Етрузил 2.5 мг №30 таблетки

По 10 таблеток, покритих плівковою оболонкою, у блістері; по 3 або 9 блістерів у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: жовтого кольору, круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «L9OO» з одного боку та числом «2,5» – з іншого.

Летрозол - високоспецифічний інгібітор активності ароматази.

У випадках, коли зростання пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є причиною пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (насамперед андростендіон та тестостерон), на естрон та естрадіол. Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна домогтися пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах та пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв'язування з небілковою частиною гемоглобіну ароматази цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах. У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1, 0,5 та 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу у сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75-78% та на 78% відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок з поширеною формою раку молочної залози в постменопаузі щоденне застосування летрозолу в дозі від 0,1 до 5 мг призводить до зниження рівнів естрадіолу, естрону та сульфату естрону в плазмі крові на 75-95% від початкового рівня.

При застосуванні препарату в дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та сульфату естрону виявляються нижче за межу чутливості методу, що використовується для визначення гормонів.Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів, яке підтримується протягом усього періоду лікування у цих пацієнток.

Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1-5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 та 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 та 5 мг не виявило жодного помітного зменшення синтезу альдостерону або кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу в дозах 0,1, 0,5 та 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено.

У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не відзначено. Усе це свідчить про те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, а також не відзначено змін функцій щитовидної залози, що оцінюється за рівнями тиреотропного гормону, T4 та T3.

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (tmax) становить 1 годину при прийомі натщесерце і 2 години - при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (Сmax) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація-час» (AUC)) не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном - 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80 % від його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і повністю розподіляється у тканинах. Уявний об’єм розподілу у період рівноважного стану досягає близько

1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіту - основний шлях елімінації. Метаболічний кліренс летрозолу (CLm) становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (близько 90 л/год). Було виявлено, що ізоферменти CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450 здатні перетворювати летрозол на його метаболіт. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату із сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6 % радіоактивності, а в калі - 3,8 ± 0,9 %. Принаймні 75 % радіоактивності, яка виявляється в сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8 % від величини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, майже 9 % - на два інші неідентифіковані метаболіти і 6 % - на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить близько 2 діб. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5-2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика має злегка нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика летрозолу була пропорційною до дози після застосування одноразової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз від 0,01 до 30 мг), а також після щоденних доз до 1,0 мг (діапазон доз від 0,1 до 5 мг). Після застосування одноразової пероральної дози 30 мг спостерігалося незначне, але більш ніж пропорційне до дози збільшення показника AUC. При застосуванні щоденних доз 2,5 та 5 мг значення AUC збільшилося приблизно у 3,8 та 12 разів замість 2,5 та 5 разів відповідно при порівнянні з дозою 1,0 мг/добу. Таким чином, рекомендована доза 2,5 мг/добу може бути граничною дозою, за якої непропорційність стає видимою, тоді як при застосуванні дози 5 мг/добу непропорційність стає більш вираженою. Непропорційність дози, ймовірно, є результатом насичення процесів метаболічного виведення. Рівноважні концентрації досягалися через 1-2 місяці при застосуванні усіх досліджуваних режимів дозування (0,1-5,0 мг щоденно).

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.

У дослідженні, яке проводили з участю 19 добровольців з різним станом функції нирок

(24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв) відзначалося, що фармакокінетика летрозолу не змінювалася після одноразової дози 2,5 мг. Крім того, у вищезазначеному дослідженні оцінювали вплив порушення функції нирок на летрозол, аналіз коваріант був виконаний на основі даних двох базових досліджень (дослідження AR/ВC2 та AR/BC3). Розрахований кліренс креатиніну (діапазон у дослідженні AR/ВC2: 19-187 мл/хв; у дослідженні AR/ВC3: 10-180 мл/хв) не продемонстрував статистично значущого зв’язку з мінімальними рівнями летрозолу у плазмі крові у рівноважному стані (Сmin). Більше того, дані досліджень AR/ВC2 та AR/ВC3 лікування другої лінії метастатичного раку молочної залози продемонстрували відсутність негативного впливу летрозолу на кліренс креатиніну або погіршення функції нирок.

