Дуодарт капсули, 0,5 мг/0,4 мг, 30 шт.

Непрозорі флакони з поліетилену високої щільності білого кольору з поліпропіленовими кришками, що мають захист від відкриття дітьми, по 30 капсул у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверда капсула подовженої форми з корпусом коричневого кольору та кришечкою оранжевого кольору з маркуванням GS чорним чорнилом.

Дуодарт є комбінацією двох лікарських засобів: дутастериду, подвійного інгібітора 5-редуктази (5 АРІ), і тамсулозину гідрохлориду, антагоніста адренорецепторів 1а і 1d. Ці лікарські засоби мають взаємодоповнюючий механізм дії, завдяки якому відбувається швидке ослаблення сечовипускання, знижується ризик гострої затримки сечі (ОЗМ) та зменшується ймовірність необхідності проведення хірургічної операції з приводу доброякісної гіперплазії передміхурової залози.

Не очікується, що фармакодинамічні ефекти фіксованої дозованої комбінації дутастериду та тамсулозину відрізнятимуться від тих, що отримані при одночасному застосуванні дутастериду та тамсулозину як окремих компонентів.

Дутастерід

Дутастерид пригнічує активність як 1-го, так і 2-го типу ізоферментів 5-альфа-редуктази, які відповідають за перетворення тестостерону на дигідротестостерон (ДГТ). ДГТ є андрогеном, який насамперед відповідає за зростання передміхурової залози та розвиток доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Тамсулозин пригнічує активність адренорецепторів α1а та &lpha;1d у стромальних гладкій мускулатурі передміхурової залози та шийці сечового міхура. Приблизно 75% рецепторів α1 у передміхуровій залозі є рецепторами підтипу α1а.

Тамсулозин

Тамсулозин підвищує максимальну швидкість струму сечі за рахунок зниження тонусу гладких м'язів уретри та передміхурової залози, усуває обструкцію. Препарат також знижує вираженість симптомів подразнення та обструкції, у розвитку яких істотну роль відіграє нетримання сечі та скорочення гладких м'язів нижніх відділів сечовивідних шляхів. Такий ефект досягається при тривалій терапії. Необхідність оперативного втручання або катетеризації значно знижується.

Антагоністи α1-адренорецепторів можуть зменшувати кров'яний тиск шляхом зниження загального периферичного опору. Під час дослідження впливу тамсулозину не спостерігалося клінічно значущого зниження кров'яного тиску.

Між введенням комбінації дутастерид-тамсулозин та одночасним введенням доз дутастериду та тамсулозину в капсулах окремо було продемонстровано біоеквівалентність.

Дослідження біоеквівалентності одноразових доз було проведено як натще, так і після їди. У порівнянні зі станом натщесерце, у разі застосування після їди спостерігалося 30% зниження Cmax (максимальної концентрації) тамсулозину у складі комбінації дутастерид-тамсулозин. Їжа не впливала на AUC (площу під фармакокінетичною кривою) тамсулозину.

Всмоктування

Дутастерід

Після прийому внутрішньо одноразової дози 0,5 мг дутастериду час до досягнення його максимальної концентрації в сироватці крові склав 1 - 3 години. Біодоступність становила близько 60%. Їда не впливає на біодоступність дутастериду.

Тамсулозин

Тамсулозин всмоктується з кишківника і майже повністю біодоступним. Як швидкість, так і рівень всмоктування тамсулозину знижуються, якщо його приймають протягом 30 хвилин після їжі. Рівномірність поглинання забезпечується прийомом Дуодарта в той самий час доби після прийому однотипної їжі. Концентрація тамсулозину в плазмі пропорційна дозі.

Після одноразового прийому тамсулозину після їжі пікова концентрація в плазмі досягається через 6 годин. Рівноважна концентрація досягається на 5-й день багаторазового введення. Середня рівноважна концентрація (Cmax) у пацієнтів приблизно на дві третини вище за концентрацію після одноразового введення тамсулозину. Хоча це явище спостерігалося у пацієнтів похилого віку, того ж результату можна очікувати і у молодших пацієнтів.

Розподіл

Дутастерід

Дутастерид має великий обсяг розподілу (300-500 л) і високу зв'язуваність з білками плазми (99,5%). Після щоденного введення доз концентрація дутастериду у сироватці крові досягає 65% рівноважної концентрації через 1 місяць та приблизно 90% – через 3 місяці.

Рівноважна концентрація у сироватці крові (Css), яка становить приблизно 40 нг/мл, досягається через 6 місяців введення дози 0,5 мг на добу. Середнє значення надходження дутастериду із сироватки крові до насіннєвої рідини становить 11,5%.

Тамсулозин

У чоловіків тамсулозин зв'язується з білками плазми приблизно на 99%. Обсяг розподілу невеликим (приблизно 0,21/кг).

Метаболізм

Дутастерід

Дутастерид активно метаболізується in vivo. В умовах in vitro дутастерид метаболізується цитохромом P450 3A4 і 3A5, утворюючи три моногідроаксільовані метаболіти і один дигідроксильований метаболіт.

Після прийому внутрішньо дутастериду в дозі 0,5 мг/добу до досягнення рівноважної концентрації 1,0-15,4% (середнє значення - 5,4%) введеної дози дутастериду виділяється в кал у незміненому вигляді. Інші виділяється в кал у вигляді 4 основних метаболітів, що містять 39%, 21%, 7% і 7% кожної з речовин, пов'язаних з лікарським засобом, та 6 другорядних метаболітів (менше 5% кожен). У сечі людини виявлено лише незначну кількість постійного дутастериду (менше 0.1% дози).

