Фірмагон порошок для розчину для ін'єкцій, 80 мг

1 флакон з порошком по 80 мг у комплекті з 1 попередньо наповненим шприцом з розчинником (вода для ін’єкцій) по 5 мл (з маркуванням 4,0 мл та об'ємом наповнення 4,2 мл), 1 адаптером для флакона, 1 голкою для введення та 1 стержнем поршня в картонній упаковці.

Порошок для приготування розчину для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок: білий або майже білий ліофілізат у вигляді коржика;

розчинник: прозора безбарвна рідина.

Дегарелікс - селективний антагоніст гонадотропін-рилізинг-гормону, конкурентно і оборотно зв'язується з рецепторами гіпофізарного гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), швидко знижуючи вивільнення гонадотропінів, ЛГ гормону (ЛГ) та фолікулостимулі , знижує секрецію тестостерону яєчками Карцинома простати є андрогенчутливою та відповідає на лікування, яке видаляє джерело андрогенів. На відміну від агоністів ГнРГ, блокатори ГнРГ не індукують викид ЛГ із подальшим викидом тестостерону/стимуляцією росту пухлини, потенційним загостренням симптомів після початку терапії.

Фірмагон ефективний щодо досягнення та підтримки пригнічення секреції тестостерону нижче рівня медикаментозної кастрації 0,5 нг/мл. Підтримуюча доза 80 мг на місяць призводить до стійкого придушення секреції тестостерону у 97% пацієнтів протягом не менше року.

Мікроколебаний тестостерону після повторної ін'єкції під час лікування Фірмагоном не спостерігалося. Середній рівень тестостерону після одного року лікування становив 0,087 нг/мл (міжквартильний інтервал 0,06-0,15), N = 167.

Результати підтверджуючого дослідження фази ІІІ

Ефективність та безпеку дегареліксу оцінювали під час відкритого багатоцентрового рандомізованого дослідження у паралельних групах із застосуванням активного препарату контролю. У ході дослідження вивчали ефективність та безпеку двох різних щомісячних режимів дозування дегареліксу з початковою дозою 240 мг (40 мг/мл) та наступним підшкірним введенням щомісячних доз 160 мг (40 мг/мл) або 80 мг (20 мг/мл) порівняно з щомісячним внутрішньом'язовим введенням 7,5 мг лейпрореліну пацієнтам з раком передміхурової залози, що потребує антиандрогенної терапії. Усього 620 пацієнтів було рандомізовано в одну з трьох груп лікування, з них 504 (81%) завершили дослідження. У групі лікування дегареліксом 240/80 мг 41 (20%) пацієнт вибув із дослідження порівняно з 32 (16%) у групі, яка отримувала лейпрорелін.

З 610 пацієнтів, які проходили лікування:

• 31% мали локалізований рак передміхурової залози;
• 29% мали місцево поширений рак передміхурової залози;
• 20% мали рак передміхурової залози з метастазами;
• 7% мали невизначений метастатичний статус;
• 13% мали в анамнезі операцію або променеву терапію, спрямовану на лікування, та наявне підвищення рівня простатичного специфічного антигену (ПСА).

Вихідні персональні дані були аналогічними у всіх групах. Середній вік становив 74 роки (діапазон від 47 до 98 років). Основною метою було продемонструвати ефективність дегарелікса щодо досягнення та підтримання супресії тестостерону на рівні нижче 0,5 нг/мл протягом 12 місяців лікування.

Було вибрано найнижчу ефективну підтримуючу дозу дегарелікса 80 мг.

Досягнення рівня тестостерону (T) у сироватці крові ≤ 0,5 нг/мл

Фірмагон ефективний для досягнення швидкої супресії тестостерону див. таблицю 1.

Відсоток пацієнтів, які досягли рівня T≤ 0,5 нг/мл після початку лікування

Для уникнення коливань тестостерону

Коливання були визначені як рівень тестостерону, який перевищує вихідний на ≥ 15% протягом перших 2 тижнів.