Таким чином, корекція дози пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≥ 10 мл/хв) не потрібна. Інформація стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну

У подібному дослідженні, проведеному з участю осіб з різним станом функції печінки, було встановлено, що у пацієнтів з помірно вираженим порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) середні величини площі під кривою «концентрація - час» (AUC) були на 37 % вищі, ніж у здорових добровольців, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися у пацієнтів без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у 8 хворих із цирозом печінки та тяжким порушенням її функції (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) було відзначено збільшення AUC на 95 % та t½ на 187 % відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. Таким чином, у пацієнток з раком молочної залози та тяжким порушенням функції печінки очікуються більш високі рівні летрозолу, ніж у пацієнток без тяжкої дисфункції печінки. Отже, препарат Фемара^® слід з обережністю застосовувати пацієнткам з тяжким порушенням функції печінки, зважуючи на співвідношення користь/ризик для кожної окремої пацієнтки. У зв’язку з тим, що у пацієнтів, які отримували добові дози від 5 мг до 10 мг/добу, не спостерігалося збільшення показників токсичності, корекція дози у напрямку її зниження не обгрунтована, хоча таким пацієнтам потрібно перебувати під ретельним наглядом. Крім того, не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили 20-50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі крові у 359 пацієнток з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та подібні засоби. Інгібітори ароматази. Летрозол.

Метаболізм летрозолу частково відбувається за участю CYP2A6 та CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозолу можуть впливати лікарські засоби, що впливають на ферменти CYP3A4 та CYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозолу має низьку спорідненість з CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентраціях у 150 разів більше концентрації летрозолу, що спостерігаються у плазмі крові в період рівноважного стану за типових клінічних умов.

В даний час клінічний досвід застосування препарату летрозолу в комбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифену, відсутній. Тамоксифен, інші антиестрогенні препарати або естрогенні лікарські засоби можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу. Крім того, доведено, що при одночасному застосуванні тамоксифену та летрозолу суттєво знижуються плазмові концентрації летрозолу.

Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію летрозолу в сироватці крові

Інгібітори активності CYP3A4 та CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозолу і таким чином підвищувати концентрацію летрозолу у плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4 включають, але не обмежуються: кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телитроміцин; CYP2A6 (наприклад, метоксален)) може підвищувати.Тому пацієнткам, яким показані сильні інгібітори CYP3A4 та CYP2A6, рекомендується виявляти обережність при їх застосуванні.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію летрозолу в сироватці крові

Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозолу і таким чином знижувати концентрацію летрозолу у плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, що стимулюють CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал та звичайний звіробій), може знижувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується виявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Одночасне застосування летрозолу (2,5 мг) і тамоксифену 20 мг один раз на добу призводило до зниження рівня летрозолу в плазмі в середньому на 38%. Клінічний досвід, отриманий на підставі досліджень терапії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевтичний ефект лікування летрозолом, як і частота виникнення небажаних реакцій, не збільшувалися, якщо застосовували летрозол одразу після тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідомий.

Лікарські засоби, системні концентрації яких у сироватці крові можуть змінюватися під впливом летрозолу.

In vitro летрозол інгібує ізоферменти цитохрому P450 - CYP2A6 та помірно CYP2C19, але клінічне значення цього явища невідоме.Однак слід бути обережним при одночасному застосуванні летрозолу та лікарських засобів, виведення яких переважно залежить від CYP2C19 і мають вузький терапевтичний діапазон (таких як фенітоїн, клоподрогель). Субстрат із вузьким терапевтичним діапазоном для CYP2A6 невідомий.

Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (відомий неспецифічний інгібітор CYP2C19 та CYP3A4) та варфарином (чутливий субстрат для CYP2C9 з вузьким терапевтичним діапазоном, який часто застосовують як супутній препарат для цільової популяції летрозолу).

Лікарської взаємодії.

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив жодних доказів інших клінічно значущих взаємодій з лікарськими засобами, що часто призначаються.

