Епірубіцин-Тева 50 мг 25 мл розчин для ін'єкцій

25 мл у флаконі, по 1 флаконі у картонній коробці.

Розчин для ін’єкцій або інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.

Механізм дії епірубіцину визначається його здатністю утворювати комплекси з ДНК. Експериментальні дослідження на клітинних культурах показали, що епірубіцин швидко проникає в клітину і потрапляє в ядро, де гальмує синтез нуклеїнових кислот та мітоз. Активність епірубіцину була підтверджена на чисельних експериментальних моделях, зокрема на клітинних лініях лейкемії L1210 і P388, саркоми SA 180 (тверда та асцетична форма), меланоми В₁₆, раку молочної залози, раку легенів Льюїса та раку товстої кишки 38. Крім того, ефект був продемонстрований і на людських пухлинах, трансплантованих безтимусним «голим» мишам (меланома та рак молочної залози, легенів, простати, яєчників). 

У пацієнтів з нормальною функцією печінки та нирок рівні епірубіцину в плазмі після внутрішньовенної ін’єкції 60-150 мг/м² знижувалися трьома експоненціальними фазами з дуже швидкою першою фазою і повільною останньою фазою, із середнім періодом напіввиведення близько 40 годин. Ці дози знижувалися у межах фармакокінетичної лінійності як щодо значень плазмового кліренсу, так і метаболізму. Високі значення плазмового кліренсу епірубіцину (0,9 л/хв) та уповільнене виведення свідчать про великий об’єм розподілу.

Серед ідентифікованих метаболітів найбільш важливими були епірубіцинол (13-ОН-епірубіцин), глюкуроніди епірубіцину та епірубіцинолу. Від доксорубіцину епірубіцин відрізняє 4’-О-глюкуронідація, і це може пояснювати більш швидке виведення епірубіцину та меншу його токсичність. Плазмові рівні найбільш важливого метаболіту епірубіцинолу завжди нижчі, ніж незмінного препарату, і їх динаміка практично паралельна.

Близько 9-10 % введеної дози виводяться із сечею протягом 48 годин. Епірубіцин в основному виводиться печінкою; близько 40 % уведеної дози виводяться з жовчю протягом 72 годин. Ослаблення функції печінки спричиняє підвищення плазмових рівнів препарату, що вимагає зменшення дози.

Антрацикліни і споріднені сполуки.

Код АТХ L01D B03.

Епірубіцин-Тева головним чином застосовують у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами. Адитивна токсичність особливо негативно впливає на кістковий мозок/інші органи кровотворення і травний тракт. Застосування Епірубіцину-Тева в комбінованій хіміотерапії одночасно з іншими кардіотоксичними препаратами, а також сумісне застосування кардіоактивних препаратів (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів) потребує ретельного контролю функції серця протягом усього курсу лікування.

Епірубіцин екстенсивно метаболізується печінкою. Пригнічення функції печінки внаслідок супутньої терапії може погіршити метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність епірубіцину.

Не слід застосовувати антрацикліни, зокрема епірубіцин, у комбінації з іншими кардіотоксичними лікарськими препаратами, якщо не проводиться ретельний контроль серцевої функції пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, які приймають антрацикліни після припинення терапії іншими кардіотоксичними препаратами, особливо ліками з тривалими періодами напіввиведення, такими як трастузумаб, можуть також знаходитися у групі підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28-38 днів, крім того, цей препарат може залишатися в кровообігу до 27 тижнів. Відповідно, лікарям не рекомендується призначати терапію на основі антрациклінів протягом 27 тижнів після припинення прийому трастузумабу, якщо це можливо. Якщо антрацикліни застосовувати раніше зазначеного строку, рекомендується проведення ретельного моніторингу серцевої функції.

Не рекомендується проводити вакцинацію з використанням живої вакцини у пацієнтів, які приймають Епірубіцин-Тева. Вбиті або інактивовані вакцини можна застосовувати, однак відповідь на ці вакцини може бути послабленою.

Медичні препарати, які індукують фермент цитохром P 450 (такі як рифампіцин та барбітурати), можуть підвищувати швидкість метаболізму Епірубіцину-Тева, що призводить до зменшення ефективності препарату.

