у разі пропуску таблеток. У разі якщо жінка не бажає відхилятися від звичайного режиму прийому таблеток, вона повинна прийняти замісну таблетку(-и) з іншої блістерної упаковки. Захворювання печінки У разі перенесеного вірусного гепатиту (після нормалізації показників функції печінки) застосування лікарських засобів, таких як Діане-35, можна розпочинати не раніше ніж через 6 місяців. Пацієнти літнього віку Препарат Діане-35 не показаний після настання менопаузи. Пацієнти з печінковою недостатністю Препарат Діане-35 протипоказаний жінкам із захворюваннями печінки тяжкого ступеня, доки показники функції печінки не повернуться до норми (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнти з нирковою недостатністю Препарат Діане-35 спеціально не вивчали у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Наявні дані не свідчать про необхідність зміни способу застосування цій групі пацієнтів.

Побічними реакціями, що спостерігалися найчастіше та які пов’язані із застосуванням лікарського засобу Діане-35, є нудота, біль у животі, збільшення маси тіла, головний біль, депресія, пригнічений настрій, зміни настрою, болючість молочних залоз, відчуття їх напруженості. Вони спостерігаються у від ≥ 1% до < 10% усіх користувачів. У всіх жінок, які застосовують препарат Діане-35, існує підвищений ризик розвитку тромбоемболії (див. розділ «Особливості застосування»). У таблиці нижче наведено побічні реакції, які виникали під час застосування Діане-35, проте їх зв’язок із прийомом препарату не був ні доведений, ні спростований.

Система/орган/клас (MedDRA)	Часті (від ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасті (від ≥ 1/100 до < 1/1000)	Поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000)	Невідомо (частоту не можна оцінити за наявними даними)
Розлади з боку органів зору			Непереносимість контактних лінз
Судинні розлади			Тромбоемболія	Підвищення артеріального тиску
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Нудота, біль у животі	Блювання, діарея
Розлади з боку імунної системи			Гіперчутливість
Дані обстежень	Збільшення маси тіла		Зменшення маси тіла
Метаболічні порушення та розлади харчування		Затримка рідини
Розлади з боку нервової системи	Головний біль	Мігрень
Психічні розлади	Пригнічений настрій, зміна настрою	Вплив на лібідо
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз	Болючість молочних залоз, відчуття їх напруженості, міжменструальні кровотечі	Збільшення молочних залоз	Поява секреції з молочних залоз, вагінальні виділення
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини		Висипання, кропив’янка, хлоазма	Вузликова еритема, мультиформна еритема

Опис окремих побічних реакцій У жінок, які приймали естроген-прогестагенні комбінації, спостерігався підвищений ризик розвитку венозних або артеріальних тромботичних та тромбоемболічних явищ, у тому числі інфаркту міокарда, інсульту, транзиторних ішемічних атак, венозного тромбозу та ТЕЛА, які детальніше описані у розділі «Особливості застосування». Нижчезазначені серйозні побічні реакції спостерігалися у жінок, які застосовують естроген-прогестагенні комбінації, що також були описані у розділі «Особливості застосування»: венозна тромбоемболія; артеріальна тромбоемболія; артеріальна гіпертензія; пухлини печінки (доброякісні або злоякісні); розвиток або загострення захворювань, для яких зв’язок із прийомом естроген-прогестагенних комбінацій не з’ясований остаточно: хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, епілепсія, міома матки, порфірія, системний червоний вовчак, герпес вагітних, хорея Сиденгама, гемолітико-уремічний синдром, холестатична жовтяниця; хлоазма; гострі або хронічні розлади функції печінки, що можуть потребувати припинення застосування естроген-прогестагенних комбінацій, доки показники функції печінки не повернуться до норми; у жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть спричиняти або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку. Частота, з якою виявляється рак молочної залози, дещо підвищується у осіб, які застосовують естроген-прогестагенні комбінації. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, додатковий ризик виникнення раку молочної залози є незначним відносно загального ризику. Причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням естроген-прогестагенних комбінацій невідомий. Для отримання більш детальної інформації див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування». Якщо у жінок, які страждають на гірсутизм, останнім часом значно погіршилися симптоми захворювання, причини цього (андрогенпродукуюча пухлина, порушення ферментів кори надниркових залоз) необхідно з’ясувати за допомогою диференціальної діагностики. Взаємодії Проривні кровотечі та/або зниження контрацептивної дії можуть виникнути внаслідок взаємодії інших лікарських засобів (індукторів ферментів) із естроген-прогестагенними комбінаціями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Вплив на лабораторні показники Швидкість осідання еритроцитів може збільшуватися за відсутності захворювання. Описано випадки підвищення рівнів міді та заліза у сироватці крові, а також лужної фосфатази лейкоцитів. Інші показники У поодиноких випадках можливі порушення обміну фолієвої кислоти та триптофану. При регулярному прийомі препарат Діане-35 чинить протизаплідну дію, зумовлену діючими речовинами препарату. Нерегулярний прийом препарату Діане-35 може призводити до нерегулярного циклу. Регулярний прийом препарату Діане-35 дуже важливий, оскільки запобігає нерегулярним циклам, а також настанню вагітності (через можливий вплив ципротерону ацетату на плід). Повідомлення про підозрювані побічні реакції Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик, пов’язаних із застосуванням лікарських засобів. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.

Дані про передозування людини відсутні. З огляду на загальні дані, зібрані під час застосування КОК, симптоми передозування можуть включати нудоту, блювання та вагінальну кровотечу. Вагінальна кровотеча може спостерігатися у дівчат навіть до настання менархе у разі ненавмисного/випадкового застосування лікарського засобу. Антидот відсутній, лікування симптоматичне.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.