У жодного з пацієнтів, які отримували лікування дегареліксом, не було коливань тестостерону; спостерігалося середнє зниження рівня тестостерону на 94% на третій день. Більшість пацієнтів, які отримували лікування Лейпрореліну, мали коливання тестостерону; спостерігалося середнє підвищення рівня тестостерону на 65% на третій день. Ця різниця була статистично значущою (p<0,001).

Першою кінцевою точкою дослідження дорівнювали супресії тестостерону після року лікування дегареліксом або Лейпрореліну. Клінічного результату для дегарелікса порівняно з Лейпрореліном та антиандрогеном у початковій фазі лікування продемонстровано не було.

Відновлення тестостерону

Проведено дослідження за участю пацієнтів з підвищенням рівня ПСА після місцевої терапії (переважно радикальної простатектомії та променевої терапії), яким вводили Фірмагон протягом семи місяців з наступним семимісячним періодом спостереження. Середній час до відновлення тестостерону (0,5 нг/мл, що перевищує рівень після кастрації) після припинення лікування становив 112 днів (відлік від початку періоду спостереження, тобто 28 днів після останньої ін'єкції). Середній час до рівня тестостерону> 1,5 нг/мл (що перевищує нижню межу нормального діапазону) становить 168 днів.

Довгостроковий вплив

Успішна реакція під час дослідження визначалася як досягнення медикаментозної кастрації на 28-й день та її підтримання до 364-го дня, причому жодна разова концентрація тестостерону не перевищувала 0,5 нг/мл.

Сумарна ймовірність досягнення рівня тестостерону ≤ 0,5 нг/мл з 28-го до 364-го дня

* Оцінки Каплана - Мейєра в рамках групи

Зниження рівня ПСА

Розмір пухлин протягом клінічного дослідження безпосередньо не вимірювався, проте спостерігалася непряма відповідь доброякісних пухлин, про що свідчило зниження середнього рівня ПСА на 95% через 12 місяців застосування дегарелікса.

Середній рівень ПСА під час дослідження на початковому рівні становив:

• для групи лікування дегареліксом 240/80 мг - 19,8 нг/мл (міжквартильний інтервал: P25 9,4 нг/мл, P75 46,4 нг/мл);
• для групи лікування Лейпрореліну 7,5 мг - 17,4 нг/мл (міжквартильний інтервал: P25 8,4 нг/мл, P75 56,5 нг/мл).

Ця різниця була статистично значущою (p <0,001) для аналізу за змінними, заздалегідь передбаченими в плані, на 14-й та 28-й день.

Рівні ПСА знижено на 64% через два тижні після введення дегарелікса, на 85% через місяць, на 95% через три місяці і залишилися пригніченими (близько 97%) протягом одного року лікування.

З 56-го по 364-й день значних розбіжностей між дегареліксом та препаратом порівняння у відсотковій зміні щодо вихідного рівня не було.

Вплив на обсяг передміхурової залози

В результаті 3-місячної терапії із застосуванням дегарелікса (режим дозування 240/80 мг) спостерігалося зниження обсягу передміхурової залози на 37%, згідно з вимірюваннями, отриманими за допомогою трансректального ультразвукового дослідження (ТРУЗД), у пацієнтів, які потребують гормональної терапії перед променевою терапією, та у пацієнтів-кандидатів на медикаментозну кастрацію. Зниження обсягу передміхурової залози було аналогічним до результату, отриманого із застосуванням гозереліну та антиандрогенного захисту.

Вплив на інтервали QT/QTc

У ході підтверджуючих досліджень порівняння Фірмагону та лейпрореліну періодично виконували ЕКГ. Обидва варіанти терапії продемонстрували інтервали QT/QTc, що перевищують 450 мс, близько 20% пацієнтів. Порівняно з вихідним значенням до кінця дослідження середня зміна QTc для Фірмагону становила 12,0 мс, а для лейпрореліну – 16,7 мс.