Застосування циметидину 400 мг двічі на добу щоденно, який приймати до Епірубіцину-Тева 100 мг/м² кожні 3 тижні, збільшує AUC для епірубіцину на 50 % і на 41 % − для епірубіцинолу (для останнього p<0,05). AUC для 7-дезокси-доксорубіцинол аглікону та печінковий кровотік не зменшувалися. Таким чином, результати не пояснюються зниженою активністю цитохрому P 450. Застосування циметидину слід припинити при лікуванні Епірубіцином-Тева.

Застосування паклітакселу до початку лікування Епірубіцином-Тева може збільшувати концентрації препарату та його метаболітів, причому останні не є токсичними або активними. В одному з досліджень гематологічна токсичність була більшою, коли паклітаксел застосовували перед застосуванням Епірубіцину-Тева, ніж після його застосування. Одночасне застосування паклітакселу чи доцетакселу не змінює фармакокінетики Епірубіцину-Тева, якщо його застосовували до прийому таксану. Цю комбінацію можна застосовувати за умови зміщеного графіка прийому двох препаратів. Інфузію епірубіцином і паклітакселом слід проводити щонайменше з 24-годинним інтервалом між двома препаратами.

Дексверапаміл може змінювати фармакокінетику Епірубіцину-Тева і, можливо, посилює негативний вплив на активність кісткового мозку.

В одному з досліджень було виявлено, що доцетаксел може підвищувати плазмові концентрації метаболітів епірубіцину у разі безпосереднього прийому після епірубіцину.

Хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові у тканини та впливати на розподіл епірубіцину в еритроцитах.

Одночасне застосування інтерферону α-2b може зменшувати як кінцевий період напіввиведення, так і загальний кліренс епірубіцину.

Можливе виражене порушення кровотворення у випадку (попередньої) терапії із застосуванням ліків, які впливають на кістковий мозок (тобто цитостатичні препарати, сульфамід, хлорамфенікол, дифеніл, похідні амідопірину, антиретровірусні засоби).

Попереднє застосування високих доз (900 мг/м² та 1200 мг/м²) дексразоксану може підвищувати системний кліренс утвореного епірубіцину та призводить до зменшення AUC.

У пацієнтів, які одночасно отримують антрацикліни та декстразоксан, існує підвищений ризик виникнення мієлосупресії.

Кардіотоксичність епірубіцину посилюється деякими радіотерапевтичними видами терапії та попереднім або одночасним застосуванням інших антрациклінових похідних (наприклад, мітоміцин-С, дакарбазин, дактиноміцин та, можливо, циклофосфамід) або іншими кардіотоксичними препаратами (наприклад, 5-фторурацил, циклофосфамід, цисплатин, таксани). Епірубіцин може посилювати ефект опромінювання на середостіння.

Одночасне застосування епірубіцину з іншими препаратами, які можуть спричиняти серцеву недостатність, наприклад, блокаторами кальцієвих каналів, вимагає ретельного контролю функції серця протягом усього курсу лікування.

Одночасне застосування з циклоспорином може спричинити надмірну імуносупресію.

діюча речовина: епірубіцину гідрохлорид;

1 мл розчину містить 2 мг епірубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Дотепер відсутня інформація, яка б свідчила про негативний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами. Однак Епірубіцин-Тева може спричиняти напади блювання або нудоти, які тимчасово можуть відволікати увагу від керування автомобілем чи оперування складними механізмами.

Вагітність

Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати виникнення вагітності та користуватися ефективними засобами контрацепції.

Експериментальні дані, отримані на тваринах, дають підставу припускати, що при застосуванні вагітним епірубіцин може спричиняти ушкодження плода.

У випадку застосування епірубіцину у період вагітності або якщо пацієнтка вагітніє під час застосування цього препарату, її слід проінформувати про потенційну небезпеку для плода.

Немає жодних досліджень з участю вагітних жінок. Епірубіцин слід застосовувати у період вагітності, тільки якщо потенційна користь для жінки переважає потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Наразі невідомо, чи проникає епірубіцин у грудне молоко. У зв’язку з тим, що багато препаратів, у тому числі й антрацикліни, проникають у грудне молоко, а також у зв’язку з можливістю серйозних побічних проявів, спричинених епірубіцином у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам слід припинити годування груддю до початку застосування препарату.

