Диферелін порошок для розчину для ін'єкцій по 22,5 мг у флаконі, 1 шт.

1 флакон з порошком у комплекті з розчинником (вода для ін’єкцій) по 2 мл в ампулі, з 1 блістером, що містить 1 шприц для ін’єкцій та 2 ін’єкційні голки у картонній коробці.

Порошок та розчинник для суспензії для ін’єкцій з пролонгованим вивільненням.

Основні фізико-хімічні властивості.

• порошок – ліофілізована маса від білого до злегка жовтого кольору у флаконі з коричневого скла та пластиковою кришкою типу Flip-offTM темно-зеленого кольору;
• розчинник (вода для ін’єкцій) – прозорий, безбарвний розчин, що практично не містить видимих часток.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Трипторелин, агонист ГнРГ, действует как сильный ингибитор секреции гонадотропина при длительном введении в терапевтических дозах. Исследования с участием людей и на животных показывают, что после введения трипторелина наблюдается начальное и временное повышение уровня циркулирующего лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и тестостерона у мужчин/самцов и эстрадиола у женщин/самок. Однако длительное и непрерывное введение трипторелина приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ и угнетению тестикулярного и овариального стероидогенеза.

У мужчин с раком предстательной железы

Снижение уровней тестостерона сыворотки крови до диапазонов, которые обычно характерны для мужчин, которым сделана хирургическая кастрация, наблюдается примерно через 2-4 недели после начала терапии лекарственным средством. Диферелин (22,5 мг), который предназначен для высвобождения 22,5 мг трипторелина в течение 6-месячного периода. При достижении в конце первого месяца терапии посткастрационного уровней тестостерона поддерживаются в сыворотке крови, пока пациент получает инъекции каждые двадцать четыре недели. Это приводит к дополнительной атрофии полового органа. При прекращении терапии лекарственным средством эти эффекты являются вообще обратимыми. Мониторинг эффективности терапии можно проводить путем измерения уровней тестостерона в сыворотке крови и простатспецифического антигена (ПСА). Во время проведения программы клинических исследований на 6-й месяц терапии Диферелином (22,5 мг) наблюдалось 97% относительное снижение медианный значений уровня ПСА.

В экспериментальных моделях у животных применение трипторелина вызвало замедление роста некоторых гормоночувствительной опухолей предстательной железы.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с раком предстательной железы

Введение Диферелина (22,5 мг) у пациентов с распространенным раком предстательной железы в виде внутримышечных инъекций в общем количестве 2 дозы (12 месяцев) привело как к достижению посткастрационного уровня тестостерона у 97,5% пациентов через четыре недели, так и к поддержанию посткастрационного уровней тестостерона у 93,0% пациентов со 2-го по 12-й месяц терапии.

В нескольких рандомизированных длительных клинических испытаниях с участием пациентов с раком предстательной железы доказано преимущество андроген-депривационной терапии (АДТ) в сочетании с радиотерапией (РТ) по сравнению только с РТ (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D ' Amico et al., JAMA, 2008).

В рандомизированном исследовании ІІІ фазы (EORTC 22961) с участием 970 пациентов с раком предстательной железы (преимущественно T2c-T4 и несколько пациентов с раком Т1с - Т2В с патологическим регионарным нодальным поражением), 483 из которых были назначены краткосрочное подавление андрогенов (6 месяцев) в сочетании с радиотерапией, а 487 - долгосрочная терапия (3 года), с помощью анализа отсутствия преимуществ сравнивалась краткосрочная и долгосрочная сопутствующая и вспомогательная гормональная терапия агонистами ЛГРГ, преимущественно трипторелина (62,2%) или гозерелина (30,1%).

Общая смертность в течение 5 лет составила 19,0% и 15,2% соответственно в группах кратковременного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском, равным 1,42 (со стороны ДИ 95, 71% = 1,79, или 95, 71% ДИ = [1,09; 1,85], p = 0,65 - для оценки неменьшей эффективности и p = 0,0082 - для оценки различий между группами по показателям исследования post hoc). Смертность, связанная с раком предстательной железы в течение 5 лет составила 4,78% и 3,2% соответственно в группах кратковременного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском, равным 1,71 (ДИ 95% [1, 14 до 2,57], p = 0,002). Общее качество жизни, которое оценивали с помощью опросника QLQ-C30, существенно не отличалось между этими двумя группами (Р = 0,37).