Діюча речовина: летрозол;

1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить летрозол 2,5 мг;

інші складові: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, крохмальгліколят натрію (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоз.

Вплив Етрузилу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами незначний.

Оскільки при лікуванні препаратом у пацієнтів спостерігалися загальна слабкість та запаморочення, а також у поодиноких випадках – сонливість, рекомендується обережність при керуванні автотранспортом або роботі зі складними механізмами.

Жінки у перименопаузальному стані або жінки репродуктивного віку.

Етрузил слід застосовувати лише жінкам із чітко встановленим постменопаузним статусом. Існують постмаркетингові повідомлення про спонтанні аборти або вроджені аномалії у новонароджених, матері яких приймали летрозол. Враховуючи повідомлення про відновлення функції яєчників у жінок на фоні лікування Етрузилом, незважаючи на чіткий постменопаузний статус на початку терапії, лікар у разі потреби повинен обговорити з пацієнткою адекватні протизаплідні засоби.

Вагітність.

На основі досвіду застосування препарату людям, які включають окремі випадки вроджених вад (зрощування губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), відомо, що летрозол може спричинити вроджені вади розвитку у разі його застосування під час вагітності. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Летрозол протипоказаний для застосування під час вагітності.

Годування грудьми.

Невідомо, чи екскретується летрозол та його метаболіти у грудне молоко людини. Ризик для новонародженої дитини виключити не можна.

Етрузил протипоказаний для застосування під час годування груддю.

Фертильність.

Фармакологічною дією летрозолу є зниження продукування естрогену шляхом інгібування ароматази. У жінок у пременопаузі інгібіція синтезу естрогену призводить до підвищення рівнів гонадотропінів (ЛГ, ФСГ). Підвищення рівня ФСГ, своєю чергою, стимулює зростання фолікулів, що може індукувати овуляцію.

Препарат не застосовувати дітям, оскільки ефективність та безпека летрозолу для цієї категорії пацієнтів не вивчали у рамках клінічних досліджень

Ад'ювантна терапія гормонпозитивного інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період.

Розширено ад'ювантну терапію інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким було проведено стандартну ад'ювантну терапію тамоксифеном протягом 5 років.

Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі.

Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або викликаної штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які отримували попередню терапію антиестрогенами.

Неоад'ювантна терапія у жінок у постменопаузі з гормонопозитивним, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія та не показано невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнток із гормононегативним раком молочної залози не доведена.

Гіперчутливість до летрозолу або допоміжних речовин препарату. Ендокринний статус пременопаузи, вагітність, період годування груддю. Тяжка печінкова недостатність. Передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів є негативним або невідомим.

Жінки репродуктивного віку.

Дорослі, в т.ч. пацієнти похилого віку.

Рекомендована доза Етрузилу становить 2,5 мг 1 раз на добу. В ад'ювантній та розширеній ад'ювантній терапії лікування препаратом Етрузил має тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. Пацієнтам з метастазами терапію препаратом Етрузил слід продовжувати, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. В умовах ад'ювантного лікування слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з наступним переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років).

В умовах неад'ювантного лікування терапію Етрузилом слід продовжувати протягом 4-8 місяців, щоб досягти оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь на лікування недостатня, слід припинити терапію Етрузилом та призначити планове хірургічне втручання та/або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лікування.

Для пацієнток похилого віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти.

Для лікування дітей препарат не використовувати. Безпека та ефективність застосування Етрузилу дітям не встановлено. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендації щодо дозування.

Пацієнтки з порушеннями функцій печінки та нирок.

Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (клас А та В за шкалою Чайлда-П'ю) або нирок (при кліренсі креатиніну та 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна.Наявні дані про пацієнтів з нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв або тяжким порушенням функції печінки недостатні. Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки (клас С по Чайлда-П'ю) потребують ретельного нагляду.

Спосіб застосування

Препарат Етрузил слід приймати перорально незалежно від їжі, оскільки їжа не впливає на ступінь абсорбції препарату.