Фертильність

Епірубіцин може спричинити ушкодження хромосом сперматозоїдів людини, тому чоловіки, які отримують лікування, також повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції і, якщо це можливо, розглянути варіант консервації сперми через імовірність незворотного безпліддя, спричиненого терапією.

Препарат може спричинити аменорею або передчасне настання менопаузи у жінок.

Жінки та чоловіки повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції під час та після припинення лікування протягом 6 місяців.

Безпека та ефективність застосування Епірубіцину-Тева дітям не встановлені.

Епірубіцин-Тева ефективний при лікуванні широкого спектра новоутворень, включаючи рак молочної залози, злоякісні лімфоми, саркоми м’яких тканин, рак шлунка, рак печінки, підшлункової залози, прямої кишки, рак шийно-лицьової ділянки, рак легенів, рак яєчників, лейкемію.

Внутрішньоміхурове введення препарату Епірубіцин-Тева показане при лікуванні поверхневого раку сечового міхура (перехідноклітинний рак, карцинома in situ) та для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції.

Підвищена чутливість до епірубіцину гідрохлориду або до інших компонентів препарату, інших антрациклінів та антраценедіонів.

Період годування груддю.

Активна депресія функції кісткового мозку внаслідок раніше проведених курсів лікування із застосуванням інших протипухлинних засобів або радіотерапії.

Внутрішньовенне введення протипоказано пацієнтам з:

• персистуючою мієлосупресією (кількість нейтрофілів менше 1500/мм³);
• кардіоміопатіями, нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, тяжкою аритмією, нестабільною стенокардією;
• наявною гострою генералізованою інфекцією;
• попереднім лікуванням максимальними кумулятивними дозами епірубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами (див. розділ «Особливості застосування»);
• тяжким ураженням печінки.

Внутрішньоміхурове введення протипоказано пацієнтам з інфекціями сечовивідних шляхів, запаленням сечового міхура, зморщеним сечовим міхуром, великим об’ємом залишкової сечі, інвазивною пухлиною, що проростає у м’язовий шар сечового міхура та пацієнтам з гематурією. Особливої уваги потребують труднощі у проведенні катетеризації (а саме: уретральна непрохідність, спричинена значним внутрішньоміхуровим новоутворенням).

Епірубіцин-Тева призначати винятково для внутрішньовенного та внутрішньоміхурового застосування.

Внутрішньовенне застосування

Червоний прозорий і без видимих частинок розчин рекомендується вводити через катетер шляхом струминної внутрішньовенної інфузії із 0,9 % розчином натрію хлориду або з 5 % розчином глюкози не довше 30 хвилин (залежно від дози та об’єму вливання). Цей розчин слід готувати безпосередньо перед використанням. Голку необхідно правильно вставити у вену. Це мінімізує ризик тромбозу та екстравазації, яка може призвести до тяжкого целюліту та некрозу. При виявленні екстравазації інфузію препарату необхідно одразу припинити. Ін’єкції у малі вени або декілька ін’єкцій в одне й те саме місце можуть спричити склероз вени.

Стандартний дозовий режим

Якщо Епірубіцин-Тева застосовувати як монотерапію, для дорослих рекомендована доза становить 60-90 мг/м² площі поверхні тіла. Препарат вводити внутрішньовенно протягом 3-5 хвилин. Через 21 день повторно вводити таку ж саму дозу.

При визначенні дози необхідно враховувати гемато-медулярний стан пацієнта.

Якщо є ознаки токсичності, зокрема нейтропенії/нейтропенічної гарячки або тромбоцитопенії (яка може тривати до 21 дня), може виникнути потреба в коригуванні дози або затримці введення наступної дози.

Посилений дозовий режим

При монотерапії раку молочної залози застосовувати високу дозу Епірубіцин-Тева за наступною схемою: дозу препарату вводити шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій тривалістю 3-5 хвилин або шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю до 30 хвилин.