Доказательная база для применения этого лекарственного средства при лечении высокорискованного локализованного рака предстательной железы опирается на опубликованные исследования радиотерапии в сочетании с применением аналогов ГнРГ. Были проанализированы клинические данные пяти опубликованных исследований (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 и D'Amico et al., JAMA, 2008). Все они продемонстрировали превосходство комбинирования терапии аналогом ГнРГ и радиотерапии. Опубликованные исследования не позволяют провести четкую дифференциацию соответствующих исследуемых популяций по показаниям рака предстательной железы и высокорискованного локализованного рака предстательной железы. У пациентов с метастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы клинические исследования продемонстрировали пользу от добавления абиратерон ацетата как ингибитора биосинтеза андрогенов или энзалутамида как ингибитора функции рецепторов андрогенов к аналогам ГнРГ, например, трипторелина.

Клиническая эффективность и безопасность у детей с преждевременным половым созреванием

В несравнительном клиническом исследовании 44 ребенка с преждевременным половым созреванием центрального генеза (39 девочек и 5 мальчиков) получили в общей сложности две внутримышечные инъекции Диферелина (22,5 мг) в течение 12 месяцев (48 недель). Подавление стимулированных концентраций ЛГ в препубертатном уровне достигнуто у 95,5% пациентов до месяца 3 и у 93,2% и 97,7% пациентов до месяцев 6 и 12 соответственно.

Следствием терапии стала регрессия или стабилизация второстепенных половых характеристик и замедление ускоренного созревания костей и роста.

У девочек в течение первого месяца лечения начальная стимуляция яичников с последующим выводом эстрогена на фоне лечения могут привести к вагинальному кровотечению отмены низкой или средней интенсивности.

Абсорбція

Після одноразової ін'єкції Дифереліну у пацієнтів з раком передміхурової залози tmax (час до досягнення максимальної концентрації) становив 3 (2-12) години, а Cmax (максимальна концентрація) (0-169 днів) становила 40 (22,2 -76) 8) нг/мл. Протягом 12-місячної терапії трипторелін не накопичувався.

Розподіл

Результати фармакокінетичних досліджень, проведених за участю здорових добровольців, свідчать, що після болюсного введення розподіл та виведення триптореліну відбуваються відповідно до трикомпартментної моделі. Періоди напіврозпаду становлять приблизно 6 хвилин, 45 хвилин та 3 години відповідно. Об'єм розподілу триптореліну в рівноважному стані після внутрішньовенного введення 0,5 мг триптореліну ацетату становить приблизно 30 л у здорових чоловіків-добровольців. Оскільки немає доказів зв'язування триптореліну з білками плазми при клінічно релевантних концентраціях, взаємодії лікарського препарату, включаючи заміщення у ділянках зв'язування, малоймовірні.

Метаболізм

Метаболіти триптореліну у людей не виявлені. Однак фармакокінетичні дослідження показують, що C-термінальні фрагменти, які продукуються в результаті розпаду тканин, повністю розпадаються в межах тканин і далі швидко розпадаються в плазмі або елімінуються нирками.

Виведення

Трипторелін виводиться як через печінку, так і нирками. Після введення 0,5 мг триптореліну у здорових чоловіків-добровольців 42% дози виводиться із сечею у вигляді інтактного триптореліну, відсоток підвищується до 62% у пацієнтів із порушенням функції печінки. У здорових добровольців кліренс креатиніну (Clcreat) становив 150 мл/хв і лише 90 мл/хв у пацієнтів із порушенням функції печінки. Це свідчить про те, що головним центром елімінації триптореліну є печінка. У здорових добровольців фактичний період напіввиведення становив 2,8 години, а загальний кліренс триптореліну - 212 мл/хв. Останній показник залежить від комбінації печінкової та ниркової елімінації.

Особливі популяції хворих

При внутрішньовенному введенні 0,5 мг триптореліну у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (Clcreat 40 мл/хв) період напіввиведення триптореліну склав 6,7 години та 7,81 години - у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (Clcreat 8,9 мл /хв) та 7,65 години - у пацієнтів з порушенням функції печінки (Clcreat 89,9 мл/хв).