Пропущену дозу слід прийняти відразу, як пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієнтка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за 2-3 години), пропущену дозу слід пропустити та прийняти наступну дозу згідно з графіком. Не слід приймати подвійну дозу, оскільки при прийомі добової дози вище рекомендованої 2,5 мг спостерігалася системна експозиція вище пропорційної.

Особливості застосування.

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування летрозолу для лікування пацієнток з кліренсом креатиніну

10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику та очікуваного ефекту лікування.

Холестерин

Слід розглянути проведення моніторингу холестерину у сироватці крові. У ході дослідження із застосуванням ад’ювантного лікування повідомляли про гіперхолестеринемію у 52,3 % пацієнтів, які застосовували летрозол, та у 28,6 % пацієнтів, які застосовували тамоксифен.

За критеріями оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій (СТС) повідомляли про гіперхолестеринемію 3-4 ступеня у 0,4 % пацієнтів у групі летрозолу та у 0,1 % пацієнтів у

групі тамоксифену. Крім того, в ад’ювантній терапії збільшення ≥1,5 X ВМН загального холестерину (як правило, не натще) спостерігалося у пацієнтів, які застосовували монотерапію та мали початковий рівень загального холестерину в сироватці крові у межах норми (тобто

Порушення функції печінки

У пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) системна експозиція та час напіввиведення летрозолу приблизно вдвічі довший, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного нагляду.

Вплив на кістки

Оскільки летрозол є потужним препаратом, що знижує концентрацію естрогенів, під час ад’ювантної та розширеної ад’ювантної терапії летрозолом у жінок з остеопорозом та/або переломами в анамнезі або тих, хто має підвищений ризик розвитку остеопорозу, необхідно оцінити мінеральну щільність кісткової тканини до початку лікування, протягом лікування та після завершення лікування летрозолом. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років) залежно від профілю безпеки пацієнтки.

Менопаузальний статус.

У пацієнток із нез’ясованим менопаузальним статусом необхідно до початку лікування летрозолом визначити рівні лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та/або естрадіолу. Приймати летрозол повинні тільки жінки з постменопаузальним ендокринним статусом.

Тендиніт та розрив сухожилля.

Можливі (рідко) тендиніт та розрив сухожилля. Необхідне ретельне обстеження пацієнток та вжиття відповідних заходів (наприклад, іммобілізація) щодо ураженого сухожилля (див.

розділ «Побічні реакції»).

Порушення лабораторних показників

Дозозалежного впливу летрозолу на будь-які гематологічні або біохімічні показники не спостерігалося. Помірні зменшення кількості лімфоцитів невизначеного клінічного значення спостерігалися у деяких пацієнтів, які застосовували летрозол у дозі 2,5 мг. Таке зниження кількості лімфоцитів мало транзиторний характер приблизно у половини пацієнтів, які зазнали впливу. У двох пацієнтів, які застосовували летрозол, розвинулася тромбоцитопенія; взаємозв’язок із досліджуваним препаратом був нез’ясованим. Дуже рідко пацієнти виходили із дослідження через порушення лабораторних показників, які були або не були пов’язані із застосуванням препарату.

Інші застереження

Слід уникати одночасного застосування летрозолу і тамоксифену, інших антагоністів естрогенів чи естрогенвмісних лікарських засобів, оскільки ці речовини можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу.

Оскільки таблетки містять лактозу, препарат Етрузил не рекомендується пацієнткам зі спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Загальний огляд профілю безпеки.

Частоту небажаних реакцій для препарату Етрузил визначали переважно на основі даних, отриманих у ході клінічних досліджень.

Етрузил загалом добре переносився у всіх дослідженнях як терапія першої і другої лінії при лікуванні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози у жінок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном. Майже в 1/3 пацієнток, які лікувалися препаратом Етрузил при метастатичних і неоад’ювантних станах, приблизно у 75 % пацієнтів при ад’ювантному призначенні (обидві групи приймали і препарат Етрузил, і тамоксифен, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) і майже у 80 % пацієнтів при розширеній ад’ювантній терапії (і Етрузил, і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися побічні реакції.

