Флуконазол капсули 50 мг № 10

Капсули по 50 мг, по 10 капсул у блістері у коробці.

Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з непрозорим корпусом та кришкою білого кольору (дозування 50 мг). На капсулі допускається наносити товарний знак підприємства – Зt. Вміст капсул – порошок білого з жовтуватим відтінком кольору. Допускається наявність агломерату частинок порошку.

Механізм дії. Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450 (CYP), що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків та на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200‒400 мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або у відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro. Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C. krusei є до нього резистентною.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей. Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистентності. Мікроорганізми роду Candida мають численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та у клінічній практиці. Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., іншими, ніж C. Albicans, видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад, C. krusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів).

Базуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості in vitro та клінічної відповіді, було визначено контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, що не пов’язані із певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5‒1,5 години після прийому препарату натщесерце. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна 90% концентрація досягається на 4‒5 добу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні 1 раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11‒12%).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80% концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11% флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Екскреція. Т½ флуконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80% застосованої дози виявляється у сечі у незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий Т½ препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність. У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 20 мл/хв) Т½ збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Лактація. Флуконазол проникає в грудне молоко.

Діти. Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній період напіввиведення флуконазолу із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу становив 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення з плазми крові, що становив приблизно 24 години, був після разового застосування флуконазолу.

Пацієнти літнього віку. Зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку залежать від параметрів функцій нирок.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Код АТХ J02А С01.

