Фрівей Комбі розчин для інгаляцій 25 мл

По 25 мл у флаконі. По 1 флакону у пачці.

Розчин для інгаляцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Фрівей Комбі містить два активні бронхолітичні інгредієнти: іпратропію бромід, що проявляє антихолінергічний ефект, та фенотеролу гідробромід, який є бета-адреноміметиком.

Іпратропію бромід є четвертинною амонієвою сполукою з антихолінергічними (парасимпатолітичними) властивостями. Він інгібує вагусні рефлекси за рахунок антагоністичної взаємодії з ацетилхоліном, медіатором, який забезпечує передачу імпульсу блукаючого нерва. Антихолінергічні засоби запобігають підвищенню внутрішньоклітинної концентрації Ca++, що виникає в результаті взаємодії ацетилхоліну з мускариновими рецепторами гладкої мускулатури. Вивільненню Ca++ сприяє інша система медіаторів, яка складається з IP3 (трифосфат інозитолу) та DAG (діацилгліцеролу).

Розширення бронхів після інгаляційного введення іпратропію броміду зумовлено переважно місцевою специфічною дією препарату, що не є системною.

Фенотеролу гідробромід - це прямий симпатоміметик, який у терапевтичному діапазоні селективно стимулює бета2-адренорецептори. При застосуванні вищих доз відбувається стимуляція бета1-адренорецепторів. Зв’язування бета2-адренорецепторів за допомогою активуючого Gs-протеїну призводить до активації аденілатциклази. При підвищенні рівня циклічної АМФ відбувається активація протеїнкінази А та фосфорилювання відповідних білків у гладком’язових клітинах. У свою чергу, це призводить до фосфорилювання кінази легкого ланцюга міозину, блокування гідролізу фосфоінозитиду та відкриття великих кальційзалежних калієвих каналів.

Фенотеролу гідробромід спричиняє релаксацію бронхіальних і судинних гладких м’язів та захищає від стимуляторів бронхоконстрикції, таких як гістамін, метахолін, від холодного повітря та алергенів (реакції негайного типу). Після одноразового прийому фенотерол блокує вивільнення бронхоконстрикторних та прозапальних медіаторів зі стовбурових клітин. Надалі після прийому фенотеролу в дозі 0,6 мг відзначено покращення мукоциліарного кліренсу.

При вищій концентрації фенотеролу у плазмі крові, яка частіше досягається при пероральному застосуванні або навіть при внутрішньовенному введенні, відзначено зниження скоротності матки. Також при застосуванні високих доз можлива метаболічна дія препарату: ліполіз, глікогеноліз, гіперглікемія та гіпокаліємія, остання спричиняється підвищенням К+ захоплення, особливо у скелетному м’язі. Бета-адренергічні впливи фенотеролу на серце, у тому числі підвищення серцевого ритму та частоти серцевих скорочень, пов’язані з судинними ефектами фенотеролу, стимуляцією бета2-адренорецепторів серця, а при супратерапевтичних дозах - стимуляцією бета1-адренорецепторів. Як і з іншими бета-адренергічними агентами спостерігається подовження QTc. Для фенотеролу у формі дозованого аерозолю ці показники є дискретними та спостерігаються при дозах, що вищі за рекомендовані. Однак системний вплив фенотеролу (розчин для інгаляцій) після застосування за допомогою небулайзеру може бути вищим, аніж при застосуванні рекомендованих доз дозованого аерозолю. Клінічна значущість цього не встановлена. Небажаним ефектом, що найчастіше спостерігається для бета-міметиків, є тремор. На відміну від впливу на бронхіальні гладкі м’язи, системні ефекти бета-міметиків на скелетні м’язи є приводом до розвитку толерантності.

При одночасному застосуванні двох активних бронходилататорів розширення бронхів відбувається шляхом реалізації двох різних фармакологічних механізмів. Таким чином, дві активні речовини чинять комбіновану спазмолітичну дію на бронхіальні м’язи, що дає змогу широко застосовувати їх при захворюваннях бронхолегеневого апарату, пов’язаних з порушенням прохідності дихальних шляхів. Для ефективної комбінованої дії потрібна дуже невелика кількість бета-міметику, яка має забезпечити можливість індивідуального підбору дози та зменшення кількості побічних ефектів.

Терапевтичний ефект комбінації іпратропію броміду та фенотеролу гідроброміду проявляється шляхом місцевого впливу на дихальні шляхи. Тому фармакокінетика бронходилатації не пов’язана з фармакокінетикою активних інгредієнтів препарату.