Тамсулозин

Енантіомерна біоконверсія з тамсулозину гідрохлориду [R(-) ізомер] у S(+) ізомер у людини не відбувається. Тамсулозину гідрохлорид активно метаболізується ферментами цитохрому P450 у печінці, і менше 10% дози виділяється із сечею у незмінному вигляді. Але фармакокінетичний профіль метаболітів у людини не встановлено. Результати досліджень in vitro вказують на те, що до метаболізму тамсулозину залучаються ферменти CYP3A4 та CYP2D6, а також незначною є участь інших ізоферментів CYP.

Пригнічення активності ферментів, що беруть участь у печінковому метаболізмі, може призвести до підвищеної дії тамсулозину. Перед виведенням із сечею метаболіти тамсулозину гідрохлориду піддаються широкому зв'язку з глюкуронідом або сульфатом.

Висновок

Дутастерід

Виведення дутастериду залежить від дози, і цей процес слід описувати як такий, що відбувається двома паралельними шляхами: один є насичуваним при клінічно значущих концентраціях, а другий - ненасиченим. При низьких концентраціях у сироватці крові (менше 3 нг/мл) дутастерид швидко виводиться як залежним від концентрації, так і незалежним від концентрації шляхом. При застосуванні одноразових доз 5 мг або менших доз було виявлено ознаки швидкого кліренсу та встановлено період напіввиведення, який триває від 3 до 9 днів.

При терапевтичних концентраціях після повторного введення дози 0,5 мг/добу домінує повільніший, лінійний шлях виведення, а період напіввиведення становить приблизно 3-5 тижнів.

Тамсулозин

Тамсулозин та його метаболіти виводяться переважно із сечею, в якій приблизно 9% дози присутні у вигляді незміненої активної речовини.

Після внутрішньовенного або перорального введення в лікарській формі з негайним вивільненням період напіввиведення тамсулозину, що міститься в плазмі, коливається в діапазоні від 5 до 7 годин. Через фармакокінетику, що регулюється швидкістю поглинання, у випадку з тамсулозином у капсулах з модифікованим вивільненням, даний період напіввиведення тамсулозину, прийнятого після їжі, становить приблизно 10 годин, а в рівноважній концентрації у пацієнтів – приблизно 13 годин.

Пацієнти похилого віку

Дутастерід

Фармакокінетика дутастериду оцінювалася у 36 здорових чоловіків віком від 24 до 87 років після введення одноразової дози 5 мг. Значної залежності впливу дутастериду від віку пацієнта не спостерігалося, але період напіввиведення був коротшим у чоловіків віком до 50 років. Статистичних відмінностей у періоді напіввиведення не було при порівнянні групи 50-69-річних піддослідних із групою піддослідних старше 70 років.

Тамсулозин

Перехресне порівняльне дослідження загального впливу тамсулозину гідрохлориду (AUC (площі під фармакокінетичною кривою)) та періоду напіввиведення вказує на те, що фармакокінетична дія тамсулозину гідрохлориду може бути трохи тривалішою у пацієнтів похилого віку порівняно з молодими здоровими добровольцями. Власний кліренс не залежить від зв'язування тамсулозину гідрохлориду з альфа-1-кислим глікопротеїном, але знижується з віком пацієнта, внаслідок чого загальна дія на 40% сильніша (AUC) у пацієнтів віком від 55 до 75 років у порівнянні з дією у пацієнтів у віці 20-32 роки.

Ніркова недостатність

Дутастерід

Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчався. Але в сечі людини виявляється менше 0,1% дози дутастериду 0,5 мг у рівноважній концентрації, тому клінічно значущого підвищення концентрації дутастериду в плазмі крові у пацієнтів з нирковою недостатністю не слід очікувати (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тамсулозин

Фармакокінетика тамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 6 пацієнтів з нирковою недостатністю слабкого до помірного (30 ≤ CLcr <70 мл/хв / 1,73 м²) або від помірної до важкої (10 ≤ CLcr <30 мл/хв/l, 73 м²) ступеня та в 6 досліджуваних з нормальним кліренсом (CLcr <90 мл/хв/1,73 м² ). У той час як у загальній концентрації гідрохлориду тамсулозину в плазмі крові спостерігалася зміна внаслідок змінного зв'язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, концентрація незв'язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду, а також власний кліренс залишалися відносно стабільними. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю потрібна корекція дози гідрохлориду тамсулозину в капсулах. Але пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності (CLcr <10 мл/хв/1,73 м²) не досліджували.

Печовинна недостатність

Дутастерід

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчали (див. розділ «Протипоказання»). Оскільки дутастерид виводиться переважно шляхом метаболізму, очікується, що рівні дутастериду в плазмі крові цих пацієнтів будуть підвищеними, а період напіввиведення - тривалим (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Тамсулозин

Фармакокінетику тамсулозину гідрохлориду порівнювали у 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (класифікація за Чайлд - П'ю: ступеня A та B) та у 8 досліджуваних з нормальною функцією печінки. У той час як зміна в загальній концентрації тамсулозину гідрохлориду в плазмі спостерігалася в результаті змінного зв'язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, концентрація незв'язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду не зазнала значних змін, відзначалася тільки помірна (32%) зміна власного кліренсу . Тому пацієнти з помірним порушенням функції печінки не потребують корекції дози тамсулозину гідрохлориду. Дія тамсулозину гідрохлориду не вивчалася у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки.