Систематичне дослідження впливу віку та раси на фармакокінетику не проводилося. Однак фармакокінетичні дані, отримані у молодих здорових чоловіків-добровольців у віці від 20 до 22 років з підвищеним кліренсом креатиніну (приблизно 150 мл/хв), показали, що елімінація триптореліну відбувається вдвічі швидше у молодій популяції. Це пов'язано з тим, що кліренс триптореліну корелює із загальним рівнем кліренсу креатиніну, який, як відомо, знижується з віком.

Оскільки трипторелін має широкий діапазон безпеки та Диферелін є лікарським засобом із уповільненим вивільненням, під час терапії корекція дози пацієнтам з порушеннями функції печінки та нирок не рекомендується.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв'язок

Оцінка фармакокінетичного/фармакодинамічного взаємозв'язку триптореліну не є простою у зв'язку з тим, що взаємозв'язок є нелінійним і залежить від часу. Таким чином, після негайного застосування у раніше не лікованих пацієнтів трипторелін індукує дозозалежне збільшення відповідей ЛГ та ФСГ.

При введенні лікарського засобу із уповільненим вивільненням протягом перших днів після введення дози трипторелін стимулює секрецію ЛГ та ФСГ та, як наслідок, секрецію тестостерону. Як видно з результатів різнопланових досліджень біоеквівалентності, максимальне збільшення рівнів тестостерону досягається в межах 4 днів із еквівалентним показником Cmax, який не залежить від швидкості вивільнення триптореліну. Ця початкова відповідь не підтримується, незважаючи на безперервну експозицію триптореліну, за ним слідує прогресивне та еквівалентне зниження рівнів тестостерону. У цьому випадку рівень експозиції триптореліну може також помітно варіювати, не змінюючи загальний вплив на рівні тестостерону в сироватці крові.

Засоби, які застосовують для гормональної терапії. Гормони та споріднені речовини. Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону.
Код АТХ L02A E04.

При застосуванні триптореліну разом із лікарськими засобами, які модифікують секрецію гіпофізарних гонадотропних гормонів, необхідно дотримуватися застережних заходів, а також рекомендується проведення ретельного контролю за гормональним рівнем пацієнта.

Оскільки андроген-деприваційна терапія може подовжувати інтервал QT, одночасне застосування Дифереліну (22,5 мг) з лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT або здатні викликати шлуночкову тахікардію типу «пірует», такими як антиаритмічні засоби класу ІА (хінідин, дизопірамід) або класу ІІІ (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), а також метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотичні засоби, потребує ретельного оцінювання (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Дослідження взаємодії були проведені тільки за участю дорослих.

діюча речовина: triptorelin;

1 флакон містить триптореліну ембонату 31 мг, еквівалентно триптореліну 22,5 мг;

допоміжні речовини: полі(dl-лактид когліколід) 75/25, полі (dl-лактид когліколід) 85/15, маніт (Е 421), натрію кармелоза, полісорбат 80;

розчинник: вода для ін’єкцій.

Досліджень впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось. Проте здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами може бути ускладнена внаслідок запаморочення, сонливості та порушень зору, які є можливими небажаними ефектами терапії або результатом супутнього захворювання.

Вагітність

Диферелін (22,5 мг) показаний до застосування дорослим чоловікам і дітям. Дані про застосування триптореліну вагітним жінкам надто обмежені. Диферелін (22,5 мг) не показаний до застосування жінкам.

До початку лікування Дифереліном (22,5 мг) у жінки слід виключити імовірність вагітності.

Трипторелін протипоказано застосовувати під час вагітності, оскільки супутнє застосування агоністів ГнРГ пов’язане з теоретичним ризиком аборту чи вад розвитку у дитини. Перед початком лікування потенційно фертильним жінкам слід пройти ретельне обстеження, щоб виключити імовірність вагітності. Під час лікування і до відновлення менструацій слід застосовувати негормональні методи контрацепції.

Дослідження на тваринах продемонстрували вплив на параметри репродуктивної функції.

Лактація

Диферелін (22,5 мг) протипоказано застосовувати у період годування груддю.