Після інгаляції приблизно 10-39 % дози препарату в цілому осідає в легенях залежно від форми випуску, методики інгаляції та пристрою, а решта залишається на наконечнику інгалятора, у роті та верхній частині дихальних шляхів (ротоглотці).

Немає доказів того, що фармакокінетика комбінації обох інгредієнтів відрізняється від фармакокінетики моносубстанцій.

Фенотеролу гідробромід. Частина препарату, що ковтається, головним чином метаболізується до сульфатних кон’югатів. Абсолютна біодоступність після перорального прийому низька (приблизно 1,5 %).

Після внутрішньовенного введення частки вільного фенотеролу та кон’югованого фенотеролу у добовій сечі досягають відповідно 15 % та 27 % введеної дози. Після інгаляції із застосуванням дозованого аерозолю приблизно 1% інгальованої дози виводиться у добовій сечі у формі вільного фенотеролу. Відповідно до цього встановлено, що загальна системна біодоступність інгальованих доз фенотеролу гідроброміду становить 7 %.

Кінетичні параметри, які характеризують диспозицію фенотеролу, розраховували відповідно до концентрації фенотеролу у плазмі після внутрішньовенного введення. Після внутрішньовенного введення показники «концентрація у плазмі-час» можна описати за трикамерною моделлю, де термінальний період напіввиведення становить приблизно 3 години. За цією трикамерною моделлю очікуванний об’єм розподілу фенотеролу у стабільному стані (Vdss) становить приблизно 189 л (≈ 2,7 л/кг).

Приблизно 40 % препарату зв’язується з протеїнами плазми крові. Доклінічні дослідження на тваринах показали, що фенотерол та його метаболіти проходять крізь гематоенцефалічний бар’єр. Загальний кліренс фенотеролу становить 1,8 л/хв, а нирковий кліренс - 0,27 л/хв.

Під час дослідження балансу екскреції загальний нирковий кліренс (2 дні) радіоактивного препарату (у т.ч. материнської сполуки та усіх метаболітів) становив 65 % дози після внутрішньовенного введення, а загальний рівень радіоактивності у калі становив 14,8 % дози. Після перорального прийому загальний рівень радіоактивності у сечі становив приблизно 39 % дози, а загальний рівень радіоактивності у калі - 40,2 % дози упродовж 48 годин.

Іпратропію бромід. Кумулятивна ниркова екскреція (0-24 години) іпратропію (материнської сполуки) становила приблизно 46 % дози після внутрішньовенного введення, менше 1 % після перорального прийому та приблизно 3-13 % після інгаляційного застосування за допомогою дозованого інгалятора. Спираючись на ці дані, можна стверджувати що загальна системна біодоступність після перорального та інгаляційного прийому іпратропію броміду становить за підрахунками 2 % та 7-28 % відповідно. Отже, частина дози іпратропію броміду, що ковтається, значно не позначиться на системному впливі.

Кінетичні параметри, що характеризують диспозицію іпратропію, розраховані на основі його концентрації після внутрішньовенного введення. Спостерігається швидке двофазне зниження концентрації препарату у плазмі крові. Уявний об’єм розподілу у стабільному стані (Vdss) становить приблизно 176 л (≈ 2,4 л/кг). Препарат у мінімальному обсязі (менше 20 %) зв’язується з білками плазми. Доклінічні дослідження на тваринах вказують на те, що четвертинний амін іпратропій не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Період напіввиведення кінцевої елімінаційної фази становить приблизно 1,6 години. Загальний кліренс іпратропію становить 2,3 л/хв, нирковий кліренс - 0,9 л/хв. Після внутрішньовенного застосування приблизно 60 % дози метаболізується, імовірно, переважно у печінці шляхом окислення.

У ході дослідження балансу екскреції загальний нирковий кліренс (6 днів) радіоактивного препарату (у т.ч. материнської сполуки та усіх метаболітів) становив 72,1 % дози після внутрішньовенного введення, 9,3 % після перорального прийому та 3,2 % після інгаляційного застосування. Загальний рівень радіоактивності у калі становив 6,3 % дози після внутрішньовенного введення, 88,5 % після перорального прийому та 69,4 % після інгаляційного застосування. Основним шляхом виведення радіоактивного препарату після внутрішньовенного введення є нирки. Період напіввиведення при елімінації радіоактивного препарату (материнської сполуки та усіх метаболітів) становить 3,6 години. Зв’язування основних метаболітів сечі з мускариновими рецепторами є незначним, і метаболіти слід вважати неефективними.

Препарати для лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів. Адренергічні засоби в комбінації з антихолінергічними засобами.
Код АТХ R03A L01.

Хронічне супутнє застосування Фрівей Комбі з іншими антихолінергічними препаратами не вивчалось і тому не рекомендується.