Безпека та клінічні дослідження

Серцева недостатність

У 4-річному клінічному дослідженні застосування дутастериду у поєднанні з тамсулозином для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози у 4844 чоловіків (дослідження CombAT) частота виникнення серцевої недостатності (збиральне поняття) у групі комбінованої терапії була вищою (14/1610, %), ніж у будь-якій групі монотерапії дутастеридом (4/1623, 0,2%) або тамсулозином (10/1611, 0,6%).

В окремому 4-річному клінічному порівняльному дослідженні плацебо з хімічною профілактикою дутастеридом за участю 8231 людини у віці від 50 до 75 років з попереднім негативними даними біопсії раком передміхурової залози та вихідним рівнем PSA між 2,5 нг/мл та 10,0 нг/мл у чоловіків від 50 до 60 років або 3 нг/мл та 10,0 нг/мл у чоловіків віком від 60 років (дослідження REDUCE) було встановлено, що частота виникнення серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид 0,5 мг 1 раз на день (30/4105, 0,7%), була вищою порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (16/4126, 0,4%). Ретроспективний аналіз цього дослідження показав високу частоту серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид та альфа-блокатор одночасно (12/1152, 1,0%) порівняно з суб'єктами, які приймали дутастерид без альфа-блокатора (18/2953 0 6%), плацебо та альфа-блокатор (1/1399, 0,1%) або плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0,6%). Причинного взаємозв'язку між застосуванням дутастериду (самостійно або в комбінації з альфа-блокаторами) та виникненням серцевої недостатності встановлено не було (див. розділ «Особливості застосування»).

Рак передміхурової залози та низькодиференційовані пухлини

У 4-річному дослідженні, в якому вивчали дію дутастериду порівняно з плацебо, у 8231 чоловіки у віці від 50 до 75 років з попереднім негативними даними біопсії раком передміхурової залози та вихідним рівнем PSA між 2,5 нг/мл та 10 ,0 нг/мл у чоловіків віком від 50 до 60 років або 3 нг/мл та 10,0 нг/мл у чоловіків віком від 60 років (дослідження REDUCE) 6706 суб'єктам було проведено голкову біопсію простати (обов'язкове за початковим протоколом) дані якої були використані для аналізу диференціювання за шкалою Глісона. У дослідженні було виявлено 1517 пацієнтів із діагнозом рак простати. Більшість пухлин простати (70%), виявлених за допомогою біопсії, в обох групах лікування мали високий рівень диференціювання (5-6 балів за шкалою Глісона).

У групі дутастериду зареєстровано вищу частоту (n = 29, 0,9%) низькодиференційованих раку простати (8-10 балів за шкалою Глісона) порівняно з групою плацебо (n = 19, 0,6%) (р = 0,15). У перші 2 роки дослідження кількість пацієнтів з раком передміхурової залози з показником 8-10 балів за шкалою Глісона була однаковою у групі дутастериду (n = 17, 0,5%) та у групі плацебо (n = 18, 0,5%). Протягом 3-4 років дослідження більша кількість випадків раку передміхурової залози з показником 8-10 балів за шкалою Глісона була діагностована в групі дутастериду (n = 12, 0,5%) порівняно з групою плацебо (n = 1, &lt ;0,1%) (р = 0,0035). Немає даних про вплив на ризик розвитку раку простати у чоловіків, які приймають дутастерид понад 4 роки. Відсоток пацієнтів з діагнозом раку передміхурової залози з показником 8-10 балів за шкалою Глісона зберігався постійним у різні періоди дослідження (1-2 роки, 3-4 роки) у групі дутастериду (0,5% у кожний період часу) , в той час як у групі плацебо відсоток пацієнтів з низькодиференційованим раком простати (8-10 балів за шкалою Глісона) був нижчим у 3-4-й роки, ніж у 1-2-й роки (<0,1% і 0 , 5% відповідно) (див. розділ «Особливості застосування»). Не було жодної різниці у частоті випадків раку передміхурової залози з показником 7-10 балів за шкалою Глісона (р = 0,81).

У 4-річному клінічному дослідженні лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози (Combat), де первинним протоколом не було передбачено обов'язкову біопсію та всі діагнози раку простати були встановлені на біопсії за показаннями, частота випадків раку передміхурової залози з показником 8-10 балів шкалою Глісона була 0,5% (n = 8) у групі дутастериду 0,7% (n = 11), у групі тамсулозину та 0,3% (n = 5) у групі комбінованої терапії.

Зв'язок між застосуванням дутастериду та виникненням низькодиференційованого раку передміхурової залози залишається нез'ясованим.