Рак молочної залози

В ад’ювантній хіміотерапії раку молочної залози на початкових стадіях серед пацієнток з ураженням регіональних лімфатичних вузлів рекомендують дози Епірубіцину-Тева від 100 мг/м² (одноразово в 1-й день курсу) до 120 мг/м² (у розділених дозах у 1-й та 8-й дні курсу) кожні 3-4 тижні в комбінації з внутрішньовенним циклофосфамідом, 5-фторурацилом та пероральним застосуванням тамоксифену.

Пацієнтам, у яких функція кісткового мозку ослаблена внаслідок попередніх хіміотерапій, рентгенотерапій, вікових змін або неопластичної інфільтрації кісткового мозку, можна рекомендувати зменшення дози (60-75 мг/м² для звичайного лікування або 105-120 мг/м² для високої дози) або затримку введення наступної дози. Останню дозу циклу можна розподілити на 2-3 наступні дні.

Зазвичай у монотерапії та комбінованій терапії різних пухлин слід застосовувати наступні дози Епірубіцину-Тева (див. таблицю 1).

Таблиця 1.

* Зазвичай дози слід вводити у 1-й день курсу або в 1-й, 2-й та 3-й дні курсу з інтервалами у 21 день.

Комбінована терапія

Якщо Епірубіцин-Тева застосовувати у комбінації з іншими протипухлинними препаратами, дозу можна відповідно зменшити. У таблиці вище показані широко застосовувані дози.

Для пацієнтів літнього віку дозу рекомендується зменшити.

Печінкова недостатність

Виведення Епірубіцину-Тева здійснюється в основному печінкою. Тому пацієнтам з порушеннями функції печінки для попередження посилення загальної токсичності необхідно зменшити дозу відповідно до таблиці 2.

Таблиця 2.

Ниркова недостатність

Помірна ниркова недостатність не є підставою для зменшення дози, оскільки нирками виводиться відносно незначна кількість препарату. Однак пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (сироватковий креатинін > 450 мкмоль/л) рекомендується зменшити дозу.

Внутрішньоміхурове застосування

Епірубіцин-Тева вводити внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура, карциноми in situ та для профілактики рецидивів після трансуретральної резекції. Цей препарат не призначати для внутрішньоміхурового введення при лікуванні інвазивних пухлин, що проникають через стінку сечового міхура. У цій ситуації більш прийнятна хірургія або системна терапія.

Застосовувати різні схеми доз. Нижче наведена загальна схема застосування (див. таблицю 3). Поверхнева карцинома сечового міхура: щотижневе промивання сечового міхура 50 мг/50 мл (розведення фізіологічним розчином або стерильною водою) протягом 8 тижнів. У разі прояву місцевої токсичності (хімічний цистит) – зменшення дози до 30 мг/ 50 мл.

Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл (залежно від переносимості пацієнтом).

Профілактика рецидивів після трансуретральної резекції: 4 введення на тиждень у дозі 50 мг/50 мл з подальшими 11 інстиляціями такої ж дози на місяць.

Для внутрішньоміхурового застосування Епірубіцин-Тева слід розводити у 0,9 % розчині натрію хлориду або стерильній воді для ін’єкцій. Концентрація розчину повинна бути 0,6 - 1,6 мг/мл.

Таблиця 3.

Розведення при введенні в сечовий міхур

Розчин повинен залишатися в сечовому міхурі 1-2 години. Для запобігання надмірному розбавленню сечею пацієнт не повинен вживати рідину за 12 годин до процедури. Пацієнта під час введення препарату періодично слід перекладати на інший бік та інструктувати протягом наступних 1-2 годин змінювати положення тіла та опорожнити сечовий міхур після закінчення інстиляції.

Особливі заходи безпеки

Найчастішими побічними явищами є мієлосупресія, розлади травного тракту, анорексія, алопеція, інфекція.

Інфекції та інвазії: інфекція, септичний шок (може виникати внаслідок мієлосупресії), сепсис, пневмонія.

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): гострий лімфолейкоз, гострий мієлогенний лейкоз із або без прелейкемічної фази, коли пацієнти приймали епірубіцин у комбінації з ДНК-ушкоджуючими антинеопластичними засобами. Ці види лейкозу мають короткий (1-3 роки) латентний період.