Одночасне призначення нижчезазначених лікарських засобів/класів лікарських засобів може вплинути на ефективність застосування Фрівей

Комбі.

Посилення ефекту та/або підвищення ризику побічних реакцій:

• інші бета-адренергічні засоби (всі шляхи введення);
• інші антихолінергічні засоби (всі шляхи введення);
• ксантинові похідні (наприклад теофілін);
• протизапальні засоби (кортикостероїди);
• інгібітори моноаміноксидази;
• трициклічні антидепресанти;
• галогенізовані вуглеводні анестетики (наприклад галотан, трихлоретилен та енфлуран). Особливо вони можуть посилювати вплив на серцево-судинну систему.

Зниження ефекту: одночасне призначення бета-блокаторів.

Інші можливі взаємодії.

Гіпокаліємія, пов’язана із застосуванням бета-міметиків, може бути посилена одночасним призначенням ксантинових похідних, кортикостероїдів та діуретиків. Цьому факту слід приділяти особливу увагу при лікуванні пацієнтів з тяжкими порушеннями прохідності дихальних шляхів.

Гіпокаліємія може призводити до підвищення ризику виникнення аритмій у пацієнтів, які одержують дигоксин. Крім того, гіпоксія може посилювати негативний вплив гіпокаліємії на серцевий ритм. У подібних випадках рекомендовано проводити моніторинг рівня калію у крові.

Ризик гострого нападу глаукоми (див. розділ «Особливості застосування») підвищується як при потраплянні в очі розпиленого іпратропію, так і при застосуванні в комбінації з бета2- агоністами.

Також лікування Фрівей Комбі може зменшити гіпоглікемічний ефект антидіабетичних лікарських засобів. Однак це очікується лише при високих дозах, що зазвичай застосовують для системного введення (у формі таблеток або ін’єкцій/інфузій).

Якщо планується застосування інгаляційних анестетиків, слід взяти до уваги, що необхідно припинити застосування фенотеролу щонайменше за 6 годин до початку анестезії.

діючі речовини: фенотеролу гідробромід, іпратропію бромід;
1 мл розчину містить: фенотеролу гідроброміду - 0,5 мг; іпратропію броміду - 0,261 мг, що еквівалентно іпратропію броміду безводному - 0,25 мг;
допоміжні речовини: бензалконію хлорид, динатрію едетат, натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, вода очищена.

Досліджень не проводили. Пацієнтів слід попередити про імовірність появи небажаних реакцій, таких як запаморочення, тремор, порушення акомодації, мідріаз та нечіткість зору при застосуванні Фрівей Комбі. Слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. У разі виникнення будь-якої з небажаних реакцій пацієнту слід уникати потенційно небезпечної діяльності.

Доклінічні дані не виявили негативного впливу фенотеролу та іпратропію на вагітність. Проте необхідно дотримуватися звичайних застережних заходів у з’язку із застосуванням ліків у період вагітності. Слід враховувати інгібуючий вплив фенотеролу на скорочувальну функцію матки. Застосування бета -симпатоміметиків наприкінці вагітності або у високих дозах може негативно вплинути на немовля (тремор, тахікардія, коливання рівня глюкози в крові, гіпокаліємія).

Фенотеролу гідробромід проникає у грудне молоко. Дані про проникнення іпратропію у грудне молоко відсутні. Малоймовірно, що іпратропій може надійти у значній кількості до немовляти, особливо якщо приймати його інгаляційно. Слід з обережністю призначати Фрівей Комбі жінкам, які годують груддю.

Дані щодо впливу на фертильність при застосуванні іпратропію броміду та фенотеролу гідроброміду в комбінації та окремо відсутні. Доклінічні дослідження з індивідуальними компонентами - іпратропію бромідом та фенотеролу гідробромідом - показали відсутність небажаних впливів на фертильність.

Фрівей Комбі застосовують у педіатричній практиці. Дітям віком до 6 років препарат призначати тільки за умови медичного нагляду за станом пацієнта.

Профілактика та симптоматичне лікування хронічних обструктивних порушень прохідності дихальних шляхів: алергічна і неалергічна (ендогенна) бронхіальна астма; астма, спричинена фізичним навантаженням, та хронічний обструктивний бронхіт з емфіземою та без емфіземи.

При довготривалій терапії необхідно призначати супутню протизапальну терапію.

Підвищена чутливість до фенотеролу гідроброміду, атропінподібних речовин або до інших компонентів препарату; гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія, тахіаритмія.

Тільки для інгаляції за допомогою небулайзера.