Рак грудної залози у чоловіків

Два випадки-контрольовані епідеміологічні дослідження, одне проведено в США (n = 339 випадків раку молочної залози і n = 6780 у групі контролю), а інше у Великій Британії (n = 398 випадків раку молочної залози та n = 3930 у групі контролю ) у базах даних охорони здоров'я, не показали ніякого збільшення ризику розвитку раку молочної залози у чоловіків при застосуванні інгібіторів 5-редуктази. Результати першого дослідження не виявили позитивного взаємозв'язку з раком молочної залози (відносний ризик для ³ 1 року застосування до встановлення діагнозу раку молочної залози в порівнянні з <1 року застосування: 0,70: 95% ДІ 0,34, 1,45) . У другому дослідженні оцінено відносний ризик раку молочної залози, пов'язаний із застосуванням інгібіторів 5-редуктази в порівнянні з таким за відсутності застосування становив 1,08 (95% ДІ 0,62, 1,87).

Причинний зв'язок між випадками раку грудної залози у чоловіків та тривалим застосуванням дутастериду не встановлено.

Засоби, що застосовують при доброякісній гіперплазії передміхурової залози. Антагоніст α1-адренорецепторів. Код АТХ G04C А52.

Дослідження взаємодії препарату Дуодарт з іншими лікарськими засобами не проводилося. Нижче наведена інформація про окремі інгредієнти.

Дутастерід

Для ознайомлення з інформацією про зниження рівнів простат-специфічного антигену (PSA) у сироватці крові при лікуванні дутастеридом та рекомендаціям щодо виявлення раку передміхурової залози див. «Особливості застосування».

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику дутастериду

Застосування разом з інгібіторами CYP3A4 та/або P-глікопротеїну

Дутастерид переважно виводиться шляхом метаболізму. Дослідження in vitro показують, що каталізаторами метаболізму є CYP3A4 та CYP3A5. Офіційні дослідження взаємодії з активними інгібіторами CYP3A4 не проводились. Однак у дослідженні популяційної фармакокінетики концентрації дутастериду в сироватці крові були в середньому в 1,6-1,8 рази вище у невеликої кількості пацієнтів, які одночасно лікувалися верапамілом або дилтіаземом (помірні інгібітори CYP3A4 та інгібітори P-глікопротеїну).

При довготривалому застосуванні комбінації дутастериду з лікарськими засобами, які є сильнодіючими інгібіторами ферменту CYP3A4 (наприклад, ритонавір, індинавір, нефазодон, ітраконазол, кетоконазол, які вводили перорально), концентрація дутастериду у сироватці крові може. Подальше інгібування 5-редуктази при посиленій дії дутастериду малоймовірне. Але можливе зменшення частоти введення доз дутастериду у разі розвитку побічних ефектів. Слід зазначити, що у разі придушення активності ферменту тривалий період напіввиведення може стати ще довшим і супутня терапія може у такому разі тривати більше 6 місяців до того, як буде досягнуто нової рівноважної концентрації.

Застосування 12 г колестираміну через 1 годину після прийому одноразової дози 5 мг дутастериду не впливало на фармакокінетику дутастериду.

Вплив дутастериду на фармакокінетику інших лікарських засобів

У невеликому дослідженні (N = 24) тривалістю два тижні за участю здорових чоловіків дутастерид (0,5 на день) не впливав на фармакокінетику тамсулозину або теразозину. У цьому дослідженні також не було виявлено ознак фармакодинамічної взаємодії.

Дутастерид не впливає на фармакокінетику варфарину або дигоксину. Це вказує на те, що дутастерид не пригнічується / НЕ індукує активність ферменту CYP2C9 або Р-глікопротеїну-переносника. Дані досліджень взаємодії in vitro вказують на те, що дутастерид не пригнічується ферментами CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 або CYP3A4.

Тамсулозин

Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду з лікарськими засобами, які можуть знижувати артеріальний тиск, у тому числі разом із знеболюючими лікарськими засобами, інгібіторами 5-фосфодіестерази та іншими альфа-1-адренорецепторами може теоретично призводити до підвищеної гіпотензивної дії. Дуодарт не слід застосовувати в комбінації з іншими альфа-l-адренорецепторами.

Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду та кетоконазолу (сильного інгібітора CYP3A4) збільшує Сmax та AUC тамсулозину гідрохлориду у 2,2 та 2,8 рази відповідно.

Спільне застосування тамсулозину гідрохлориду та пароксетину (сильного інгібітора CYP2D6) збільшує Сmax та AUC тамсулозину гідрохлориду в 1,3 та 1,6 рази відповідно. Аналогічне збільшення очікується у пацієнтів із слабким метаболізмом CYP2D6 порівняно з такими з інтенсивним метаболізмом при сумісному застосуванні із сильними інгібіторами CYP3A4.

Ефект спільного застосування обох інгібіторів CYP3A4 та інгібіторів CYP2D6 з тамсулозином клінічно досліджувався, однак потенційно може суттєво збільшуватися концентрація тамсулозину (див. розділ «Особливості застосування»).

Вичерпне дослідження взаємодії тамсулозину гідрохлориду та варфарину не проводилося. Результати обмежених досліджень in vitro та in vivo недостатні. З обережністю слід проводити одночасне лікування варфарином та тамсулозину гідрохлорид.

Жодної взаємодії не спостерігалося, коли тамсулозину гідрохлорид вводили одночасно з атенололом або еналаприлом або ніфедипіном або теофіліном. Одночасне застосування фуросеміду призводить до зниження рівнів тамсулозину в плазмі крові, але оскільки ці рівні залишаються в межах нормального діапазону, корекція дози не потрібна.