З боку кровотворної та лімфатичної системи: мієлосупресія (лейкопенія, гранулоцитопенія, нейтропенія, анемія та фебрильна нейтропенія), тромбоцитопенія, геморагія, тканинна гіпоксія внаслідок мієлосупресії.

З боку імунної системи: анафілаксія (анафілактичні/анафілактоїдні реакції з чи без шоку, включаючи шкірні висипання, свербіж, гарячку та озноб).

З боку обміну речовин і харчування: анорексія, дегідратація, гіперурикемія.

З боку нервової системи: запаморочення, периферична невропатія (при високих дозах), головний біль.

З боку органів зору: кон’юнктивіт, кератит.

З боку серцево-судинної системи: застійна серцева недостатність (диспное, набряк, гепатомегалія, асцит, набряк легенів, плевральний випіт і ритм галопу), кардіотоксичність (наприклад, патологічні зміни на ЕКГ, аритмія, кардіоміопатія), вентрикулярна тахікардія, брадикардія, блокада атріовентрикулярна і ніжок пучка Гіса, припливи, флебіт, тромбофлебіт, шок, тромбоемболія, в тому числі емболія легеневих артерій (в окремих випадках – летальна).

З боку травного тракту: мукозит (може виникати через 5-10 днів після початку лікування), езофагіт, стоматит, блювання, діарея, що може призвести до зневоднення, нудота (нудота та блювання часто виникають протягом 24 годин (майже у всіх пацієнтів), ерозії слизової оболонки ротової порожнини, виразки в роті, біль у ротовій порожнині, відчуття печії слизової оболонки, кровотеча з ротової порожнини та пігментація слизової оболонки ротової порожнини.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, у тому числі поганий ріст бороди у чоловіків. Алопеція є дозозалежною та в більшості випадків оборотною, кропив’янка, свербіж, локальні еритематозні реакції вздовж вени, що використовувалася для ін’єкції, локальна токсичність, висипання, еритема, припливи, зміни в шкірі та нігтях (гіперпігментація), чутливість до світла, підвищена чутливість до опроміненої шкіри (ретроспективна реакція на опромінення).

З боку нирок та сечовивідних шляхів: забарвлення сечі у червоний колір на 1-2 доби після введення препарату, протеїнурія у пацієнтів, які приймали високі дози препарату.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: аменорея, азооспермія.

Загальні порушення та місцеві реакції: еритема у місці інфузії, нездужання, астенія, гарячка, озноб, гіперпірексія, місцевий біль, целюліт тяжкого ступеня, некроз тканин після випадкового паравенозного введення.

Лабораторні дослідження: зміни рівнів трансаміназ, безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: хімічний цистит, іноді геморагічний, спостерігався після внутрішньоміхурового застосування.

Внутрішньоміхурове введення.

Оскільки тільки невелика кількість активної речовини реабсорбується після внутрішньоміхурової інстиляції, тяжкі системні реакції, а також алергічні реакції можливі дуже рідко. Часто повідомлялося про місцеві реакції – відчуття печіння та почастішання сечовипускання (полакіурія). Повідомлялося про окремі випадки бактеріального або хімічного циститу. Ці побічні реакції є оборотними.

Гостре передозування Епірубіцином-Тева може спричинити тяжку мієлосупресію (найчастіше – лейкопенію і тромбоцитопенію), токсичні прояви з боку травного тракту (найчастіше – мукозит) і гострі порушення серцевої діяльності. Протягом цього періоду необхідно провести переливання крові та ізолювати хворого в стерильну кімнату.

Латентна серцева недостатність спостерігалась у разі застосування антрациклінів через декілька місяців або років після завершення лікування. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів. Якщо з’являються ознаки серцевої недостатності, лікування пацієнтів необхідно проводити згідно зі стандартними рекомендаціями.

Лікування симптоматичне. Епірубіцин-Тева не можна видалити за допомогою діалізу.

Зберігати в холодильнику при температурі 2-8°C в оригінальній упаковці в недостатньому для дітей місця. Не заморожувати. Зберігання ракети в охолодженому стані може привести до згущення розчину (утворення гелю).

Епірубіцин-Тева застосовують для лікування пухлин, зокрема, раку молочної залози, раку шлунка.