• Лікування місцевопоширеного або метастатичного гормонозалежного раку передміхурової залози.
• Лікування високоризикованого локалізованого або місцевопоширеного раку передміхурової залози, у поєднанні з радіотерапією (див. розділ «Фармакодинаміка»).
• Лікування передчасного статевого дозрівання центрального ґенезу у дітей віком від 2-х років (у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років).

• Гіперчутливість до ГнРГ (гонадотропін-рилізинг гормону), його аналогів або до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу, вказаних у розділі «Склад» (див. розділ «Побічні реакції»).
• Період вагітності та годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Дози

Рекомендована доза Дифереліну (22,5 мг) становить 22,5 мг триптореліну (1 флакон), яку вводять кожні шість місяців (кожні двадцять чотири тижні) у вигляді одноразової внутрішньом'язової ін'єкції.

При лікуванні високоризикованого локалізованого або місцево гормонзалежного раку передміхурової залози, коли лікарський засіб застосовують як супутню терапію та після радіотерапії, клінічні дані показали, що радіотерапія з подальшою 3-річною антиандрогенною терапією є більш прийнятною, ніж радіотерапія з наступною 6-місячною антиандрогенною терапією (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тривалість антиандрогенної терапії, рекомендована медичною допомогою для пацієнтів з високоризикованим локалізованим або місцевим раком передміхурової залози, які проходять радіотерапію, становить 2-3 роки.

Пацієнтам з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які не проходили хірургічну кастрацію та отримують агоніст ГнРГ (гонадотропін-рилізинг гормону), наприклад, трипторелін, і для яких лікування абіратерон ацетату як інгібітором є прийнятним, терапію агоністом ГнРГ слід продовжувати.

Пацієнти з порушенням функції нирок або печінки

Для пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки корекція дози не є необхідною.

Діти

Передчасне статеве дозрівання у дітей (у дівчат до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років)

Лікування дітей Дифереліном (22,5 мг) слід проводити під наглядом дитячого ендокринолога, педіатра або ендокринолога з досвідом лікування передчасного статевого дозрівання центрального генезу.

Лікування слід припинити при фізіологічній статевій зрілості у хлопчиків і дівчаток і не рекомендується подовжувати для дівчаток старше 12 - 13 років з дозріванням кісток. За хлопчиками такі дані обмежені. Щодо оптимального часу припинення лікування відповідно до кісткового віку повідомлялося, що лікування слід припинити у хлопчиків з кістковим дозріванням віком 13 - 14 років.

Спосіб застосування

Як і у разі застосування інших лікарських засобів, які вводять за допомогою ін'єкції, місце введення ін'єкції слід періодично змінювати.

Після відновлення суспензію Дифереліну (22,5 мг) вводять шляхом ін'єкції відносно швидко і безперервно, щоб уникнути будь-якого потенційного закупорювання голки.

Застереження щодо поводження з лікарським засобом та його введення

Диферелін (22,5 мг) призначений виключно для внутрішньом'язового застосування.

У зв'язку з тим, що Диферелін (22,5 мг) є суспензією мікрогранул, ненавмисних внутрішньосудинних ін'єкцій слід суворо уникати.

Диферелін (22,5 мг) слід вводити під наглядом лікаря.

Інструкції щодо відновлення цього лікарського засобу перед його застосуванням наведено нижче.

Суспензію для ін'єкцій обов'язково відновлюють в асептичних умовах, використовуючи для цього лише ампулу з розчинником для ін'єкцій.

Необхідно використовувати виключно розчинник, який додається до порошку. Необхідно чітко дотримуватися інструкцій, наведених нижче.

Наведена нижче інформація призначена лише для медичних працівників

Інструкції із застосування

1. Підготовка пацієнта перед розведенням лікарського засобу.

Підготувати пацієнта, продезінфікувавши сідничний м'яз у місці ін'єкції. Цю процедуру слід виконати заздалегідь, оскільки після відновлення лікарський засіб слід запровадити негайно.

2. Підготовка до ін'єкції.

У коробці є дві голки:

Голка 1: довга голка (38 мм) без захисту, призначена для використання при відновленні порошку.

Голка 2: довга голка (38 мм) із системою захисту, призначена для проведення ін'єкції.

Наявність бульбашок у верхній частині ліофілізат є нормальною для цього лікарського засобу.

2 a.