В умовах in vitro ні діазепам, ні пропранолол, ні трихлорметіазид, ні хлормадинон, ні амітриптилін, ні диклофенак, ні глібенкламід, ні симвастатин не змінюють вільну фракцію тамсулозину в плазмі крові людини. Тамсулозин також не змінює вільні фракції діазепаму, пропранололу, трихлорметіазиду та хлормадинону.

Жодної взаємодії на рівні печінкового метаболізму не спостерігалося під час досліджень in vitro з мікросомальними фракціями печінки (показова система пов'язаних з цитохромами 450 ферментів, метаболізують лікарські засоби) із застосуванням амітриптиліну, сальбутамолу та глібенкламіду. Однак диклофенак може підвищувати швидкість виведення тамсулозину.

Діючі речовини: дутастерид, тамсулозину гідрохлорид;

1 капсула містить дутастериду 0,5 мг та тамсулозину гідрохлориду 0,4 мг;

Допоміжні речовини: монодигліцериди кислоти каприлової, бутилгідрокситолуол (Е 321), желатин, гліцерин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172), тригліцериди середнього ланцюга та лецитин; целюлоза мікрокристалічна, метакрилатного кополімеру дисперсія, тальк, триетилцитрат;

Оболонка твердої капсули: карагінан (Е 407), калію хлорид, титану діоксид (Е 171), FD & C Yellow 6 (E 110), гіпромелоза, віск карнаубський, крохмаль кукурудзяний, заліза оксид червоний (Е172), SW-9008 Black Ink ( шеллак, пропіленгліколь, заліза оксид чорний (Е172), калію гідроксид).

Дослідження з вивчення впливу Дуодарту на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися. Однак пацієнтів потрібно проінформувати про можливе виникнення симптомів, пов’язаних з ортостатичною артеріальною гіпотензією, зокрема про запаморочення, при застосуванні Дуодарту.

Дуодарт протипоказаний для лікування жінок. Дослідження щодо вивчення впливу Дуодарта на вагітність, лактацію та фертильність не проводили. Далі надається інформація про застосування кожного компонента окремо.

Фертильність

Дутастерид впливає на характеристики еякуляту (зменшення кількості сперматозоїдів, об'єму еякуляту та рухливості сперматозоїдів). Не виключено ризик зниження чоловічої фертильності.

Оцінка впливу тамсулозину гідрохлориду кількість або функцію сперматозоїдів не проводилася.

Вагітність

Як та інші інгібітори 5-редуктази, дутастерид перешкоджає перетворенню тестостерону на дигідротестостерон, що може гальмувати розвиток зовнішніх статевих органів у плода чоловічої статі. Незначна кількість дутастериду була виявлена ​​в еякуляті під час проведення дослідження. Невідомо, чи впливає дутастерид, що потрапив до організму жінки з насінням чоловіка, який лікується Дуодартом на плід чоловічої статі.

Як і у разі застосування інших інгібіторів 5-редуктази, рекомендується користуватися презервативом під час статевого акту, якщо жінка вагітна, а чоловік лікується Дуодартом, з метою запобігання потраплянню сім'ї в організм жінки.

Немає доказів, що введення тамсулозину гідрохлориду вагітним самкам щурів та кроликів у дозах, що перевищують терапевтичні, негативно впливає на плід.

Годування грудьми

Невідомо, проникають дутастерид та тамсулозин у грудне молоко жінки.

Застосування протипоказано.

Лікування помірних та тяжких симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози.

Зменшення ризику виникнення гострої затримки сечі та необхідності хірургічного втручання у пацієнтів з помірними та тяжкими симптомами доброякісної гіперплазії передміхурової залози.

Дуодарт не застосовують для лікування жінок і дітей (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Дуодарт протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю до дутастериду, інших інгібіторів 5a-редуктази, тамсулозину (включаючи тамсулозиніндукований ангіоневротичний набряк), інших компонентів препарату або до сої і арахісу.

Дуодарт протипоказаний хворим, які мають в анамнезі ортостатичну артеріальну гіпотензію.

Дуодарт протипоказаний хворим з тяжкою печінковою недостатністю.

Дорослі (включаючи хворих похилого віку)

Рекомендована доза Дуодарта - 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) на добу. Препарат приймають внутрішньо через 30 хвилин після їди в один і той же час. Капсулу ковтати повністю, не відкривати і не розжовуючи, оскільки при контакті з вмістом капсули можливе подразнення слизової оболонки рота та глотки.

Дуодарт можна застосовувати для заміщення комбінованої терапії дутастеридом та тамсулозину гідрохлорид з метою полегшення лікування.

Заміна Дуодартом дутастериду або тамсулозину гідрохлориду при монотерапії можлива, якщо це клінічно обґрунтовано.