Протипоказано одночасне застосування флуконазолу та вказаних нижче лікарських засобів.
Цизаприд: повідомляли про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду в плазмі та подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане.
Терфенадин: через розвиток важких серцевих аритмій, викликаних подовженням інтервалу QTc у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. При застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг на добу виявлено не подовження інтервалу QTc. Застосування флуконазолу в дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі при одночасному застосуванні цих препаратів. Спільне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане. При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400 мг на добу, одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.
Астемізол: спільне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Викликане цим підвищення концентрації астемізолу в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках - до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.
Пімозид та хінідин: спільне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину в плазмі може викликати подовження інтервалу QT і в окремих випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.
Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»), як наслідок можлива раптова серцева смерть. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане.
Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та вказаних нижче лікарських засобів.
Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину в плазмі за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»), як наслідок, можлива раптова серцева смерть. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.
Спільне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів потребує обережності.
Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтервалу QT. Флуконазол слід обережно застосовувати разом з аміодароном, особливо при призначенні високої дози флуконазолу (800 мг).
Спільне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів потребує обережності та корекції дози.
Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні немає одночасний прийом їжі, циметидин, антациди, і навіть променева терапія всієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозку).
Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% і скорочує Т½ флуконазолу на 20%. Тому пацієнтам, які приймають рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.
Гідрохлортіазид: одночасне багаторазове застосування гідрохлортіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі на 40%. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу у пацієнтів, які одночасно одержують сечогінні засоби.
Вплив флуконазолу інші лікарські засоби. Флуконазол є помірним інгібітором CYP2C9 та CYP3A4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту 2С19. Крім зафіксованих та описаних взаємодій, наведених нижче, існує ризик підвищення в плазмі крові концентрацій інших сполук, які метаболізуються CYP2C9, 2С19 та CYP3A4, при одночасному застосуванні їх з флуконазолом. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів. У зв'язку з тривалим Т ½ флуконазолу його пригнічує на ферменти зберігається протягом 4-5 діб.
Альфентаніл: одночасне застосування флуконазолу в дозі 400 мг та альфентанілу в дозі 20 мкг/кг супроводжується двократним збільшенням показника AUC10 (можливо шляхом інгібування CYP3A4). Це викликає необхідність до орекції дози альфентанілу.
Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптилином та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень після її початку. У разі потреби слід відкоригувати дозу амітриптиліну або нортриптиліну.
Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованих мишах з нормальним імунітетом та інфікованих мишей зі зниженим імунітетом дало наступні результати: з адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції . fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідоме.
Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли про випадки розвитку кровотеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та мелений) на фоні подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося дворазове підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно приймають кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може знадобитися корекція дози антикоагулянту.
Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та Т ½ у 3,7 та 2,2 рази відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та Т ½ у 4,4 та 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.
Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.
Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричинює підвищення рівня карбамазепіну у сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може знадобитися коригування дози карбамазепіну в залежності від рівня його концентрації та дії препарату.
Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Ретельний моніторинг розвитку побічних реакцій, що рекомендується.
Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68% та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може знадобитися зменшення дози целекоксибу вдвічі.
Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, але слід враховувати ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.
Фентаніл: повідомляли про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може спричиняти пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може знадобитися корекція дози фентанілу.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: одночасне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, які метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин і симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, які метаболізуються CYP2C9 (м'язом CYP2C9). У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу та проводити моніторинг рівня КФК. У разі підвищення рівня КФК, а також при підозрі або виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.
Олапариб: помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу; їхнє одночасне застосування не рекомендується. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу слід обмежувати дозами 200 мг двічі на добу.
Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус та такролімус).
Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу та циклоспорину в дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 рази. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.
Еверолімус: флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці шляхом інгібування CYP3А4.
Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїн. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу в залежності від рівня концентрації та ефектів від прийому препарату.
Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрацію такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не було значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.
Лозартан: флуконазол пригнічує перетворення лозартану на його активний метаболіт (E-31 74). Рекомендується здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску пацієнтів.
Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може знадобитися коригування дози метадону.
Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23% та 81% відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні лише флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомера S - (+) - ібупрофену підвищувалися на 15% та 82% відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні лише рацемічного ібупрофену.
Флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), які метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендується періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних із нестероїдними протизапальними засобами. Може знадобитися коригування дози НПЗП.
Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC24 фенітоїну на 75% та З min на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові, щоб уникнути розвитку токсичної дії фенітоїну.
Преднізон: повідомляли про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на фоні застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Скасування флуконазолу, ймовірно, викликало посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою запобігання розвитку недостатності кори надниркових залоз після відміни флуконазолу.
Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину у сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід враховувати симптоми токсичної дії рифабутину.
Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та Cmax саквінавіру приблизно на 50% та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть бути більш вираженими. Може знадобитися коригування дози саквінавіру.
Похідні сульфонілсечовини: одночасне застосування флуконазолу з пероральними похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід) призводило до пролонгації їх Т ½. Рекомендується проводити регулярний контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.
Теофілін: застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі на 18%. Пацієнти, які застосовують теофілін у високих дозах або мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити з появою ознак токсичності.
Тофацитиніб: вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад, флуконазол). Тому рекомендується зменшити дозу тофацитинібу до 5 мг 1 раз на добу.
Алкалоїди барвінку: флуконазол, ймовірно через інгібування CYP3A4, може спричинити підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.
Вітамін А: повідомляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку, зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик виникнення побічних реакцій ЦНС.
Вориконазол (інгібітор CYP2С9, 2С19 та CYP3A4): одночасне застосування вориконазолу всередину (по 400 мг кожні 12:00 протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12:00 протягом 2,5 дня) і флуконазолу всередину день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) призвело до підвищення максимальної концентрації та AUCτ вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20%, 107%) та 79% (90% ДІ: 40%, 128 %) відповідно. Невідомо, чи зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу усуває такий ефект. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих з вориконазолом.
Зідовудін: флуконазол підвищує max і AUC зидовудину на 84% і 74% відповідно, що обумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Т ½ зидовудину був також продовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. Пацієнти, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати за розвитком побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.
Азитроміцин: при одночасному прийомі одноразового застосування азитроміцину та флуконазолу в дозах 1200 мг та 800 мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.
Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUS етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу – на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.
Івакафтор: одночасне застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) - в 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг один раз на добу.

діюча речовина: флуконазол;

1 капсула містить флуконазол 50 мг;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, крохмаль картопляний; повідон, кальцію стеарат;

оболонка капсули містить: чорнило чорне (у разі нанесення торговельного знаку підприємства - ЗТ; шеллак Glaze 45% розчин в етанолі, заліза оксид чорний (Е172), пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований) (всі дози), титану діоксид (Е 171), желатин (дозування 50 мг) або титану діоксид (Е 171), еритрозин (Е 127), хінолін жовтий (Е 104), желатин (дозування 100 мг) або діамантовий синій (E 133), хінолін жовтий (E 10 (Е 110), діоксид титану (Е 171), желатин (дозування 150 мг).

Досліджень впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом чи іншими механізмами не проводили.
Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом при застосуванні препарату. У разі розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з механізмами.

Існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол упродовж першого триместру вагітності. Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього джерельця, викривлення стегна, плечо-ліктьовий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400-800 мг/добу) більше місяців для лікування кокцидіоїдозу. Зв'язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.
Дослідження на тваринах репродуктивної токсичності.
Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткострокові курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.
Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю.
Флуконазол проникає у грудне молоко і досягає концентрації, подібної до рівня в плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після одноразового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.
Годувати грудьми не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при високих дозах флуконазолу. Слід оцінити користь годування груддю для розвитку та здоров'я дитини, а також клінічну потребу матері в препараті та будь-які потенційні побічні ефекти препарату або основного захворювання матері для дитини, що отримує грудне вигодовування.
фертильність.
Флуконазол не впливав на фертильність самців та самок щурів.