Вийняти ампулу, що містить розчинник. За наявності розчину в шийці ампули постукати по ній, щоб весь розчин перемістився в основну частину ампули.

Нагвинтити голку 1 (без захисту) на шприц, не знімаючи захисного ковпачка голки.

Відламати шийку ампули, тримаючи ампулу місцем зламу вгору.

Зняти захисний ковпачок із голки 1. Вставити голку в ампулу та набрати в шприц весь розчинник. Відкласти убік шприц із розчинником.

2 б.

Вийняти флакон із порошком. За наявності порошку в шийці флакона постукати по ній, щоб весь порошок перемістився до нижньої частини флакона.

Видалити пластиковий ковпачок у верхній частині флакона.

Знову взяти шприц із розчинником і вставити голку крізь гумову пробку вертикально у флакон. Повільно ввести розчинник таким чином, щоб, якщо це можливо, обмити їм всю верхню частину флакона.

2 с

Підняти голку 1 над рівнем рідини. Не виймати голку із флакона. Відновити суспензію шляхом легкого хитання флакона з боку на бік. Не перевертайте флакон.

Змішувати до отримання однорідної суспензії молочного кольору.

Важливо: переконатися у відсутності агломератів порошку у флаконі (за наявності грудочок порошку продовжувати перемішувати до їх зникнення).

2 г

Коли суспензія стане однорідною, опустити голку, не перевертаючи флакон і набрати в шприц всю суспензію. Незначну кількість суспензії, що залишиться у флаконі, слід утилізувати. З огляду на цю втрату заявлене дозування дещо перевищено.

Взятися за кольоровий роз'єм для приєднання голки. Зняти зі шприца голку 1, яка використовувалася для відновлення. Нагвинтити на шприц голку 2 із системою захисту.

Відвести захисний кожух від голки у напрямку циліндра шприца. Захисний кожух залишиться у встановленій Вами позиції.

Зняти захисний ковпачок із голки.

Видалити повітря зі шприца та негайно здійснити ін'єкцію.

3. Внутрішньом'язова ін'єкція

Для запобігання утворенню осаду слід негайно здійснити ін'єкцію в попередньо продезінфікований сідничний м'яз.

4. Після застосування

Активація системи захисту голки однією рукою.

Примітка: завжди тримати палець за кожухом.

Є два варіанти активації системи захисту:

Метод A: натиснути на кожух пальцем або

Метод Б: притиснути кожух до плоскої поверхні.

В обох випадках слід натискати сильним швидким рухом до виразно чутного клацання.

Візуально перевірити, чи голка повністю заблокована.

Використані голки, будь-які залишки невикористаної суспензії або інші відходи утилізують відповідно до стандартів медичної практики.

Особливості застосування

Застосування агоністів ГнРГ може спричинити зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Попередні дані показують, що у чоловіків застосування бісфосфонатів разом з агоністом ГнРГ може знизити втрату мінеральної щільності кісткової тканини. Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам з додатковими факторами ризику захворювання на остеопороз (такими як зловживання алкоголем, куріння, тривале лікування препаратами, які викликають зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад, протисудомними лікарськими засобами або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання на остеопороз). /p>

У поодиноких випадках терапія агоністами ГнРГ може виявити раніше зафіксовану гонадотропну аденому гіпофіза. У таких пацієнтів може виявлятися гіпофізарна апоплексія, що характеризується раптовим головним болем, блюванням, порушеннями зору та офтальмоплегією.

Існує підвищений ризик розвитку депресії (що може бути тяжкою) у пацієнтів, які проходять лікування агоністами ГнРГ, зокрема триптореліну. З огляду на це пацієнтів потрібно поінформувати та забезпечити належним лікуванням у разі появи симптомів.

Пацієнти, які перебувають у стані депресії, потребують ретельного спостереження протягом терапії.

Слід з обережністю призначати внутрішньом'язові ін'єкції пацієнтам, які лікуються антикоагулянтами, через ризик виникнення гематом у місці ін'єкції. Ефективність та безпека Дифереліну (22,5 мг) була продемонстрована лише при введенні.

Підшкірне введення цього лікарського засобу не рекомендується.

Диферелін (22,5 мг) містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто всього засіб вільний від натрію.