Ніркова недостатність

Фармакокінетика Дуодарта у хворих з нирковою недостатністю не вивчалася. Змінювати дозу препарату для лікування таких хворих не потрібно (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Печовинна недостатність

Фармакокінетика Дуодарта у хворих з печінковою недостатністю не вивчалася, тому препарат слід застосовувати з обережністю при легкій та помірній печінковій недостатності (див. Розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Хворим з тяжкою печінковою недостатністю препарат протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Особливості застосування

Комбіновану терапію призначають після ретельного аналізу співвідношення користь/ризик, у зв'язку з потенційним збільшенням ризику побічних реакцій (включаючи серцеву недостатність), та вивчення варіантів альтернативного лікування, включаючи монотерапії.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

За даними двох 4-річних клінічних досліджень, частота виникнення серцевої недостатності (комбінований термін для всіх повідомлень, головним чином серцевої недостатності та застійної серцевої недостатності) була вищою у осіб, які лікувалися комбінацією дутастериду з альфа-блокаторами, головним чином тамсулозином у порівнянні з особами, які не лікувалися такою комбінацією. Частота серцевої недостатності була низькою (1%) і варіабельною в межах цих досліджень. Диспропорції у частоті виникнення серцево-судинних побічних явищ у жодному з досліджень. Причинного взаємозв'язку між застосуванням дутастериду (окремо або в комбінації з альфа-блокаторами) та виникненням серцевої недостатності встановлено не було («Фармакодинаміка»)

Проведено метааналіз 12 рандомізованих плацебо або порівняльних контрольованих клінічних досліджень (n = 18802), в якому оцінювали ризик розвитку побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні дутастериду (порівняно з контрольною групою). Не було встановлено стійкого статистично значущого збільшення ризику серцевої недостатності (RR 1,05; 95% ДІ 0,71, 1,57), гострого інфаркту міокарда (RR 1,00; 95% ДІ 0,77, 1,30) або інсульту (RR 1,20; 95% ДІ 0,88, 1,64).

Рак передміхурової залози та пухлини високого ступеня градації за Глісоном (низько-диференційовані)

Під час 4-річного клінічного дослідження за участю> 8000 чоловіків віком від 50 до 75 років з попередньою негативною біопсією раком передміхурової залози та фоновим рівнем PSA між 2,5 нг/мл та 10,0 нг/мл (дослідження REDUCE) у 1517 чоловіків був діагностований рак передміхурової залози. Відзначалася висока частота виникнення раку передміхурової залози диференціюванням 8-10 балів за шкалою Глісона у групі дутастериду (n = 29, 0,9%) порівняно з групою плацебо (n = 19, 0,6%). Причинного взаємозв'язку між застосуванням дутастериду та виникненням низькодиференційованого раку передміхурової залози встановлено не було. Клінічна значимість цифрового дисбалансу не встановлена.

Чоловіки, які застосовують Дуодарт, мають регулярно проходити обстеження щодо визначення ризику розвитку раку передміхурової залози, включаючи тест на простат-специфічний антиген.

У додатковому послідовному 2-річному спостереженні оригінальних пацієнтів при застосуванні дутастериду як хімічної профілактики (дослідження REDUCE) було встановлено низьку частоту нових випадків раку передміхурової залози (група дутастериду [n = 14, 1,2%]) та група плацебо [n = 7, 0,7%]) з відсутністю нових ідентифікованих випадків раку передміхурової залози диференціюванням 8-10 балів за шкалою Глісона.

Тривале послідовне (до 18 років) спостереження пацієнтів з клінічного дослідження із застосуванням іншого інгібітора 5-редуктази (фінастериду) як хімічної профілактики не показало статистично значущої різниці між групами фінастериду і плацебо в показниках загальної виживаності, HR5, HR5 % ДІ 0, 97-1,08) або виживання після діагностування раку передміхурової залози (HR1,01, 95% ДІ 0,85-1,20).

Вплив на простат-специфічний антиген (PSA)

Концентрація простат-специфічного антигену передміхурової залози (PSA) є важливим компонентом скринінгового процесу для виявлення раку передміхурової залози. Дутастерид здатний знижувати рівень сироваткового простат-специфічного антигену у хворих приблизно на 50% через 6 місяців лікування.

Пацієнти, які приймають Дуодарт, повинні мати новий вихідний рівень PSA, встановлений через 6 місяців після лікування цим препаратом. Надалі цей рівень рекомендується регулярно перевіряти. Будь-яке підтверджене збільшення рівня PSA від низького рівня при застосуванні Дуодарту може бути свідченням наявності раку передміхурової залози або недотримання режиму лікування Дуодартом і потребує ретельного вивчення, навіть якщо показники PSA знаходяться в межах норми у чоловіків, які не лікувалися інгібіторами 5-редуктази. При інтерпретації показників PSA у хворих, які лікуються Дуодартом, слід враховувати попередні показники PSA для порівняння.

Застосування Дуодарта не впливає на рівень простат-специфічного антигену для діагностики раку передміхурової залози після встановлення нового вихідного рівня.

Загальний рівень сироваткового простат-специфічного антигену повертається до вихідного рівня протягом 6 місяців після припинення лікування.

Співвідношення ж вільного простат-специфічного антигену та загального його рівня залишається постійним навіть при лікуванні Дуодартом. Якщо для визначення раку передміхурової залози лікар вирішить використати відсотковий показник вільного простат-специфічного антигену у хворого, лікується Дуодартом, ніякого коригування показника вільного простат-специфічного антигену проводити не потрібно.

Перед початком курсу лікування Дуодартом і періодично під час лікування пацієнтам з доброякісною гіперплазією передміхурової залози слід робити пальцеве ректальне обстеження, а також застосовувати інші методи виявлення раку передміхурової залози.

Ніркова недостатність

Лікування хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <10 мл/хв) слід проводити з обережністю, оскільки фармакокінетика дутастериду у таких хворих не вивчалася.

Артеріальна гіпотензія

Подібно до інших альфа1-адреноблокаторів, ортостатична гіпотензія може виникнути у пацієнтів, які лікувалися тамсулозином, і в поодиноких випадках може призвести до синкопи.

При перших ознаках ортостатичної гіпотензії (запаморочення, слабкість) пацієнтів, які почали лікування Дуодартом, слід перевести в положення сидячи або лежачи, поки симптоми не пройдуть.

Слід дотримуватися обережності при сумісному застосуванні альфа-адреноблокаторів, включаючи тамсулозин, та інгібіторів 5-фосфодіестерази. Альфа-адреноблокатори та інгібітори 5-фосфодіестерази є вазодилататорами і можуть знижувати артеріальний тиск. Спільне застосування цих двох класів лікарських засобів може потенційно викликати симптоматичну гіпотензію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтраопераційний синдром атонічної райдужної оболонки

Під час операції з приводу катаракти та глаукоми у деяких пацієнтів, які раніше отримували тамсулозин, був відзначений інтраопераційний синдром атонічної райдужної оболонки (ІСАР, варіант синдрому вузької зіниці). Інтраопераційний синдром атонічної райдужної оболонки може призвести до збільшення ризику очних ускладнень під час або після операції. Тому лікування Дуодартом не рекомендується пацієнтам, яким заплановано операцію з приводу катаракти.

Під час передопераційного обстеження хірург-офтальмолог та його бригада мають з'ясувати, чи призначали пацієнту раніше чи тепер Дуодарт. Це дозволить передбачити можливу появу інтраопераційного синдрому атонічної райдужної оболонки під час операції.

Отримано поодинокі повідомлення про позитивний ефект відміни тамсулозину за 1-2 тижні до операції з приводу катаракти та глаукоми, проте переваги та терміни припинення лікування до операції з приводу катаракти та глаукоми не встановлені.

Негерметичні капсули

Дутастерид абсорбується через шкіру, тому жінки та діти повинні уникати контакту з негерметичними капсулами. Якщо рідина з капсули потрапила на шкіру, її слід негайно змити водою з милом.

Інгібітори СYP3A4 та CYP2D6

Спільне застосування тамсулозину гідрохлориду з сильними інгібіторами СYP3A4 (наприклад кетоконазол) або - меншою мірою - з сильними інгібіторами CYP2D6 (наприклад пароксетином) може збільшувати концентрацію тамсулозину (див. розділ "Взаємодія з іншими"; . Тому не рекомендується застосовувати тамсулозин пацієнтам, які лікуються сильними інгібіторами CYP3A4, і рекомендується з обережністю застосовувати тамсулозин пацієнтам, які лікуються помірними інгібіторами СYP3A4 (наприклад, еритроміцин) або CYP3A4D6 і CYP2A3

Печовинна недостатність

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчали. Через активний метаболізм дутастериду та 3-5-ти тижневий період його напіввиведення лікування дутастеридом хворих з легкою або помірною печінковою недостатністю слід проводити з обережністю (див. Розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Фармакодинаміка.

Допоміжні речовини

Дуодарт містить барвник FD & C Yellow 6 (E 110), що може спричинити алергічні реакції.

Рак грудної залози у чоловіків

Повідомлялося про рідкісні випадки раку грудної залози у чоловіків під час клінічних досліджень та у постмаркетинговий період. При цьому епідеміологічні дослідження вказують на відсутність підвищення ризику розвитку раку молочної залози у чоловіків при застосуванні інгібіторів 5-редуктази. Лікарі повинні попередити своїх пацієнтів про необхідність негайно повідомляти про будь-які зміни в тканині молочної залози, наприклад, про виділення з соска або припухлість.

Клінічні дослідження застосування Дуодарту не проводилися, проте були продемонстровані біоеквівалентність Дуодарту при сумісному застосуванні дутастериду та тамсулозину. Інформацію про одночасне застосування отримано за дослідженням CombAT (комбінація Аводарту та тамсулозину), у якому порівнювали комбінацію дутастериду в дозі 0,5 мг та тамсулозину 0,4 мг один раз на добу протягом 4 років або монотерапії цими препаратами.

Інформацію про побічні реакції кожного компонента окремо (дутастерид та тамсулозин) також наведено нижче. Не про всі побічні реакції, які відзначали при застосуванні кожного компонента окремо, повідомляли при застосуванні Дуодарту, і тому інформацію про побічні реакції при застосуванні окремих компонентів Дуодарту також включено до цієї інструкції.

За даними 4-річного дослідження CombAT, відсоток побічних реакцій, визначених дослідниками протягом першого, другого, третього та четвертого років лікування, змінювався: відповідно 22%, 6%, 4% та 2% при комбінованій терапії дутастерид + тамсулозин; 15%, 6%, 3% та 2% при монотерапії дутастеридом; 13%, 5%, 2% та 2% при монотерапії тамсулозином. Високий відсоток побічних реакцій у групі, що отримувала комбіновану терапію протягом першого року лікування, зумовлений високими показниками репродуктивних порушень, а саме порушення еякуляції, які спостерігалися у групі.

Побічні реакції, що виникали з частотою 1% протягом першого року застосування, за даними дослідницьких аналізів CombAT, REDUCE, а також клінічних досліджень монотерапій компонентами Дуодарта, наведені в таблиці.

Інформація про побічні реакції тамсулозину базується на даних, доступних на відповідних медичних ресурсах. Частота їх виникнення може зростати при одночасному застосуванні дутастериду та тамсулозину.