Застосовувати препарат у формі капсул дітям можна тоді, коли вони вже здатні проковтнути капсулу зазвичай у віці від 5 років.

Лікування таких грибкових інфекцій у дорослих як (див. розділ «Фармакодинаміка»):

• криптококовий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);
• кокцидіоїдомікоз (див. розділ «Особливості застосування»);
• інвазивні кандидози;
• кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу; кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;
• хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини або місцевої терапії;
• вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, коли місцева терапія є недоречною;
• кандидозний баланіт, коли місцева терапія є недоречною;
• дерматомікози, включаючи мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз; різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли системна терапія є доречною;
• дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів є недоречним.

Профілактика таких захворювань у дорослих:

• рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;
• рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з високим ризиком його розвитку;
• зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадки на рік);
• профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнти зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнти при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Препарат застосовувати дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримуючу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.

Терапію препаратом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень. Після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Гіперчутливість до будь-яких компонентів препарату/інших азольних сполук. Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг на добу та вище. Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, які подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Препарат застосовувати перорально. Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування препарату. При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Дорослим.

Криптококоз.

Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг у перший день. Підтримувальна доза – 200‒400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6‒8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.

Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг 1 раз на добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдомікоз. Рекомендована доза становить 200‒400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 11‒24 місяці або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу.

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день. Підтримувальна доза – 400 мг 1 раз на добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії після отримання негативних результатів посіву крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії становить 2 тижні.

Кандидоз слизових оболонок.

Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200‒400 мг у перший день, підтримувальна доза – 100‒200 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 7‒21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200‒400 мг у перший день, підтримувальна доза – 100‒200 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 14‒30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

Кандидурія: рекомендована доза становить 200‒400 мг 1 раз на добу протягом 7‒21 дня. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування може бути збільшена.

Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг 1 раз на добу протягом 14 днів.

Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50‒100 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або при зниженні імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить 100‒200 мг 1 раз на добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. Рекомендована доза становить 200‒400 мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм3.

Генітальні кандидози.

Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг одноразово.

Лікування та профілактика рецидивних вагінальних кандидозів (4 або більше рецидивів захворювання на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 раз у 3 дні. Усього слід застосувати 3 дози (1-й день, 4-й день та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримувальну дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Дерматомікози.

Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 2‒4 тижні. Лікування мікозу стоп може тривати до 6 тижнів.

Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300-400 мг 1 раз на тиждень протягом 1-3 тижнів або 50 мг на добу протягом 2‒4 тижнів.

Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, поки на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3‒6 місяців та 6‒12 місяців відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною і залежить від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул дітям можна тоді, коли вони вже здатні проковтнути капсулу, зазвичай у віці від 5 років.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1 раз на добу.

Дозування препарату для дітей із порушенням функцій нирок наведено нижче. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12 років. Враховуючи масу тіла дитини та пубертатний розвиток лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. При застосуванні доз 100, 200 та 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям досягається порівнянна системна експозиція.

Ефективність та безпека застосування флуконазолу для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Діти віком від 5 до 11 років. Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримувальна доза – 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати у перший день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6‒12 мг/кг 1 раз на добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг 1 раз на добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить 3‒12 мг/кг 1 раз на добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Пацієнти літнього віку. Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Флуконазол виводиться з організму переважно з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50‒400 мг залежно від терапевтичних показань. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до нижченаведеної таблиці:

Найчастіше (> 1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази крові, висипання.
З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: Анафілаксія.
Метаболічні та аліментарні розлади: зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.
Психічні порушення: безсоння, сонливість.
З боку нервової системи: біль голови, судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку, тремор.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату: вертиго.
Порушення з боку серця: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.
З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, діарея, нудота, блювання, запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.
Гепатобіліарної системи: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярний ураження.
З боку шкіри та підшкірної тканини: висипання, свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив'янка, підвищене потовиділення, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS).
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.
Загальні розлади: підвищена стомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.
Діти. Частота та характер побічних реакцій та відхилень від норми результатів лабораторних аналізів порівняно з такими у дорослих.

Симптоми: галюцинації та параноїдальна поведінка.
Лікування: симптоматичне (у тому числі промивання шлунка та підтримуюча терапія). Флуконазол виводиться переважно із сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові на 50%.

Зберігати в оригінальній упаковці за температури не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів.