Флуконазол капсули по 50 мг, 10 шт.

По 10 капсул у блістері, 1 блістер у коробці.

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:  вміст капсул - порошок білого або майже білого кольору без запаху.

Механізм дії.

Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів, потужний селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід'ємним етапом біосинтезу ергостеролу грибкового. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини і може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу в дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не має клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу одноразово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність щодо видів Candida, що найчастіше зустрічаються (включаючи С.albicans, C.parapsilosis, С.tropicalis). C.glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C.krusei є до нього резистентним.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Механізм резистентності.

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, які негативно впливають на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., Викликаної іншими, ніж С. albicans видами, які частіше є нечутливими до флуконазолу (наприклад Candida krusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному та пероральному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові та системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату за його перорального застосування. Пікова концентрація в плазмі досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату в плазмі пропорційна дозі. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на другий день лікування при застосуванні першого дня навантажуючої дози, яка вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл.

Обсяг розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв'язування з білками плазми низьке (11-12%).

Флуконазол добре проникає у всі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу в слині та мокротинні подібний до концентрації препарату у плазмі крові. У хворих з грибковим менінгітом рівень флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80% концентрації в плазмі.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7-й день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація досі становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол виявлявся у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація.

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11% флуконазолу екскретується із сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4, а також інгібітором ізоферменту CYP2C19.

Екскреція.

Період напіввиведення флуконазолу з плазми становить близько 30 годин. Більшість препарату виводиться нирками, причому 80% введеної дози виявляється у сечі у незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення флуконазолу з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень за інших показань.

Ніркова недостатність.

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації – 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів потрібно знизити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі приблизно на 50%.

Пацієнти похилого віку.

Середній період напіввиведення − 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники є найвищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на максимальну концентрацію (Cmax) та площу під кривою «концентрація-час» (AUC). Кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, який екскретується із сечею у незміненому вигляді (0-24 години, 22%) та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж аналогічні. показники молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів похилого віку залежать від параметрів нирок.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.

Протипоказано спільне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів.

Цизаприд. Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «бенкетує» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду в плазмі та подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин. Через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, викликаних подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі при одночасному застосуванні цих препаратів. Спільне застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400 мг на добу, одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол. Спільне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Викликане цим підвищення концентрації астемізолу в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «бенкетує». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин.Спільне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину в плазмі може викликати подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «бенкетує». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин. Одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «бенкетує») і, як наслідок, до раптової серцевої. Застосування комбінації цих лікарських засобів є протипоказаним.

Аміодарон. Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригнічення метаболізму аміодарону. Спостерігався зв'язок між застосуванням аміодарону та подовженням інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів.

Галофантрин. Флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину в плазмі за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «бенкет») і, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

Спільне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів потребує обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно з вживанням їжі, прийомом циметидину, антацидів або подальшим опроміненням всього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.

Рифампіцин. Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% і скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20%. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлортіазид. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одноразове багаторазове застосування гідрохлортіазиду здоровим добровольцям, які отримують флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не потребують змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Флуконазол є інгібітором ізоферменту CYP2C19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, описаних нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення в плазмі концентрацій інших сполук, які метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно слідкувати за станом пацієнтів. Пригнічуюча дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв'язку з тривалим періодом напіввиведення.

Альфентаніл. Під час одночасного застосування альфентанілу в дозі 20 мкг/кг та флуконазолу в дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося дворазове збільшення AUC10, можливо, через інгібування CYP3A4. Можливе коригування дози альфентанілу.

Амітриптиллін, нортриптиллін. Флуконазол посилює дію амітриптилліну та нортриптилліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптилліну та/або S-амітриптилліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі потреби слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В. Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованій тварині з нормальним імунітетом та інфікованою твариною зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albic внутрішньочерепної інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих під час цих досліджень, невідоме.

Антикоагулянти. Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося дворазове підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Можлива корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, тріазолам.Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 рази відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та становідповідати належне спостереження за станом пацієнта.

Карбамазепін. Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та викликає підвищення рівня карбамазепіну у сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну в залежності від рівня його концентрації та дії препаратів.

Блокатори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендується ретельний моніторинг розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68% та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід. Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, незважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.

Фентаніл. Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої ​​взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж, у дослідженні за участю здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно сповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Можлива корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Спільне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, які метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин і симвастатин), або інгібіторів ГМГ-CoA флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу та проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин. Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус. Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус. Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 і P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу в залежності від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус. Флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові в 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 в кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не було значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати в залежності від концентрації такролімусу.

Лозартан. Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендується здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон. Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону в сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідною корекція дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).При одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23% та 81% відповідно в порівнянні з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомера S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15% та 82% відповідно в порівнянні з такими показниками при застосуванні лише рацемічного ібупрофену.

Хоч спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних засобів, які метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендується періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних із нестероїдними протизапальними засобами. Може знадобитися корекція дози нестероїдних протизапальних засобів.

Фенітоїн. Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC24 фенітоїну на 75% та Сmin на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну в сироватці крові, щоб уникнути розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на фоні застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, яка виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за паацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон з метою запобігання розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин. Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір. Флуконазол підвищує AUC та Cmax саквінавіру приблизно на 50% та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодія між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть бути більш вираженими. Можлива корекція дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін. У дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити спостереження щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити у разі ознак токсичності.

Алкоїди барвінку. Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, ймовірно, через інгібування CYP3A4, може викликати підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад вінкрістину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А. Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку; цей ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку центральної нервової системи.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4).Одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 15 годин дня) і флуконазолу перорально (400 мг першого дня, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення Сmax і AUC вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20%, 107 %) та 79% (90% ДІ: 40%, 128%) відповідно. Невідомо, чи призводить до зниження дози та/або частота застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, пов'язаних з вориконазолом.

Зідовудін. Флуконазол підвищує Сmax і AUC зидовудину на 84% і 74% відповідно, що обумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин. У ході досліджень оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному кратному застосуванні в дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви. При застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу ; на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у певних дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

Івакафтор. Супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтора (M1) – у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.

діюча речовина: fluconazole; 

1 капсула містить флюконазолу 50 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль картопляний; магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний;

склад оболонки капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), індигокармін-блакитний (Е 132).

Досліджень впливу препарату Флуконазол на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату Флуконазол. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопроменевий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400-800 мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.
Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.
Дані, отримані під час одноразового або повторного застосування флуконазолу у звичайних дозах (< 200 мг/добу) кільком сотням вагітних жінок протягом І триместру вагітності, не продемонстрували підвищеного ризику виникнення побічних реакцій у плода.
Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.
Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.
Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.
Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Застосовувати препарат Флуконазол у формі капсул цій категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікування таких захворювань у дорослих як:

• криптококовий менінгіт;
• кокцидіоїдоз;
• інвазивні кандидози;
• кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок;
• хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, викликаний використанням зубних протезів) у разі неефективності місцевих стоматологічних гігієнічних засобів;
• вагінальний кандидоз, гострий або рецидивний, коли місцева терапія не є доцільною;
• кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною;
• дерматомікози, включаючи мікоз стоп, мікоз гладкої шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показано застосовувати системну терапію;
• дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів не є доцільним.

Профілактика таких захворювань у дорослих як:

• рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;
• рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу пацієнтів з ВІС із високим ризиком його розвитку;
• зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадків на рік);
• профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів з тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів із злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

Діти.

Застосовувати лікарський засіб у формі капсул цієї категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай можливо з 5 років.

Флуконазол застосовують дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримуючу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком його розвитку.

Терапію препаратом Флуконазол можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; після отримання результатів антибактеріальної терапії слід відкоригувати відповідним чином.

Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).
Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину, аміодарону та еритроміцину).

Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування препарату.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Флуконазол застосовують, залежно від лікарської форми, перорально або внутрішньовенно шляхом інфузії. Спосіб застосування препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху застосування з перорального на внутрішньовенний і навпаки.

Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від їди.

Дорослі.

Криптококоз.

Лікування криптококового менінгіту: доза, що навантажує, становить 400 мг у перший день. Підтримуюча доза – 200-400 мг/добу. Тривалість лікування зазвичай становить менше 6-8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг/добу протягом необмеженого часу.

Кокцидіоїдоз.

Рекомендована доза становить 200-400 мг/добу. Тривалість лікування становить 11-24 місяці або довше, залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу.

Інвазивні кандидози.

Навантажувальна доза становить 800 мг першого дня. Підтримуюча доза – 400 мг/добу. Зазвичай тривалість лікування кандидемії, що рекомендується, становить 2 тижні після перших негативних результатів гемокультури і зникнення ознак кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок.