Рак передміхурової залози

На початку терапія триптореліну, подібно до інших агоністів ГнРГ, призводить до тимчасового підвищення сироваткових рівнів тестостерону. В результаті протягом перших тижнів лікування можуть розвинутися поодинокі випадки тимчасового погіршення симптомів раку передміхурової залози. Протягом початкового етапу лікування слід розглянути можливість додаткового призначення відповідного антиандрогену для нейтралізації початкового збільшення рівня тестостерону у сироватці крові та запобігання погіршенню клінічних симптомів.

Незначна кількість пацієнтів може зазнати тимчасового погіршення симптомів раку передміхурової залози та тимчасове посилення болю, пов'язаного з раком (болі при метастатичному ураженні), що лікується симптоматично.

Як і у разі застосування інших агоністів ГнРГ, спостерігалися поодинокі випадки виникнення компресії спинного мозку або обструкції сечівника. У разі розвитку компресії спинного мозку або порушення функції нирок застосовують стандартні методи лікування цих ускладнень, а у виняткових випадках розглядають можливість проведення негайної орхіектомії (хірургічної кастрації). Протягом перших тижнів лікування показаний ретельний моніторинг, особливо пацієнтів із вертебральними метастазами, з ризиком виникнення компресії спинного мозку та/або пацієнтів із обструкцією сечових шляхів. Після проведення хірургічної кастрації трипторелін не індукує подальшого зменшення рівнів тестостерону в сироватці крові. При досягненні наприкінці першого місяця терапії посткастраційного рівнів тестостерону рівні тестостерону в сироватці крові підтримуються до тих пір, поки пацієнт отримує ін'єкції кожні 6 місяців (двадцять чотири тижні).

Моніторинг ефективності терапії можна проводити шляхом вимірювання рівнів тестостерону в сироватці крові та простатспецифічного антигену (ПСА).

Тривала втрата андрогенів внаслідок проведення двосторонньої орхіектомії або введення аналогів ГнРГ пов'язана зі збільшенням ризику втрати кісткової маси та може призвести до остеопорозу та збільшення ризику виникнення переломів кісток.

Андроген-деприваційна терапія може викликати подовження інтервалу QT.

У пацієнтів з подовженням інтервалу QT в анамнезі або з наявними факторами ризику подовження інтервалу QT, а також у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, які можуть подовжувати інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій) , слід оцінити співвідношення користі та ризику, включаючи потенційну можливість виникнення шлуночкової тахікардії типу «пірует», перш ніж розпочинати терапію Дифереліном (22,5 мг).

Крім того, враховуючи епідеміологічні дані, зазначалося, що у пацієнтів можливі метаболічні зміни (наприклад, непереносимість глюкози) або збільшення ризику виникнення серцево-судинних захворювань при проведенні антиандрогенної терапії. Однак проспективні дані не підтверджують зв'язку між терапією аналогами ГнРГ та збільшенням смертності від серцево-судинних захворювань. Перед початком терапії необхідно ретельно дослідити стан пацієнтів із високим ризиком виникнення метаболічних або серцево-судинних захворювань та вести відповідний моніторинг під час антиандрогенної терапії.

Введення триптореліну в терапевтичних дозах призводить до супресії гіпофізарно-гонадної системи. Після припинення лікування спостерігається відновлення нормальної функції цієї системи. Таким чином, результати діагностичних тестів гіпофізарно-гонадної системи, що проводяться під час лікування та після припинення терапії аналогами ГнРГ, можуть бути хибними.

Передчасове статеве дозрівання

Перед початком лікування дітей із прогресуючими пухлинами головного мозку слід ретельно оцінити ризики та користь у кожному індивідуальному випадку.

Потрібно заздалегідь виключити псевдопередчасне статеве дозрівання (пухлини статевих або надниркових залоз або гіперплазія) та незалежне від гонадотропіну передчасне статеве дозрівання (інтоксикація яєчок, спадкова гіперплазія клітин Лейдіга).

У дівчаток протягом першого місяця лікування початкова стимуляція яєчників з подальшим виведенням естрогену на фоні лікування можуть призвести до вагінальної кровотечі низької або середньої інтенсивності.

Терапія є тривалою, коригується індивідуально. Диферелін (22,5 мг) слід застосовувати з точним дотриманням інтервалу між ін'єкціями – 6 місяців. У виняткових випадках затримка ін'єкції на кілька днів (169 ± 3 дні) не впливає на результати лікування.

Після завершення терапії розвиваються ознаки статевого дозрівання.

Дані щодо фертильності в майбутньому ще обмежені, але лікування ГнРГ, швидше за все, не впливає на майбутню репродуктивну функцію та фертильність. У більшості дівчат регулярні місячні починаються в середньому через рік після завершення лікування.

Під час лікування передчасного статевого дозрівання центрального генезу агоністами ГнРГ може знижуватися мінеральна щільність кісткової тканини враховуючи очікувані ефекти супресії естрогену. Однак після припинення лікування відбувається подальше накопичення кісткової маси, а на максимальну кісткову масу в пізньому пубертатному періоді лікування не впливає.

Після припинення лікування агоністами ГнРГ може розвиватися епіфізеоліз головки стегна. Існує теорія у тому, що низька концентрація естрогену під час лікування агоністами ГнРГ послаблює эпифизарную пластинку. Прискорення зростання після завершення лікування призводить до зменшення зусилля зсуву, необхідного для усунення епіфізу.

Загальна переносимість у чоловіків

У зв'язку з тим, що пацієнти з місцевим або метастатичним гормонозалежним раком передміхурової залози зазвичай є особами похилого віку та мають інші захворювання, які часто зустрічаються у пацієнтів цієї вікової групи, у більш ніж 90% хворих, які брали участь у клінічних дослідженнях, спостерігалися небажані явища і часто було складно оцінити причинно-наслідковий зв'язок. Згідно з даними лікування іншими агоністами ГнРГ або після хірургічної кастрації, побічні реакції, які спостерігаються частіше і пов'язані з терапією триптореліну, що виникли внаслідок очікуваної фармакологічної дії. Ці ефекти включали припливи та зниження статевого потягу. За винятком імуноалергічної реакції (рідко) та реакцій у місці ін'єкції (<5%), всі побічні явища відомі як такі, що пов'язані зі змінами рівнів тестостерону.

Повідомлялося про наведені нижче побічні реакції, які розцінювалися як мінімум достовірно пов'язані з терапією триптореліну. Виникнення більшості з цих явищ пов'язують із біохімічною або хірургічною кастрацією.

Частота виникнення небажаних реакцій класифікується так: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000), частота невідома (неможливо визначити на підставі наявних даних).

* Ця частота ґрунтується на частоті ефектів, характерної для всіх агоністів ГнРГ.

Трипторелін спричиняє тимчасове підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові протягом першого тижня після введення першої ін'єкції лікарського засобу у пролонгованій формі. Під час початкового підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, у деяких пацієнтів (≤ 5%) можливе погіршення симптомів наявного раку передміхурової залози («спалах»), який, як правило, виявляється у симптомах з боку сечових шляхів (<2 %) та болях при метастатичному ураженні (5%), які лікуються симптоматично. Симптоми мають тимчасовий характер і зазвичай зникають через один-два тижні.

Були зафіксовані поодинокі випадки загострення симптомів захворювання, обструкції уретри або спинальної компресії внаслідок метастазу. Тому пацієнти з метастатичним ураженням хребта та/або обструкцією верхніх або нижніх сечових шляхів повинні перебувати під пильним наглядом протягом перших кількох тижнів терапії.

Застосування агоністів ГнРГ при лікуванні раку передміхурової залози підвищує ризик втрати кісткової маси та може призвести до остеопорозу, а також підвищує ризик перелому кісток. Це може призвести до некоректного діагнозу кісткових метастазів.

Частота виникнення небажаних реакцій класифікується так: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

Загальна інформація

У пацієнтів, які проходять терапію аналогами ГнРГ, спостерігається збільшення кількості лімфоцитів. Цей вторинний лімфоцитоз, ймовірно, пов'язаний із кастрацією, індукованою ГнРГ, і свідчить про те, що, швидше за все, гонадні гормони задіяні в інволюції тимусу.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

З огляду на фармацевтичні властивості Дифереліну, а також спосіб його введення, можливість передозування є малоймовірною. Даних відносно передозування у людей немає. У разі передозування рекомендовано симптоматичне лікування.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 25°С.

Гормональний препарат – агоніст ГнРГ.