Частота виникнення побічних реакцій, виявлених у клінічних дослідженнях: часто (≥ 1/100 ̶ <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), рідко (≥ 1/10000 -<1/1000), дуже рідко (<1/10000). Побічні реакції, класифіковані за класами систем органів, представлені в порядку зменшення їх ступеня тяжкості.

a - Дутастерид + тамсулозин: у дослідженні CombAT частота цих побічних реакцій знижується з кожним наступним роком з 1-го до 4-го.

b - З досліджень монотерапії доброякісної гіперплазії передміхурової залози дутастеридом.

з = З основної інформації з безпеки тамсулозину для країн ЄС.

d - Дослідження REDUCE.

1 - збірне поняття «серцева недостатність» включає застійну серцеву недостатність, серцеву недостатність, недостатність лівого шлуночка, гостру серцеву недостатність, кардіогенний шок, гостру недостатність лівого шлуночка, недостатність правого шлуночка, гостру недостатність правого шлуночка, недостатність шлуночка, кардіопульмональну недостатність, застійну кардіопатію.

2 - Включаючи гіперестезію та збільшення грудних залоз.

3 - побічні реакції, пов'язані з порушенням сексуальної функції, асоціюються з лікуванням дутастеридом (включаючи монотерапії та комбінацію з тамсулозином). Ці побічні реакції можуть продовжуватись після припинення лікування. Вплив дутастериду на їхню тривалість невідомий.

^ - Включаючи зменшення обсягу сперми.

Дані постмаркетингових досліджень

У постмаркетинговому спостереженні побічні реакції фіксувалися із спонтанних повідомлень, тому точна частота таких реакцій невідома.

Монотерапія дутастеридом

З боку імунної системи

Частота невідома: алергічні реакції, включаючи висипання, свербіж, кропив'янка, локалізований набряк та ангіоневротичний набряк.

З боку психіки

Частота невідома: депресія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Рідко: алопеція (головним чином, втрата волосся на тілі), гіпертрихоз.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Частота невідома: тестикулярний біль та набряк.

Монотерапія тамсулозином

За даними постмаркетингового спостереження під час операції з приводу катаракти та глаукоми у деяких пацієнтів, які раніше отримували альфа 1 адреноблокатори, включаючи тамсулозин, був відзначений інтраопераційний синдром атонічної райдужної оболонки (ІСАР, варіант синдрому вузької зіниці) (див. «Особливості застосування& ).

Під час післяреєстраційного застосування були додаткові повідомлення про випадки фібриляції передсердь, аритмії, тахікардії, задишка, носових кровотеч, порушень зору, в т. ч. у вигляді зниження його гостроти, поліморфної еритеми, ексфоліативного дерматиту та сухості слизової оболонки асоційовані із застосуванням тамсулозину.

Інші дані

Під час клінічного дослідження (дослідження REDUCE) у чоловіків, які лікувалися дутастеридом, відзначалася висока частота виникнення раку передміхурової залози (за шкалою Глісона - 8-10) у порівнянні з групою плацебо (див. розділи «Особливості застосування» та « Фармакодинаміка»). Причинного зв'язку між застосуванням дутастериду та виникненням раку передміхурової залози високої градації за Глісоном встановлено не було.

За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень були повідомлення про випадки раку грудної залози у чоловіків (див. розділ «Особливості застосування»).

Дані про випадки передозування Дуодартом немає. Далі надається інформація про застосування кожного компонента окремо.

Дутастерід

За даними клінічних досліджень, у добровольців разові дози дутастериду до 40 мг/добу (у 80 разів вищі за терапевтичні) протягом 7 днів не викликали занепокоєння безпеки їх застосування. Під час клінічних досліджень застосовували дози дутастериду по 5 мг/добу протягом 6 місяців без появи додаткових побічних реакцій порівняно із застосуванням дутастериду в дозі 0,5 мг/добу.

Специфічного антидоту немає, тому у разі можливого передозування проводять симптоматичну та підтримуючу терапію.

Тамсулозин

Надходили повідомлення про гостре передозування тамсулозину гідрохлорид у дозі 5 мг, в результаті якого спостерігалася гостра артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск 70 мм/Hg), блювання та діарея, які лікували інфузії рідини, після чого пацієнт відчув полегшення того ж дня . У разі гострої гіпотензії, яка виникає після передозування тамсулозину гідрохлорид, слід забезпечити підтримку діяльності серцево-судинної системи. Пацієнту у такому стані слід прийняти горизонтальне положення, щоб відновити артеріальний тиск та нормалізувати частоту серцевих скорочень. Якщо це не допоможе, слід призначити плазмозамінники, а в разі потреби - судинозвужувальні засоби. Потрібно стежити за функцією нирок та проводити підтримуючу терапію. Діаліз може виявитися неефективним, оскільки гідрохлорид тамсулозину майже повністю зв'язується з білками плазми.

При передозуванні, щоб запобігти абсорбції, у пацієнта необхідно викликати блювання. Якщо прийнято великі дози препарату, необхідно провести промивання шлунка, дати активоване вугілля та проносне, наприклад сульфат натрію.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Дуодарт - препарат для лікування та попередження прогресування доброякісної гіперплазії передміхурової залози (зменшення її розмірів, зменшення симптомів захворювання, поліпшення сечовипускання, зниження ризику виникнення гострої затримки сечі та потреби у хірургічному лікуванні).