Фірмагон порошок для розчину для ін'єкцій, по 120 мг у флаконі, 2 шт.

2 флакони з порошком по 120 мг у комплекті з 2 попередньо наповненими шприцами з розчинником (вода для ін’єкцій) по 5 мл (з маркуванням 3,0 мл та об'ємом наповнення 3,0 мл), 2 адаптерами для флакона, 2 голками для введення та 2 стержнями поршня в картонній упаковці.

Порошок для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:
порошок: білий або майже білий ліофілізат у вигляді коржика;
розчинник: прозора безбарвна рідина.

Дегарелікс – селективний антагоніст гонадотропін-рилізинг-гормону, що конкурентно і оборотно зв'язується з рецепторами гіпофізарного гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), швидко знижуючи вивільнення гонадотропінів, лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолі, знижує секрецію тестостерону яєчками Карцинома простати андрогенчутлива і відповідає на лікування, яке видаляє джерело андрогенів. На відміну від агоністів ГнРГ блокатори ГнРГ не індукують викид ЛГ з наступним викидом тестостерону/ стимуляцією росту пухлини, потенційним загостренням симптомів після початку терапії.

Одноразове введення 240 мг Фірмагону, після якого вводять щомісячну підтримуючу дозу 80 мг, швидко знижує рівень ЛГ, ФСГ і, отже, тестостерону. Концентрація дигідротестостерону (ДГТ) у сироватці крові знижується так само, як і концентрація тестоcтерону /p>

Фірмагон ефективний у досягненні та підтримці пригнічення секреції тестостерону нижче за рівень медикаментозної кастрації 0,5 нг/мл.  Підтримуюча доза 80 мг на місяць призводить до стійкого пригнічення секреції тестостерону у 97% пацієнтів щонайменше протягом року.

Мікроколебань тестостерону після повторної ін'єкції під час лікування Фірмагон не спостерігалося. Середній рівень тестостерону після одного року лікування склав 0,087 нг/мл (міжквартальний інтервал 0,06–0,15), N=167.

Результати підтверджуючого дослідження фази ІІІ

Ефективність та безпека дегарелікса оцінювалася під час відкритого багатоцентрового рандомізованого дослідження в паралельних групах із застосуванням активного препарату контролю. Під час дослідження вивчалася ефективність та безпека двох різних щомісячних режимів дозування дегарелікса з початковою дозою 240 мг (40 мг/мл) та наступним підшкірним введенням щомісячних доз 160 мг (40 мг/мл) або 80 мг (20 мг/мл) у порівнянні з щомісячним внутрішньом'язовим введенням 7,5 мг лейпрореліну пацієнтам з раком передміхурової залози, що вимагають антиандрогенної терапії. одну з трьох груп лікування, з них 504 (81%) завершили дослідження. У групі лікування дегареліксом 240/80 мг 41 (20%) пацієнт вибув з дослідження порівняно з 32 (16%) у групі, що отримувала лейпрорелін.

З 610 пацієнтів, які проходили лікування:

• 31% мали локалізований рак передміхурової залози;

• 29% мали місцево поширений рак передміхурової залози;

• 20% мали рак передміхурової залози з метастазами;

• 7% мали невизначений метастатичний статус;

• 13% мали в анамнезі операцію або променеву терапію, спрямовану на лікування, та підвищення рівня простатичного специфічного антигену (ПСА).

Вихідні особисті дані були аналогічними у всіх групах. Середній вік склав 74 роки (діапазон від 47 до 98 років). Основною метою було продемонструвати ефективність дегарелікса по досягненню та підтримці супресії тестостерону на рівні нижче 0,5 нг/ мл протягом 12 місяців лікування.

Була обрана найнижча ефективна підтримуюча доза дегарелікса 80 мг.

Досягнення рівня тестостерону (T) у сироватці крові ≤ 0,5 нг/мл

Фірмагон ефективний для досягнення швидкої супресії тестостерону. таблицю 1

Таблиця 1

Відсоток пацієнтів, які досягли рівня T≤ 0,5 нг/мл після початку лікування

Уникнення коливань тестостерону

Коливання були визначені як рівень тестостерону, що перевищує вихідний на ≥ 15% протягом перших 2 тижнів.

Ні у одного з пацієнтів, які отримували лікування дегареліксом, не було коливань тестостерону; спостерігалося середнє зниження рівня тестостерону на 94% на 3-й день. У більшості пацієнтів, які отримували лікування лейпрореліном, було коливання тестостерону; спостерігалося середнє підвищення рівня тестостерону на 65% в 3-й день. Ця різниця була статистично значущою (p, 0,001).

Діаграма 1. Відсоткова зміна тестостерону щодо вихідного рівня у групах лікування до 28-го дня (медіана з міжквартальними інтервалами)

Першою кінцевою точкою дослідження були рівні супресії тестостерону після року лікування дегареліксом або лейпрореліном. Клінічного результату для дегарелікса в порівнянні з лейпрореліном та антиандрогеном у початковій фазі лікування не було продемонстровано.

Відновлення тестостерону

Проведено дослідження за участю пацієнтів з підвищенням рівня ПСА після місцевої терапії (переважно радикальної простатектомії та променевої терапії), яким вводили Фірмагон протягом семи місяців з наступним семимісячним періодом спостереження. Середній час до відновлення тестостерону (>0,5) нг/мл, що перевищує рівень після кастрації) після припинення лікування становило 112 днів (відлік з початку періоду спостереження, тобто 28 днів після останньої ін'єкції). Середній час до досягнення рівня тестостерону > 1,5 нг/мл (що перевищує межу нормального діапазону) складало 168 днів.

Довгостроковий вплив

Успішна реакція при дослідженні визначалася як досягнення медикаментозної кастрації на 28-й день та її підтримка до 364-го дня, причому жодна разова концентрація тестостерону не перевищувала 0,5 нг/мл.

Таблиця 2

Сумарна ймовірність досягнення рівня тестостерону ≤ 0,5 нг/мл з 28 по 364 день

* Оцінки Каплана – Мейєра в рамках групи

Зниження рівня ПСА

Розмір пухлин протягом клінічного дослідження не вимірювався, проте спостерігалася непряма відповідь доброякісних пухлин, про що свідчило зниження середнього рівня ПСА на 95% через 12 місяців застосування дегарелікса.

Середній рівень ПСА при дослідженні на початковому рівні становив:

• для групи лікування дегареліксом 240/80 мг – 19,8 нг/мл (міжквартальний інтервал: P25 9,4 нг/мл, P75 46,4 нг/мл);

• для групи лікування лейпрореліном 7,5 мг – 17,4 нг/мл (міжквартальний інтервал: P25 8,4 нг/мл, P75 56,5 нг/мл).

Діаграма 2. Відсоткова зміна ПСА щодо вихідного рівня в групах лікування до 56-го дня (медіана з міжквартальними інтервалами)

Ця різниця була статистично значущою (p< 0,001) для аналізу за змінними, заздалегідь передбаченими в цьому плані, на 14-й та 28-й день.

Рівні ПСА знижено на 64% через два тижні після введення дегарелікса, на 85% через один місяць, на 95% через три місяці і залишилися пригніченими (близько 97%) протягом одного року лікування.

З 56 по 364 день значних розбіжностей між дегареліксом та препаратом порівняння у відсотковій зміні щодо вихідного рівня не було.

Вплив на об'єм передміхурової залози

В результаті 3-місячної терапії із застосуванням дегарелікса (режим дозування 240/80 мг) спостерігалося зниження обсягу передміхурової залози на 37%, відповідно до вимірювань, отриманих за допомогою трансректального ультразвукового дослідження (ТРУЗД), у пацієнтів, які потребували гормональної терапії перед променевою терапією і у пацієнтів-кандидатів на медикаментозну кастрацію. Зменшення обсягу передміхурової залози було аналогічним результату, отриманому із застосуванням гозереліну та антиандрогенного захисту.

Вплив на інтервали QT/QTc

У ході підтверджуючих досліджень порівняння Фірмагону та лейпрореліну періодично виконували ЕКГ. Обидва варіанти терапії продемонстрували інтервали QT/QTc, що перевищують 450 мс, близько 20% пацієнтів. У порівнянні з вихідним значенням до кінця дослідження середня зміна QTc для Фірмагону становила 12,0 мс, а для лейпрореліну – 16,7 мс.

Антитіла до дегареліксу

Розвиток антитіл до дегареліксу спостерігався у 10% пацієнтів після лікування Фірмагоном протягом одного року і у 29% пацієнтів після лікування Фірмагоном тривалістю до 5,5 років. Немає ознак того, що ефективність або безпека лікування Фірмагоном впливає на утворення антитіл після лікування тривалістю до 5,5 років.

Абсорбція

Після підшкірного введення 240 мг дегарелікса при концентрації 40 мг/мл пацієнтам з раком простати AUC _{0-28 днів} становила 635 (602–668) день*нг/мл, максимальна концентрація (З max ) становила 66 (61–71) нг/мл. і спостерігалася через t _max 40 (37-42) годин. Середні мінімальні значення становили 11–12 нг/мл після першої дози і 11–16 нг/мл після підтримуючих доз 80 мг у концентрації 20 мг/мл. З max дегарелікса в плазмі крові знижується у двофазовому режимі з середнім термінальним періодом напіввиведення (t _1/2) приблизно 29 днів lдля підтримуючої дози. Тривалий період напіввиведення після підшкірного введення є наслідком дуже повільного вивільнення дегарелікса з депо, що формується в місцях введення. Фармакокінетичні характеристики препарату залежать від його концентрації в розчині для ін'єкцій. Таким чином, зі збільшенням концентрації Сmax і біодоступності мають тенденцію до зниження, у той час як період напіввиведення збільшується. Тому не слід застосовувати інші, ніж призначено концентрації.

Розподіл

Обсяг розподілу у здорових добровольців похилого віку становить приблизно 1 л/кг. Зв'язування з білками плазми становить приблизно 90%.

Метаболізм

Дегарелікс є суб'єктом звичайної деградації пептидів під час проходження через гепатобіліарну систему, більша частина його виділяється у вигляді пептидних фрагментів з калом. Після підшкірного введення фармакологічно активних метаболітів у плазмі крові не виявлено. Дослідження   показали, що дегарелікс не є субстратом системи цитохрому CYP450 людини.

Висновок

У здорових чоловіків приблизно 20-30% однієї внутрішньовенної дози дегарелікса виводиться нирками. Передбачається, що 70-80% виводиться через гепатобіліарну систему. Кліренс дегарелікса при введенні одноразової внутрішньовенної дози 0,864 м/к у здорових чоловіків похилого віку становив 35–50 мл/год/кг маси тіла.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функцій нирок

За участю пацієнтів з порушенням функцій нирок фармакокінетичні дослідження не проводилися. Нірками виводиться у незміненому вигляді всього 20-30% введеної дози дегарелікса. Популяційний аналіз фармакокінетики за даними дослідження фази III показав, що кліренс дегарелікса у пацієнтів із нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості знижується на 23%, тому підбір дози пацієнтам із нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості. Дані про пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежені, тому щодо таких пацієнтів слід дотримуватися особливої обережності.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки

Дегарелікс вивчався під час фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів з порушеннями функцій печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Ознаки посиленого впливу у пацієнтів з порушеннями функцій печінки в порівнянні зі здоровими добровольцями не спостерігалося. Підбір дози пацієнтам з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості не потрібно. Застосування пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю не вивчалося, тому щодо цієї групи пацієнтів слід дотримуватися запобіжних заходів.

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Код ATХ L02B X02.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилося.

Оскільки терапія депривацією андрогенами може подовжувати інтервал QTc, одночасне застосування Фірмагону з препаратами, що подовжують інтервал QTc або здатними індукувати веретеновидну шлуночкову тахікардію, такими як антиаритмічні засоби класу IА (хінідин, дизопірамід) засоби, що вимагає ретельної оцінки.

Дегарелікс не є субстратом для системи цитохрому CYP450 у людини і не активує і не інгібує CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5 у будь-яких значимих

Таким чином, клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії з іншими лікарськими засобами у метаболізмі, пов'язаних із цими ізоферментами, малоймовірні.

діюча речовина: дегарелікс;

1 флакон містить дегарелікс (у вигляді ацетату) 80 мг або 120 мг, після розчинення концентрація становить 40 мг/мл або 20 мг/мл;

інші складові: манніт (Е 421);

1 попередньо наповнений шприц із розчинником містить 4,2 або 3,0 мл води для ін'єкцій.

Фірмагон не має або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Втома та запаморочення є найчастішими побічними реакціями, які могли б вплинути на керування транспортними засобами та іншими механізмами.

Препарат не застосовують жінкам.

Препарат не застосовують дітям.

Лікування дорослих чоловіків із розповсюдженим гормонозалежним раком передміхурової залози.

Гіперчутливість до дегареліксу або до будь-якого іншого компонента препарату.
Фірмагон не призначений для застосування жінкам та дітям.

Дозування

Першу підтримуючу дозу слід ввести через 1 місяць після введення початкової дози.

Терапевтичний ефект Фірмагону слід контролювати за клінічними параметрами та шляхом вимірювання рівня ПСА у сироватці крові. Клінічні дослідження продемонстрували, що супресія тестостерону (Т) відбувається відразу ж після введення початкової дози: у 96% пацієнтів рівень тестостерону у сироватці крові відповідає рівню після медичної кастрації ( T≤0,5 нг/мл) через три дні та у 100% – через один місяць. Довгострокове лікування терміном до 1 року із застосуванням підтримуючої дози показує, що 97% пацієнтів мають стабільний пригнічений рівень тестостерону (T ≤ 0,5 нг/мл).< /p>

Якщо клінічний ефект недостатній, слід переконатися, що рівень сироваткового тестостерону знижений достатньо.

Оскільки Фірмагон не індукує підвищення тестостерону, немає необхідності в призначенні антиандрогенних препаратів як захист від викиду тестостерону на початку терапії.

Вступ

Фірмагон призначений тільки для підшкірного введення і його не можна вводити внутрішньовенно. Внутрішньом'язове введення не вивчалося, тому не рекомендується.

Препарат призначають за допомогою підшкірних ін'єкцій у ділянку живота. Місце ін'єкції слід періодично змінювати. Ін'єкції потрібно проводити в ділянки, які не стискаються одягом (у тому числі не вводити у ділянку пояса на талії чи ремені), і не надто близько до ребрів.

Підбір дози для окремих груп пацієнтів

Пацієнти похилого віку, з печінковою та нирковою недостатністю

Немає необхідності добору дози пацієнтам похилого віку або при легкому та помірному порушенні функції печінки або нирок. Застосування препарату при тяжкій нирковій або печінковій недостатності не вивчалося, тому в таких випадках слід дотримуватися особливої обережності.

Правила введення препарату

Введення інших концентрацій не рекомендується, оскільки концентрація впливає на утворення депо.

Розбавлений розчин має бути прозорим, без нерозчинених частинок.

Застереження

Не слід струшувати флакони.

Фірмагон 120 мг

Оскільки упаковка містить 2 флакони з порошком і 2 попередньо наповнені розчинником шприца, процедуру відновлення потрібно повторити двічі.

Фірмагон 80 мг

Упаковка містить 1 флакон із порошком та 1 попередньо наповнений шприц із розріджувачем для приготування розчину для підшкірної ін'єкції.

Після розчинення препарат слід негайно ввести. Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину зберігається протягом 2 годин після розведення.

Побічні реакції, що найчастіше спостерігалися під час терапії дегареліксом у ході підтверджуючого дослідження фази III (N = 409), були або пов'язані з очікуваними фізіологічними ефектами інгібування секреції тестостерону, у тому числі з припливами та збільшенням маси тіла (виявлено відповідно у 25 % та 7 % пацієнтів, які отримували лікування протягом одного року), або побічних ефектів у місці ін'єкції. Транзиторний озноб, лихоманка або грипоподібний стан були зареєстровані протягом декількох годин після прийому препарату (у 3%, 2% та 1% пацієнтів відповідно).

Побічні реакції в місці ін'єкції, які в основному виявлялися болем та еритемою, виявлено у 28% та 17% пацієнтів відповідно, менш частими були набряки (6%), затвердіння (4%) та утворення вузликів (3%).  ;Ці явища спостерігалися найчастіше на тлі стартової дози, тоді як під час проведення підтримуючої терапії дозою 80 мг частота цих подій на 100 ін'єкцій становила 3 для болю і 1 для еритеми, набряку, затвердіння та утворення вузликів. Вказані явища були в основному транзиторними, від легкого до помірного ступеня вираженості і дуже рідко призводили до переривання лікування (<1%). Серйозні реакції в місці ін'єкції, такі як інфекції в місці ін'єкції, абсцес або некроз у місці ін'єкції, що потребують хірургічного лікування або дренування, виникали дуже рідко.

Побічні реакції розподілені за системами органів та частотою виникнення: дуже поширені (≥1/10); поширені (≥ 1/100 до < 1/10); непоширені (≥ 1/1000 до <1/100); рідкісні (≥1/10000 до <1/1000). У кожній групі за частотою побічні реакції наведені в порядку зменшення серйозності.

Частота побічних реакцій, про які повідомлялося у 1259 пацієнтів, які проходили лікування протягом 1781 пацієнто-року у дослідженнях фаз II та III, та у післяреєстраційний період.

З боку крові та лімфатичної системи. Часто: анемія*. Рідкісні: нейтропенічна лихоманка.

З боку імунної системи. Непоширені: гіперчутливість. Рідкісні: анафілактичні реакції.

Розлади метаболізму. Часто: збільшення маси тіла*. Непоширені: гіперглікемія/цукровий діабет, підвищення рівня холестерину, зниження маси тіла, зниження апетиту, зміна рівня кальцію в крові.

З боку психіки. Часто: безсоння. Непоширені: депресія, зниження лібідо*.

З боку нервової системи. Поширені: запаморочення, головні болі. Непоширені: зниження розумової діяльності, гіпестезія.

З боку органів зору. Непоширені: затемнення зору.

З боку серця. Непоширені: серцеві аритмії (у тому числі фібриляція передсердь), серцебиття, подовження інтервалу QT*. Рідкісні: інфаркт міокарда, серцева недостатність.

З боку судин. Дуже поширені: припливи*. Непоширені: артеріальна гіпертензія, вазова реакція (включаючи гіпотензію).

З боку дихальної системи та органів грудної клітки. Непоширені: диспное.

З боку шлунково-кишкового тракту. Поширені: діарея, нудота. Непоширені: запор, блювання, біль у животі, дискомфорт у ділянці живота, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи. Часто: підвищення рівнів печінкових трансаміназ. Непоширені: підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Поширені: гіпергідроз (у тому числі нічна пітливість)*, висип. Непоширені: кропив'янка, вузликовий висип, алопеція, свербіж, еритема.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини. Часто: кістково-м'язовий біль та дискомфорт. Непоширені:остеопороз/остеопенія, артралгія, м'язова слабкість, м'язові спазми, набряк/скутість суглобів.

З боку сечовивідної системи. Непоширені: поллакурія, невідкладний позив до сечовипускання, дизурія, ніктурія, ниркова недостатність, нетримання сечі.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз. Поширені: гінекомастія*, атрофія яєчок*, еректильна дисфункція*. Непоширені: тестикулярний біль, біль у грудях, тазовий біль, подразнення в області статевих органів, порушення еякуляції.

Загальні порушення та реакції у місці введення. Дуже поширені реакції у місці ін'єкції. Часто: озноб, гарячка, підвищена стомлюваність*, грипоподібний стан. Непоширені: нездужання, периферичний набряк.

*Фізіологічні наслідки пригнічення секреції тестостерону.

Опис окремих побічних реакцій

Зміни лабораторних характеристик.

Зміни лабораторних показників розглядалися протягом одного року лікування у підтвердному дослідженні фази III (N = 409) і були в тому ж діапазоні як для дегарелікса, так і для ГнРГ-агоніста лейпрореліну, який був використаний як препарат порівняння.  Істотне зростання (в 3 рази вище верхньої межі норми) печінкових трансаміназ (АЛТ,АСТ і ГГТ) на фоні лікування обома препаратами був помічений у 2-6% пацієнтів з нормальними значеннями таких показників для лікування. Істотне зменшення значення гематологічних показників-ndash; гематокриту (≤0,37) та гемоглобіну (≤115 г/л) – було відмічено відповідно у 40% і 13% – 15% пацієнтів з спочатку нормальними показниками. Поки невідомо, наскільки це зменшення гематологічних показників було обумовлено наявністю раку простати і якою мірою це було наслідком андрогенної блокади.

Зміни ЕКГ.

Зміни ЕКГ, що спостерігалися протягом одного року лікування у підтверджувальному дослідженні фази III (N = 409), були в тому ж діапазоні як для дегарелікса, так і ГнРГ-агоніста лейпрореліну, який використовували як препарат порівняння. У трьох ( <1%) з 409 пацієнтів, які отримували дегарелікс, та чотирьох (2%) з 201 пацієнта, які отримували лейпрорелін 7,5 мг, було виявлено подовження QTcF ≥ 500 мс. У порівнянні з вихідним значенням до кінця дослідження середнє збільшення довжини QTcF для дегарелікса становило 12 мс, а для лейпрореліну – 16,7 мс.

Відсутність впливу власне дегарелікса на серцеву реполяризацію (QTcF), частоту серцевих скорочень, АВ-провідність, серцеву деполяризацію або морфологію T- або U-хвиль було підтверджено під час ретельного QT-дослідження у здорових добровольців (N=80), які отримували інфузію дегарелікса протягом 60 хв, з досягненням середнього значення C _max 222 нг/мл, що приблизно в 3-4 рази більше значення C _max  , отриманий при лікуванні раку передміхурової залози.

Клінічний досвід щодо гострого передозування Фірмагону відсутній.

У кожному випадку передозування за пацієнтом слід встановити спостереження, а при необхідності проводити підтримуючу терапію.

Отсутствие влияния собственно дегареликса на сердечную реполяризацию (QTcF), частоту сердечных сокращений, АВ-проводимость, сердечную деполяризацию или морфологию T- или U-волн было подтверждено в ходе тщательного QT-исследования у здоровых добровольцев (N=80), которые получали инфузию дегареликса в течение 60 мин, с достижением среднего значения C _max 222 нг/мл, что примерно в 3-4 раза больше значения C _max , полуЗберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.ченное при лечении рака предстательной железы.

Цей лікарський засіб відноситься до групи антагоністів гормонів та аналогічних фармацевтичних засобів, що застосовуються в онкології.