Лікування слід розпочинати і проводити під наглядом лікаря, наприклад в умовах стаціонару.

Лікування в домашніх умовах після консультації з досвідченим лікарем може бути рекомендовано пацієнтам, яким застосування низькодозованих бета-агоністів швидкої дії було недостатнім для полегшення стану. Лікування вдома також може бути рекомендоване пацієнтам, що потребують використання небулайзера з інших причин (наприклад через проблеми із застосуванням аерозолів). Або через необхідність отримання вищих доз для пацієнтів, обізнаних з правилами користування небулайзером. Терапію завжди слід починати з найменшої рекомендованої дози.

Дозу слід підбирати індивідуально залежно від тяжкості гострого епізоду.

Використання слід зупинити, коли досягнуто полегшення симптомів.

Розчин для інгаляцій призначений лише для інгаляції за допомогою відповідного небулайзера, і його не можна приймати перорально.

Для застосування рекомендовану дозу необхідно розвести фізіологічним розчином (0,9%) до кінцевого об’єму 3-4 мл. 1 мл розчину для інгаляцій Фрівей® Комбі містить 20 крапель. Розведений готовий для застосування розчин слід вдихати доки не буде досягнуто достатнього полегшення симптомів.

Розведений готовий до застосування розчин повинен бути свіжоприготовленим щоразу перед використанням. Готовий для застосування розчин має бути використаний одразу після приготування; будь-які залишки розведеного розчину необхідно знищувати. Пацієнти повинні дотримуватися інструкцій виробника небулайзера.

Розчин, призначений для застосування за допомогою небулайзера, рекомендується вдихати розпилений через мундштук. За відсутності мундштука слід користуватися маскою, яка щільно прилягає до обличчя.

Пацієнти зі схильністю до розвитку глаукоми повинні особливо ретельно піклуватися про захист очей.

Розчин для інгаляцій Фрівей Комбі можна застосовувати за допомогою різних моделей небулайзерів. Загальна доза та доза, яка досягає легень, залежить від небулайзера, що використовується, і може бути вищою, ніж при застосуванні аерозолю комбінації іпратропію броміду та фенотеролу гідроброміду, залежно від ефективності приладу.

Рекомендовані режими дозування

Дорослі та діти віком від 12 років.

Невідкладне лікування раптових нападів бронхоспазму.

Залежно від тяжкості гострого нападу застосовувати 1,0-2,5 мл Фрівей Комбі після розбавлення фізіологічним розчином до об’єму 3-4 мл.

У винятково тяжких випадках можна застосовувати до 4 мл Фрівей Комбі після розбавлення фізіологічним розчином до об’єму 3-4 мл.

Для профілактики астми, спричиненої фізичним навантаженням, або передбачуваного алергічного контакту застосовувати 0,1-0,2 мл Фрівей

Комбі, розведеного 2-3 мл фізіологічного розчину, якщо можливо, за 10-15 хвилин до інциденту.

Діти віком 6-12 років.

Невідкладне лікування гострих нападів астми.

Залежно від тяжкості гострого нападу та віку пацієнта застосовувати 0,5-2,0 мл Фрівей Комбі після розбавлення фізіологічним розчином до об'єму 3-4 мл.

Для профілактики астми, що викликана фізичним навантаженням, або передбачуваного алергічного контакту застосовують 0,1-0,2 мл Фрівей Комбі, розведеного 2-3 мл фізіологічного розчину, якщо можливо, за 10-15 хвилин до інциденту.

Діти віком до 6 років (з масою тіла менше 22 кг).

З огляду на те, що інформація про застосування препарату цій віковій групі обмежена, рекомендується застосовувати препарат у нижчезазначеній дозі лише за умови медичного нагляду за станом пацієнта:
0,1 мл на 1 кг маси тіла (максимум до 0,5 мл) на одну дозу після розбавлення фізіологічним розчином до об'єму 3-4 мл.

Фрівей Комбі придатний для супутніх інгаляцій з амброксолом в інгаляційній та пероральній лікарських формах.

Більшість нижчезазначених небажаних ефектів можна пояснити антихолінергічними та бета-адренергічними властивостями Фрівей Комбі.

Частота випадків відповідно до Конвенції MedDRA: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); поодинокі (≥ 1/10000, < 1/1000); рідкісні (<1/10000); невідомо (не можна визначити за наявними даними).

З боку імунної системи: поодинокі - анафілактичні реакції*, гіперчутливість*; невідомо - пурпура.

З боку обміну речовин, метаболізму: поодинокі - гіпокаліємія; рідкісні - підвищення рівня глюкози в крові.

З боку психіки: нечасто - знервованість; поодинокі - ажитація, психічні зміни.