Взагалі побічні реакції, які спостерігалися, мали переважно слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звітах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолестеринемії, артралгії, нудоти, посиленого потовиділення та стомлюваності. До важливих небажаних реакцій, що можуть розвиватися на тлі лікування летрозолом, належать такі явища з боку опорно-рухового апарату як остеопороз та/або переломи кісток, та явища з боку серцево-судинної системи (в тому числі цереброваскулярні та тромбоемболічні явища). Багато побічних явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад припливи, алопеція або вагінальна кровотеча). Більшість небажаних реакцій спостерігалися у перші кілька тижнів лікування. Категорії частоти для цих небажаних реакцій описані у таблиці 1.

Побічні явища зазначені за частотою виникнення, першими зазначаються найбільш розповсюджені. Для оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто - (≥ 1/10), часто - (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто - (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко - (≥ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко - (< 1/10000); невідомої частоти (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Таблиця 1

⁽¹⁾ Тільки при лікуванні метастатичного ураження.

Про деякі небажані реакції повідомляли зі значно відмінною частотою в умовах ад’ювантного лікування.

Ад’ювантна терапія препаратом Етрузил порівняно з монотерапією тамоксифеном: небажані явища, частота яких значуще відрізнялась

Таблиця 2

Примітка. Протягом лікування включає 30 днів після останньої дози. У будь-який час включає період подальшого спостереження після закінчення або відміни досліджуваного лікування. Різниця заснована на співвідношенні ризиків та 95 % довірчих інтервалах.

Послідовне лікування порівняно з монотерапією препаратом Етрузил: небажані явища, частота яких значуще відрізнялась

Таблиця 3

* Значно менше, ніж у групі монотерапії препаратом Етрузил

** Значно більше, ніж у групі монотерапії препаратом Етрузил

Примітка. Період повідомлення включає період лікування або 30 днів після припинення лікування.

Опис окремих побічних реакцій.

Небажані реакції з боку серця.

В умовах ад’ювантного лікування, крім представлених у таблиці 2 даних, повідомляли про такі небажані явища стосовно препарату Етрузил і тамоксифену відповідно (з медіаною тривалості лікування 60 місяців плюс 30 днів): стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (1,0 % проти 1,0 %); серцева недостатність (1,1 % проти 0,6 %); артеріальна гіпертензія (5,6 % проти 5,7 %); порушення церебрального кровообігу/транзиторна ішемічна атака (2,1 % проти 1,9 %).

В умовах розширеного ад’ювантного лікування повідомляли про такі небажані явища для препарату Етрузил (медіана тривалості лікування 5 років) і плацебо (медіана тривалості прийому 3 роки) відповідно: стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (0,8 % проти

0,6 %); вперше діагностована стенокардія або погіршення перебігу стенокардії (1,4 % проти

1,0 %); інфаркт міокарда (1,0 % проти 0,7 %); тромбоемболічне явище* (0,9 % проти 0,3 %); інсульт/транзиторна ішемічна атака* (1,5 % проти 0,8 %).

Частота явищ, позначених*, статистично значуще відрізнялась у двох групах лікування.

Небажані реакції з боку опорно-рухового апарату.

Дані з безпеки щодо опорно-рухового апарату, отримані в умовах ад’ювантного лікування, представлено у таблиці 2.

В умовах розширеного ад’ювантного лікування переломи кісток або остеопороз спостерігались у статистично значуще більшої кількості пацієнток групи лікування препаратом Етрузил (переломи кісток - 10,4 % і остеопороз - 12,2 %), ніж у пацієнток групи плацебо (5,8 % та 6,4 % відповідно). Медіана тривалості лікування становила 5 років для препарату Етрузил порівняно з 3 роками для плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу вести безперервний моніторинг балансу показника користь/ризик застосування препарату. Фахівці галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через систему фармаконагляду.

Повідомлялося про поодинокі випадки передозування летрозолом.

Специфічне лікування щодо передозування невідоме; лікування має бути симптоматичним та підтримуючим.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Засіб для гормональної терапії.