Антитіла до дегарелікса

Розвиток антитіл до дегареліксу спостерігався у 10% пацієнтів після лікування Фірмагоном протягом одного року та у 29% пацієнтів після лікування Фірмагоном тривалістю до 5,5 року. Немає ознак того, що на ефективність чи безпеку лікування Фірмагоном впливає утворення антитіл після лікування тривалістю до 5,5 року.

Абсорбція

Після підшкірного введення 240 мг дегареліксу при концентрації 40 мг/мл у пацієнтів з раком простати AUC0-28 днів становила 635 (602-668) день * н, максимальна концентрація (max) становила 66 (61-71) нг/мл та спостерігалася через tmax 40 (37-42) годин. Середні мінімальні значення становили 11-12 нг/мл після першої дози та 11-16 нг/мл після підтримуючих доз 80 мг у концентрації 20 мг/мл. З max дегарелікса у плазмі крові знижується у двофазному режимі із середнім термінальним періодом напіввиведення (t1/2) приблизно 29 днів для підтримуючої дози. Тривалий період напіввиведення після підшкірного введення є наслідком дуже повільного вивільнення дегарелікса з депо, що формується у місцях введення. Фармакокінетичні параметри препарату залежать від його концентрації у розчині для ін'єкцій. Таким чином, зі збільшенням концентрації Сmax та біодоступність мають тенденцію до зниження, у той час як період напіввиведення збільшується. Тому не слід застосовувати інші концентрації.

Розподіл

Обсяг розподілу у здорових добровольців похилого віку становив близько 1 л/кг. Зв'язування з білками плазми становило приблизно 90%.

Метаболізм

Дегарелікс є суб'єктом звичайної деградації пептидів при проходженні через гепатобіліарну систему, більша частина його виділяється у вигляді пептидних фрагментів з калом. Після підшкірного введення фармакологічно активних метаболітів у плазмі не виявлено. Дослідження in vitro показали, що дегарелікс не є субстратом системи цитохрому CYP450 людини.

Виведення

У здорових чоловіків приблизно 20-30% однієї внутрішньовенної дози дегарелікса виводиться нирками. Передбачається, що 70-80% виводиться через гепатобіліарну систему. Кліренс дегарелікса при введенні одноразової дози 0,864-49,4 мкг/кг у здорових чоловіків похилого віку становив 35-50 мл/год/кг маси тіла.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

За участю пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетичні дослідження не проводились. Нирками виводиться у незміненому вигляді лише 20-30% введеної дози дегареліксу. Популяційний аналіз фармакокінетики за даними дослідження фази ІІІ показав, що кліренс дегарелікса у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості знижується на 23%, тому підбір дози пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості не рекомендується. Дані про пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежені, тому щодо таких пацієнтів слід дотримуватися особливої ​​обережності.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Дегарелікс вивчали під час фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості. Ознак посиленої дії у пацієнтів із порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями не спостерігалося. Підбір дози пацієнтам з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості не потрібний. Застосування пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю не вивчали, тому щодо цієї групи пацієнтів слід дотримуватися запобіжних заходів.

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Код ATХ L02B X02.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися.
Оскільки терапія депривацією андрогенами може подовжувати інтервал QTc, одночасне застосування Фірмагону з препаратами, які подовжують інтервал QTc або здатні індукувати веретеноподібну шлуночкову тахікардію, такими як антиаритмічні засоби класу ІА (хінідин, дизопірамід) або класу ІІІ (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), а також метадон, моксифлоксацин, антипсихотичні засоби, потребує ретельної оцінки.
Дегарелікс не є субстратом для системи цитохрому CYP450 у людини і не активує та не інгібує CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5 у будь-яких значущих кількостях in vitro.
Таким чином, клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії з іншими лікарськими засобами в метаболізмі, що пов’язаний з цими ізоферментами, малоймовірні.

діюча речовина: дегарелікс;

1 флакон містить дегареліксу (у вигляді ацетату) 80 мг;

після розчинення концентрація становить 40 мг/мл;

допоміжні речовини: манніт (Е 421)

1 попередньо наповнений шприц із розчинником містить 4,2 мл води для ін'єкцій.

Фірмагон не має або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Втома та запаморочення є найчастішими побічними реакціями, які могли б вплинути на керування транспортними засобами та іншими механізмами.

Препарат не застосовують жінкам.

Препарат не застосовують дітям.

Лікування дорослих чоловіків із розповсюдженим гормонозалежним раком передміхурової залози.

Гіперчутливість до дегареліксу або до будь-якого іншого компонента препарату.
Фірмагон не призначений для застосування жінкам та дітям.

Дозування

Першу підтримуючу дозу слід ввести через 1 місяць після введення початкової дози.

Терапевтичний ефект Фірмагону слід контролювати за клінічними параметрами та шляхом вимірювання рівня ПСА у сироватці крові. Клінічні дослідження показали, що пригнічення тестостерону (Т) відбувається відразу ж після введення початкової дози: у 96% пацієнтів рівень тестостерону у сироватці крові відповідає рівню після медичної кастрації (T≤ 0,5 нг/мл) через три дні та у 100% - через місяць. Довгострокове лікування терміном до 1 року із застосуванням підтримуючої дози показує, що 97% пацієнтів мають стабільний пригнічений рівень тестостерону (T≤ 0,5 нг/мл).

Якщо клінічний ефект недостатній, слід переконатися, що рівень сироваткового тестостерону знижений достатньо.

Оскільки Фірмагон не індукує підвищення рівня тестостерону, немає необхідності призначення антиандрогенних препаратів як захисту від викиду тестостерону на початку терапії.

Введення

Фірмагон призначений тільки для підшкірного введення, його не можна вводити внутрішньовенно. Внутрішньом'язове введення не вивчалося, тому не рекомендується.

Препарат призначають у вигляді підшкірних ін'єкцій у ділянку живота. Місце ін'єкції слід періодично змінювати. Ін'єкції слід виконувати в ділянки, які не стискаються одягом (зокрема не вводити в область пояса на талії чи ремені), та не надто близько до ребрів.

Підбір дози для окремих груп пацієнтів

Пацієнти похилого віку, з печінковою та нирковою недостатністю

Немає необхідності добору дози пацієнтам похилого віку або за наявності легкої та помірної порушення функції печінки або нирок. Застосування препарату у разі тяжкої ниркової або печінкової недостатності не вивчалось, тому в таких випадках слід дотримуватися особливої ​​обережності.

Правила введення препарату

Введення інших концентрацій не рекомендується, оскільки концентрація впливає на утворення депо.

Розбавлений розчин має бути прозорим, без нерозчинених частинок.

Застереження

Не слід струшувати флакони.

Фірмагон 80 мг

Упаковка містить 1 флакон із порошком та 1 попередньо наповнений шприц із розчинником для приготування розчину для підшкірної ін'єкції.

1. Зніміть кришку з флакона. Прикріпіть адаптер на флакон з порошком, натискаючи на адаптер донизу, доки голка не пронизує гумову пробку і адаптер не стане у вказане місце.
2. Підготуйте попередньо наповнений шприц шляхом приєднання стрижня поршня.
3. Зніміть ковпачок із попередньо наповненого шприца. Прикріпіть шприц у флакон із порошком та накрутіть його на адаптер. Введіть весь розчинник у флакон із порошком.
4. Не роз'єднуючи шприц із адаптером, м'яко похитуйте доти, доки рідина не стане прозорою, без домішок та частинок, які не розчиняються. Якщо порошок пристав до стінки флакона над рівнем рідини, можна трохи нахилити флакон. Не трясіть флакон, щоб не викликати утворення пені. Допускається кільце із невеликих бульбашок повітря на поверхні рідини. Процедура розчинення зазвичай триває кілька хвилин, але в деяких випадках може тривати до 15 хвилин.
5. Поверніть флакон догори дном і наберіть препарат у лінії позначки у шприц для ін'єкцій. Завжди перевіряйте точність набраного об'єму та відсутність будь-яких повітряних бульбашок.
6. Від'єднайте шприц від адаптера флакона та прикріпіть до шприца голку для глибокого підшкірного введення.
7. Зробіть глибоку підшкірну ін'єкцію. Для цього зберіть шкіру живота в складку, трохи підніміть підшкірну тканину і введіть голку глибоко під кутом не менше 45 градусів. Введіть повільно 4 мл Фірмагону 80 мг після розведення.
8. Не слід робити ін'єкції в місцях, які будуть зазнавати тиску, наприклад, у область під ременем або поясом або близько до ребрів. Не вводіть безпосередньо у вену. Обережно потягніть поршень на себе, щоб переконатися у відсутності крові у шприці. З появою крові препарат не можна застосовувати далі. Припиніть процедуру та видаліть шприц із голкою та препаратом (розведіть нову дозу для пацієнта).

Після розчинення препарат слід негайно ввести. Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину зберігається протягом 2 годин після розведення.

Особливості застосування

Фірмагон призначений лише для підшкірного введення.

Вплив на інтервал QT/QTc

Тривала андрогенна деприваційна терапія може спричинити подовження інтервалу QT.

У ході досліджень для порівняння Фірмагону та лейпрореліну ЕКГ виконували щомісяця. При обох режимах терапії виявили інтервал QT/QTc, що перевищує 450 мс у 20% пацієнтів та 500 мс - у 1 та 2% пацієнтів, які отримували дегарелікс та лейпрорелін відповідно.

Дія Фірмагону не досліджувалась у пацієнтів з інтервалом QT більше 450 мс, у пацієнтів з веретеноподібною шлуночковою тахікардією або ризиком її виникнення, а також у пацієнтів, які отримують супутні лікарські засоби, які можуть подовжити інтервал QT. Таким чином, у таких пацієнтів співвідношення ризик/корисність застосування Фірмагону потребує ретельної оцінки.

Детальне дослідження QT продемонструвало, що власний вплив дегареліксу на інтервал QT/QTc відсутній.

Ураження печінки

Пацієнти з відомими або підозрюваними захворюваннями печінки не брали участі у довгострокових клінічних дослідженнях дегарелікса. Відзначалося транзиторне підвищення рівня АСТ та АЛТ легкого ступеня, що не супроводжувалося підвищенням рівня білірубіну або клінічними симптомами. Моніторинг функції печінки протягом лікування рекомендується у пацієнтів з відомими або допустимими порушеннями з боку печінки. Фармакокінетика дегареліксу досліджувалась після одноразового введення у пацієнтів з ураженням печінки легкого та середнього ступеня.

Ураження нирок

Слід обережно призначати препарат пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок.

Гіперчутливість

Фірмагон не вивчали у пацієнтів з тяжкою нелікованою астмою в анамнезі, анафілактичними реакціями, тяжкою кропивницею, ангіоневротичний набряк.

Зміна щільності кісток

У медичній літературі відзначалося зниження щільності кісток у пацієнтів, які перенесли орхіектомію або отримували лікування агоністами ГнРГ, що свідчить про вплив супресії тестостерону у чоловіків на щільність кісткової тканини. Щільність кісткової тканини під час лікування Фірмагон не вимірювали.

Толерантність до глюкози

У пацієнтів, яким була виконана орхіектомія, а також у тих, хто отримував лікування агоністами ГнРГ, спостерігали зниження толерантності до глюкози. Можливий розвиток або ускладнення перебігу діабету. Таким чином, необхідний частіший моніторинг рівня глюкози крові у пацієнтів-діабетиків при прийомі деприваційної терапії. Ефекту Фірмагону на рівні інсуліну та глюкози не вивчалися.

Серцево-судинні захворювання

У медичній літературі повідомлялося про такі серцево-судинні захворювання, як інсульт та інфаркт міокарда у пацієнтів з андрогенною деприваційною терапією. Тому всі серцево-судинні фактори ризику мають бути враховані.

Фертильність

Фірмагон може придушувати чоловічу фертильність, доки пригнічує секрецію тестостерону.

Побічні реакції, що найчастіше спостерігалися під час терапії дегареліксом у ході підтверджуючого дослідження фази III (N = 409), були або пов'язані з очікуваними фізіологічними ефектами придушення секреції тестостерону, у тому числі з припливами та збільшенням маси тіла (виявлено відповідно у 25 % та 7% пацієнтів, які отримували лікування протягом одного року), або були побічними ефектами у місці ін'єкції. Минущий озноб, лихоманка або грипоподібний стан були зареєстровані протягом декількох годин після прийому препарату (у 3%, 2% та 1% пацієнтів відповідно).

Побічні реакції в місці ін'єкції, які в основному виявлялися болем та еритемою, виявлені у 28% та 17% пацієнтів відповідно, менш частими були набряки (6%), затвердіння (4%) та утворення вузликів (3%). Ці явища спостерігалися найчастіше на тлі стартової дози, тоді як при проведенні підтримуючої терапії доза 80 мг частота цих подій на 100 ін'єкцій становила 3 ​​для болю і 1 для еритеми, набряку, затвердіння та утворення вузликів. Зазначені явища були переважно минущими, легкого та середнього ступеня вираженості і дуже рідко призводили до переривання лікування (1%). Серйозні реакції у місці ін'єкції, такі як інфекції у місці ін'єкції, абсцес або некроз у місці ін'єкції, які потребують хірургічного лікування або дренування, виникали дуже рідко.

Побічні реакції розподілені за системами органів та частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідкісні (≥ 1/10000 до <1/1000). У кожній групі за частотою побічні реакції наведено як зменшення серйозності.

Частота побічних реакцій, про які повідомлялося у 1259 пацієнтів, які проходили лікування протягом всього 1781 пацієнто-року у дослідженнях фаз II та III, та у післяреєстраційний період.

З боку крові та лімфатичної системи. Поширені анемія *. Рідкісні: нейтропенічна лихоманка.

З боку імунної системи. Рідко: гіперчутливість. Рідкісні: анафілактичні реакції.

Розлади метаболізму. Часто: збільшення маси тіла *. Рідко: гіперглікемія/цукровий діабет, підвищення холестерину, зниження маси тіла, зниження апетиту, зміна рівня кальцію в крові.

З боку психіки. Часто: безсоння. Рідко: депресія, зниження лібідо.

З боку нервової системи. Часто: запаморочення, біль голови. Рідко: зниження розумової діяльності, гіпотезія.

З боку органів зору. Рідко: помутніння зору.

З боку серця. Рідко: аритмія (зокрема фібриляція передсердь), серцебиття, подовження інтервалу QT*. Рідкісні: інфаркт міокарда, серцева недостатність.

З боку судин. Дуже поширені: припливи *. Рідко: артеріальна гіпертензія, вазовагальна реакція (включаючи гіпотензію).

З боку дихальної системи та органів грудної клітки. Рідко: задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту. Часто: діарея, нудота. Рідко: запор, блювання, біль у животі, дискомфорт у животі, сухість у роті.

З боку травної системи: Підвищення активності печінкових трансаміназ. Рідко: підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Часто: гіпергідроз (зокрема нічна пітливість) * висипання. Рідко: кропив'янка, вузличне висипання, алопеція, свербіж, еритема.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини. Часто: кістково-м'язовий біль та дискомфорт. Рідко: остеопороз/остеопенія, артралгія, м'язова слабкість, м'язові спазми, набряк/скутість суглобів.

З боку сечовивідної системи. Рідко: поллакіурія, невідкладний позив до сечовипускання, дизурія, ніктурія, ниркова недостатність, нетримання сечі.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз. Поширені гінекомастія *, атрофія яєчок * еректильна дисфункція *. Рідко: тестикулярний біль, біль у грудях, тазовий біль, подразнення в області статевих органів, порушення еякуляції.

Загальні порушення та реакції в місці введення.Дуже поширені: реакції в місці ін'єкції. Часто: озноб, лихоманка, підвищена стомлюваність, грипоподібний стан. Рідко: нездужання, периферичний набряк.