Кандидоз ротоглотки: доза, що навантажує, становить 200-400 мг в перший день, що підтримує доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

Кандидоз стравоходу: доза, що навантажує, становить 200-400 мг в перший день, що підтримує доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 14-30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

Кандидурія: рекомендована доза становить 200-400 мг/добу протягом 7-21 дня. Для пацієнтів з тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити.

Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг/добу протягом 14 днів.

Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50-100 мг/добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Запобігання рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить 100-200 мг/добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування не обмежена для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією.

Рекомендована доза становить 200-400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм3.

Генітальні кандидози.

Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг одноразово.

Лікування та профілактика рецидивних вагінальних кандидозів (4 або більше випадків на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на 3 дні. Усього слід застосувати 3 дози (1-й день, 4-й день та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримуючу дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Дерматомікози.

Мікоз стоп, мікоз гладкої шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 2-4 тижні. Лікування мікозу стоп може тривати до 6 тижнів.

Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300-400 мг 1 раз на тиждень протягом 1-3 тижнів або 50 мг на добу протягом 2-4 тижнів.

Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати доти, доки на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках і великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3-6 місяців і 6-12 місяців відповідно. Однак швидкість зростання нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Пацієнти похилого віку.

Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

При разовому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) з порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату в перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50-400 мг залежно від показання. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до таблиці нижче:

Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, скориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти з порушенням функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цієї категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Флуконазол застосовують один раз на добу.

Дозування препарату для дітей із порушенням функцій нирок наведено нижче. Фармакокінетику флуконазолу не досліджували у дітей із нирковою недостатністю.

Діти старше 12 років.

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих або для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать, що в дітей віком кліренс флуконазолу вище проти дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення порівняно із системною експозицією.

Ефективність та безпека застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлена, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування препарату Флуконазол дітям. Якщо існує необхідність застосування препарату підліткам (з 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Діти з 5 до 11 років.

Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, що підтримує доза – 3 мг/кг/добу. початкову дозу можна застосовувати в перший день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6-12 мг/кг/добу в залежності від тяжкості захворювання.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить 3-12 мг/кг/добу в залежності від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Особливості застосування

Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю та загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому Флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для таких лікування.

Ніркова система. Пацієнтам з порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, викликає недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов'язана з одночасним лікуванням, описана в розділі «Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам з порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням поодиноких випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було визначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі чи віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, викликана флуконазолом, є оборотною, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельне спостереження щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід поінформувати про симптоми, які можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому разі застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі і флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «бенкетує» при застосуванні препарату Флуконазол. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів з тяжкими захворюваннями у поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазол слід обережно застосовувати пацієнтам з ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказано.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні в рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких реакцій шкіри при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з'являється висипання, яке можна пов'язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з'являється висипання на шкірі, за його станом слід ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозних висипів або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У поодиноких випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують Флюконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу в дозі менше 400 мг на добу.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Найчастіше (> 1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної ф ) крові.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/ 100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі явних даних).

З боку системи крові: нечасто – анемія; рідко – агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко – анафілаксія.

З боку метаболізму: нечасто – зниження апетиту; рідко – гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З боку психіки: нечасто – безсоння, сонливість.

З боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку; рідко – тремор.

З боку органів слуху: нечасто – вертиго.

З боку серця: рідко – пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «бенкетує», подовження інтервалу QT.

З боку травного тракту: часто – біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання; нечасто – запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази (ЛФ); нечасто – холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну; рідко – печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярна поразка.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто – висип; нечасто – свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив'янка, підвищене потовиділення; рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто – міалгія.

Загальні розлади: нечасто – підвищена стомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.

Діти. 

Частота та характер побічних реакцій та відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень за участю дітей у порівнянні з такими у дорослих.

Звіт про підозрювані побічні реакції.

Звіт про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає можливість проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиками, пов'язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодавства.

Отримано повідомлення про передозування флуконазолом; одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.
При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримувальну терапію та у разі необхідності – промити шлунок.
Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Флуконазол застосовується для лікування кандидозу слизових оболонок (орофарингеального кандидозу та кандидозу стравоходу), інвазивного кандидозу, криптококового менінгіту та профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів з ослабленою імунною системою.