Психічні порушення проявляються у підвищеній збудливості, гіперактивній поведінці, розладах сну та галюцинаціях. Це спостерігалося головним чином у дітей віком до 12 років.

З боку нервової системи: нечасто - головний біль, тремор, запаморочення; невідомо - гіперактивність.

З боку органів зору: поодинокі - глаукома*, підвищення внутрішньоочного тиску*, порушення акомодації*, мідріаз*, нечіткість зору*, біль в очах*, набряк рогівки*, кон’юнктивальна гіперемія*, поява ореола перед очима*.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - тахікардія, прискорене серцебиття; поодинокі - аритмії, фібриляція передсердь, суправентрикулярна тахікардія*, ішемія міокарда*; невідомо - ангінальний біль, вентрикулярна екстрасистолія.

З боку дихальної системи: часто - кашель; нечасто - фарингіт, дисфонія; поодинокі - бронхоспазм, подразнення горла, фарингеальний набряк, ларингоспазм*, парадоксальний бронхоспазм (спричинений інгаляцією)*, сухість у горлі*; невідомо - місцеве подразнення.

З боку травної системи: нечасто - нудота, блювання, сухість у роті; поодинокі - стоматит, глосит, порушення моторики шлунково-кишкового тракту**, діарея, запор*, набряк слизової оболонки ротової порожнини*, печія.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: поодинокі - кропив’янка, висипання, свербіж, ангіоедема*, петехії, гіпергідроз*.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: поодинокі - м’язова слабкість, м’язовий спазм, міалгія.

З боку сечовидільної системи: поодинокі - затримка сечі.

Результати дослідження: нечасто - підвищення систолічного артеріального тиску; поодинокі - зниження діастолічного артеріального тиску, тромбоцитопенія.

* Побічні явища, що не спостерігалися під час будь-якого клінічного дослідження препарату. Частота вказана за верхньою межею 95% довірчого інтервалу, розрахованого від загальної кількості пацієнтів, які отримали лікування відповідно до Інструкції ЄС щодо складання Короткої характеристики лікарського засобу (3/4968 = 0,00060, що означає «поодинокі» явища).

** Особливо хворі на муковісцидоз можуть бути більш схильними до розвитку порушень моторики шлунково-кишкового тракту при застосуванні інгаляційних антихолінергічних компонентів (які містяться у препараті Фрівей® Комбі).

Як і інші лікарські засоби для інгаляційної терапії, Фрівей Комбі може спричинити симптоми місцевого подразнення. Найпоширенішими побічними ефектами, виявленими під час клінічних досліджень, були кашель, відчуття сухості у роті, головний біль, тремор, фарингіт, нудота, запаморочення, дисфонія, тахікардія, прискорене серцебиття, блювання, підвищення систолічного артеріального тиску та нервозність.

Симптоми.

Залежно від тривалості передозування можуть спостерігатися такі побічні реакції, типові для бета2-адренергічних засобів: припливи, легке запаморочення, головний біль, тахікардія, прискорене серцебиття, аритмія, артеріальна гіпотензія або навіть шок, артеріальна гіпертензія, неспокій, біль у грудній клітці, збудження, можлива екстрасистолія та сильний тремор у пальцях, а також у всьому тілі. Може розвинутися гіперглікемія.

Можливі скарги з боку шлунково-кишкового тракту, у тому числі нудота та блювання, особливо після перорального передозування.

При застосуванні фенотеролу у дозах, вищих за рекомендовану за показаннями для Фрівей Комбі, спостерігалися метаболічний ацидоз, а також гіпокаліємія.

Симптоми передозування іпратропію броміду (відчуття сухості у роті, порушення візуальної акомодації) є слабкими через дуже низьку системну доступність іпратропію, що вдихається.

Терапія.

Лікування Фрівей Комбі має бути припинено. Слід врахувати кислотно-лужний баланс та електролітний моніторинг.

Введення седативних засобів, транквілізаторів, у тяжких випадках - інтенсивна терапія, що включає госпіталізацію. Як специфічні антидоти для фенотеролу можна застосовувати блокатори бета-адренорецепторів (бажано бета1-селективні); однак необхідно брати до уваги можливе підвищення бронхіальної обструкції під впливом бета-блокаторів та ретельно підбирати дозу для пацієнтів, що хворіють на бронхіальну астму або ХОЗЛ, через ризик розвитку гострого бронхоспазму, який може бути летальним.

Рекомендовано здійснювати контроль серцевої діяльності, а саме - ЕКГ.

Не потрібні спеціальні умови зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Фрівей Комбі розчин для інгаляцій 25 мл – для лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів.