Іфосфамід Амаксу розчин для інфузій 40 мг/мл 25 мл

По 25 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина, практично вільна від видимих часток.

Іфосфамід неактивний in vitro і активується in vivo переважно у печінці завдяки мікросомальним ензимам, трансформуючись у 4-гідрокси-іфосфамід, що перебуває у рівновазі зі своїм таутомером альдоіфосфамідом. Альдоіфосфамід спонтанно розкладається на акролеїн і алкілувальний метаболіт ізоіфосфамід-лост. Акролеїн спричиняє уротоксичний ефект іфосфаміду. Альтернативним шляхом метаболізму є окиснення і деалкілування бічних ланцюгів хлоретилу.

Цитотоксичний ефект іфосфаміду є наслідком взаємодії між його алкілувальними метаболітами і ДНК. Переважна точка атаки – це фосфодіефірні містки ДНК. Результатом алкілування є розрив і зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК.

У клітинному циклі перенесення через фазу G₂ сповільнюється. Цитотоксичний ефект не характерний для певної фази клітинного циклу, однак він характерний для клітинного циклу.

Не можна виключати перехресну резистентність, головним чином зі структурно спорідненими цитостатичними речовинами, такими як циклофосфамід, а також з іншими алкілувальними речовинами. З іншого боку, відомо, що пухлини, які можуть бути резистентними до циклофосфаміду чи рецидивувати після лікування циклофосфамідом, часто відповідають на лікування іфосфамідом.

Існує лінійний зв’язок між концентрацією у плазмі і введеною дозою іфосфаміду. Зв’язування з білками плазми крові є низьким. Об’єм розподілу приблизно відповідає об’єму рідини всього організму. При внутрішньовенному введенні іфосфамід виявляється в органах і тканинах через декілька хвилин.

Іфосфамід може проходити гематоенцефалічний бар’єр у незміненому стані, стосовно активних метаболітів таких висновків поки що не зроблено. Немає підтверджених даних щодо проходження іфосфаміду через плаценту чи його екскреції у грудне молоко. Через тератогенність іфосфаміду, підтверджену дослідженнями на тваринах, і його структурну подібність до циклофосфаміду слід очікувати, що іфосфамід також проходить через плаценту і екскретується у грудне молоко.

Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту з плазми крові становить від 4 до 7 годин.

Іфосфамід і його метаболіти виводяться головним чином нирками. При введенні фракційної дози 1,6—2,4 г/м² поверхні тіла/добу протягом трьох днів поспіль — 57 %, а при введенні високої одноразової дози 3,8—5 г/м² поверхні тіла — 80 % введеної дози виводиться у формі метаболітів чи незміненого іфосфаміду протягом 72 годин. Кількість неметаболізованого іфосфаміду, що виводиться, досягає 15 % і 53 % відповідно.

Антинеопластичні засоби. Алкілувальні сполуки, аналоги азотистого іприту.

Код АТХ L01A A06.

Планове супутнє або послідовне застосування інших препаратів або методів лікування, які можуть збільшити ймовірність або тяжкість токсичних ефектів (внаслідок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій), вимагає проведення ретельної індивідуальної оцінки очікуваної користі та ризиків.

Стан пацієнтів, які отримують такі комбінації, потрібно ретельно контролювати щодо появи ознак токсичності для забезпечення своєчасного втручання.

Стан пацієнтів, які лікуються іфосфамідом та препаратами, що знижують його активацію, слід контролювати щодо потенційного зниження терапевтичної ефективності та необхідності корекції дози препарату.

• Слід брати до уваги посилення мієлотоксичності внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами чи радіаційної терапії, наприклад, з алопуринолом чи гідрохлоротіазидом.
• Внаслідок імуносупресивного ефекту іфосфаміду слід очікувати зниження відповіді на вакцини. У разі введення живих вакцин можуть розвинутися вакциноіндуковані інфекції.
• Похідні кумарину: збільшення МНВ (міжнародного нормалізованого відношення) спостерігалося у пацієнтів, які отримували іфосфамід і варфарин. Одночасне введення іфосфаміду з варфарином може посилити антикоагулянтний ефект останнього і, таким чином, підвищити ризик крововиливу.
• Одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір, карбоплатин чи амфотерицин B, може посилити нефротоксичний ефект іфосфаміду.
• Кумулятивний вплив на центральну нервову систему (ЦНС) може спостерігатися, якщо іфосфамід застосовують одночасно, наприклад, з протиблювотними засобами, нейролептиками, транквілізаторами, наркотиками, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, трициклічними антидепресантами чи антигістамінними засобами). Зазначені вище препарати слід застосовувати з особливою обережністю у разі іфосфамідіндукованої енцефалопатії, а по можливості взагалі їх відмінити.
• Лікування іфосфамідом може посилити гіпоглікемічний ефект сульфонілсечовини.
• Апрепітант: звіти свідчать про підвищену нейротоксичність у результаті застосування іфосфаміду в пацієнтів, які отримують профілактичне лікування протиблювотним препаратом апрепітант, який є одночасно індуктором і помірним інгібітором CYP 3A4. У разі проведення попереднього або супутнього лікування необхідно взяти до уваги можливість підвищеного утворення метаболітів, відповідальних за розвиток цитотоксичності та інших видів токсичності (залежно від індукованих ферментів).
• Інгібітори CYP 3A4: зниження активації і метаболізму іфосфаміду може впливати на ефективність лікування іфосфамідом. Інгібування CYP 3A4 може також призвести до підвищеного утворення метаболіту іфосфаміду, пов’язаного з розвитком ЦНС- і нефротоксичності. Інгібітори CYP 3A4 включають флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, сорафеніб.
• Індуктори печінкових і позапечінкових мікросомальних ферментів людини (наприклад ферментів цитохрому P450). Необхідно взяти до уваги можливість підвищеного утворення метаболітів, відповідальних за розвиток цитотоксичності та інших видів токсичності (залежно від індукованих ферментів), у разі проведення попереднього або супутнього лікування такими препаратами, як карбамазепін, кортикостероїди, препарати звіробою, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин.
• Потенціювання гематотоксичності та/або імуносупресії може бути результатом одночасного застосування з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), оскільки вони можуть спричинити розвиток лейкопенії і агранулоцитозу; карбоплатином, що може призвести до збільшення нефротоксичності; цисплатином — цисплатиніндукована втрата слуху може посилитися під час супутньої терапії іфосфамідом; наталізумабом.
• Підвищення кардіотоксичності може бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, антрациклінів, опромінення ділянки серця.
• Підвищення легеневої токсичності може бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, аміодарону, G-CSF, GM-CSF (колонієстимулювального фактора гранулоцитів, колонієстимулювального фактора гранулоцитів і макрофагів).
• Підвищений ризик розвитку геморагічного циститу може бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, бусульфану, опромінення сечового міхура.
• Підвищений терапевтичний ефект і токсичність у разі супутнього застосування хлорпромазину трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам.
• Потенціювання розслаблювального впливу на м’язи суксаметонію.
• Алкоголь: у деяких пацієнтів алкоголь може збільшити тяжкість іфосфамідіндукованої нудоти і блювання.
• Доцетаксел: про збільшення частоти випадків шлунково-кишкової токсичності повідомлялося, коли іфосфамід застосовувався до інфузії доцетакселу.
• Тамоксифен: одночасне застосування тамоксифену і хіміотерапії збільшує ризик тромбоемболічних ускладнень.
• Іринотекан: зниження рівня активного метаболіту іринотекану.

Іфосфамід може посилити прояви шкірних реакцій під час променевої терапії.

Грейпфрути містять речовину, яка може зменшити активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. З цієї причини пацієнтам, які отримують лікування іфосфамідом, слід уникати споживання грейпфрутів або грейпфрутового соку.

Діюча речовина: іфосфамід;

1 мл розчину містить 40 мг іфосфаміду;

інші складові: динатрію фосфату дигідрат, натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін'єкцій.

Іфосфамід може негативно впливати на здатність керувати автотранспортом чи іншими механізмами як внаслідок енцефалопатії, так і у зв’язку з нудотою і блюванням, особливо у разі одночасного застосування з лікарськими засобами, що діють на ЦНС, чи у разі вживання алкоголю.

Вагітність

Було показано, що застосування іфосфаміду під час органогенезу призводить до фетотоксичного ефекту у мишей, щурів і кролів і, отже, може привести до пошкодження плода при застосуванні препарату вагітним жінкам.

Існують тільки дуже обмежені дані щодо лікування іфосфамідом під час вагітності. Випадки затримки росту плода та анемії новонароджених були зареєстровані після застосування під час вагітності режимів хіміотерапії, які включали в себе іфосфамід. Численні вроджені відхилення були зареєстровані після застосування препарату протягом першого триместру вагітності. За даними, отриманими у ході досліджень на тваринах досліджень циклофосфаміду, припускають, що підвищений ризик невдалої вагітності та вад розвитку може зберігатися після припинення застосування препарату, поки існують ооцити/фолікули, які піддавалися впливу препарату під час будь-якого з їх етапів дозрівання.

Крім того, вплив циклофосфаміду, як повідомлялося, призводив до викиднів, вад розвитку (після впливу препарату протягом першого триместру вагітності) і таких ефектів у новонароджених, як лейкопенія, панцитопенія, тяжка гіпоплазія кісткового мозку і гастроентерит.

З огляду на результати досліджень на тваринах, повідомлення про випадки у людей, а також дані про механізм дії речовини застосування іфосфаміду під час вагітності, особливо в першому триместрі протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

У кожному окремому випадку потрібно зважити переваги лікування та можливі ризики для плода.

Якщо іфосфамід застосовують під час вагітності або якщо жінка вагітніє під час застосування цього препарату чи після лікування цим препаратом, то пацієнтку слід проінформувати про потенційну небезпеку для плода .

Годування груддю

Іфосфамід проникає в грудне молоко і може спричинити розвиток нейтропенії, тромбоцитопенії, зниження концентрації гемоглобіну та появу діареї у дітей. Іфосфамід протипоказаний під час годування груддю.

Фертильність

Іфосфамід впливає на оогенез і сперматогенез. Це може призвести до безпліддя в обох статей. Застосування іфосфаміду може спричинити короткочасну або стійку аменорею у жінок і олігоспермію або азооспермію у хлопчиків під час препубертатного періоду.

Чоловіків до лікування іфосфамідом інформують про можливість кріоконсервації сперми.

Генотоксичність

Іфосфамід чинить генотоксичний і мутагенний вплив на чоловічі і жіночі статеві клітини. Таким чином, жінкам і чоловікам рекомендується уникати зачаття під час терапії іфосфамідом.

Чоловікам рекомендується уникати зачаття протягом 6 місяців після закінчення терапії.

Жінки і чоловіки повинні використовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування іфосфамідом та протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом.

Згідно з загальноприйнятими схемами лікування, дітям та підліткам можна застосовувати ті ж самі дози, що рекомендовані для дорослих. Під час лікуванні іфосфамідом, особливо у разі тривалого лікування, необхідно підтримувати достатній діурез і регулярно контролювати функцію нирок. Діти віком до 5 років можуть бути більш чутливими до токсичності, обумовленої іфосфамідом, ніж діти старшого віку або дорослі. Повідомлялося про випадки серйозної нефротоксичності, що призводить до розвитку синдрому Фанконі. Про прогресивні канальцеві ушкодження, що спричиняють потенційно виснажливу гіпофосфатемію та рахіт, повідомлялося рідко, але їх слід брати до уваги.

Дані, отримані з рандомізованих контрольованих клінічних досліджень, містять обмежену інформацію щодо застосування дітям.

Пухлини яєчок

У складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів із поширеними пухлинами II—IV стадії згідно з класифікацією TNM (міжнародна класифікація злоякісних пухлин) (семіном і несеміном), що недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну хіміотерапію.

Цервікальна карцинома (карцинома шийки матки)

Паліативна комбінована хіміотерапія цисплатином/іфосфамідом (без додаткових комбінованих препаратів) карциноми шийки матки IV B стадії за класифікацією Міжнародної федерації акушерства і гінекології (FIGO) (якщо проведення радикального лікування хірургічним шляхом або променевої терапії неможливе) як альтернатива паліативної променевої терапії.

Рак молочної залози

Як паліативна терапія поширеного резистентного чи рецидивного раку молочної залози.

Недрібноклітинна бронхіальна карцинома

Як монотерапія або у складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів із неоперабельними або метастатичними пухлинами.

Дрібноклітинна бронхіальна карцинома

У складі комбінованої хіміотерапії.

Саркома м’яких тканин (включаючи остеосаркому і рабдоміосаркому)

Як монотерапія або у складі комбінованої хіміотерапії рабдоміосаркоми або остеосаркоми у разі неефективності стандартного лікування. Як монотерапія або у складі комбінованої хіміотерапії інших сарком м’яких тканин у разі неефективності хірургічної і променевої терапії.

Саркома Юїнга

У складі комбінованої хіміотерапії у разі неефективності первинної цитостатичної терапії.

Неходжкінська лімфома

У складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів із високозлоякісними неходжкінськими лімфомами, що недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну терапію. У складі комбінованої терапії пацієнтів із рецидивними пухлинами.

Хвороба Ходжкіна

Для лікування пацієнтів з хворобою Ходжкіна, насамперед з прогресуючим перебігом або на початку рецидиву (тривалість повної ремісії менше одного року), після невдалого проведення первинної хіміотерапії або радіохіміотерапії в рамках встановлених режимів комбінованої хіміотерапії, таких як протокол MINE.

Іфосфамід протипоказаний пацієнтам:

• з гіперчутливістю до іфосфаміду або до будь-якого з його метаболітів та інших компонентів лікарського засобу;
• з тяжким порушенням функції кісткового мозку (особливо пацієнтам, які попередньо проходили лікування цитотоксичними препаратами та/або радіаційну терапію);
• із запаленням сечового міхура (циститом);
• з порушенням функції нирок та/або обструкцією сечовивідних шляхів;
• з гострими інфекціями;
• у період вагітності та годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Іфосфамід повинен вводити тільки досвідчений лікар-онколог.

Доза та тривалість лікування, а також інтервали між курсами лікування залежать від показань, схеми комбінованого лікування, індивідуальних потреб пацієнта з урахуванням загального стану здоров’я, функції органів і картини крові.

У разі комбінування з іншими препаратами з аналогічною токсичністю може бути необхідним зниження дози препарату або розширення інтервалів між проведенням лікування.

Якщо є відповідні показання застосування препаратів, що стимулюють гемопоез (колонієстимулювальних факторів і еритропоезстимулювальних препаратів), можливе для зменшення ризику розвитку мієлосупресивних ускладнень. Про потенційну взаємодію препарату з колонієстимулювальним фактором гранулоцитів (G-CSF) і колонієстимулювальним фактором гранулоцитів і макрофагів (GM-CSF) див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

З метою прискорення діурезу для зниження ризику розвитку уротеліальної токсичності в організм під час або відразу після введення препарату повинна надходити (внутрішньо або у вигляді інфузії) адекватна кількість рідини (див. розділ «Особливості застосування»).

Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід необхідно застосовувати у поєднанні з препаратом месна.

Рекомендовані дози

Фракційне застосування лікарського засобу є найбільш поширеним для проведення монотерапії дорослим пацієнтам.

Фракційне введення: 1,2—2,4 г/м² поверхні тіла (до 60 мг/кг маси тіла) на добу протягом 5 днів поспіль у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом періоду від 30 хвилин до 2 годин, залежно від об’єму введення.

Пролонгована інфузія: 5 г/м² поверхні тіла (= 125 мг/кг маси тіла), у вигляді високої одноразової дози зазвичай вводять шляхом 24-годинної пролонгованої інфузії.

Загальна доза на цикл не повинна перевищувати 8 г/м² поверхні тіла (= 200 мг/кг маси тіла). Порівняно з фракційним введенням, введення іфосфаміду у вигляді високої одноразової дози може призвести до більш тяжкої гематологічної, урологічної, нефрологічної і ЦНС-токсичності.

Готовий до застосування розчин іфосфаміду не повинен перевищувати концентрацію 4 %. При застосуванні іфосфаміду, як і у випадку з будь-яким іншим цитостатичним препаратом, необхідно проводити аналіз крові перед кожним циклом хіміотерапії і в проміжках між циклами. Залежно від результатів аналізу крові може бути необхідною корекція доз лікарського засобу.

Цикли терапії можна повторювати кожні 3—4 тижні. Інтервали між циклами залежать від відновлення картини крові, а також від усунення побічних реакцій або супутніх симптомів.

Необхідно регулярно робити аналіз крові, контролювати показники функції нирок, перевіряти стан сечовивідних шляхів, а також проводити дослідження сечі. Можливе застосування протиблювотних лікарських засобів, беручи до уваги всі можливі небажані впливи препаратів на ЦНС у разі їх застосування у поєднанні з іфосфамідом. У разі появи лихоманки та/або розвитку лейкопенії з метою профілактики слід призначити антибіотики та/або протигрибкові засоби. Потрібно приділяти особливу увагу гігієні порожнини рота.

У разі тривалого лікування іфосфамідом необхідно підтримувати достатній діурез і регулярно контролювати функцію нирок. Це стосується, зокрема, дітей. У разі появи нефропатії, якщо лікування іфосфамідом триває, можливий розвиток необоротного ушкодження нирок. Необхідно провести оцінку співвідношення ризиків і переваг лікування. Обережно слід застосовувати препарат пацієнтам з видаленою ниркою, пацієнтам з порушеннями функції нирок та пацієнтам, які попередньо отримували нефротоксичні препарати, такі як цисплатин. У таких пацієнтів частота випадків та інтенсивність проявів мієлотоксичності, нефротоксичності та церебральної токсичності можуть бути збільшені.

Через свій алкілувальний ефект іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Тому контакту зі шкірою та слизовими оболонками слід уникати.

Особливі рекомендації щодо дозування

Пацієнти літнього віку

Вибір дози для літніх пацієнтів вимагає обережності, зважаючи на вищу частоту порушень функції печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні хвороби чи інше медикаментозне лікування. Потрібно уважно спостерігати за пацієнтом щодо розвитку токсичності; також слід розглянути питання про необхідність коригування дози препарату.

Пацієнти з порушеною функцією нирок

У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення плазмових рівнів іфосфаміду і його метаболітів. Це може спричинити до збільшення токсичності (зокрема нейротоксичності, гемотоксичних ефектів і нефротоксичних ефектів) і має враховуватися при визначенні режиму дозування препарату таким пацієнтам.

Іфосфамід і його метаболіти піддаються діалізу. Щодо пацієнтів, які потребують проведення діалізу, слід розглянути питання про дотримання відповідного інтервалу між застосуванням іфосфаміду та проведенням діалізу.

Пацієнти з порушеною функцією печінки

У пацієнтів з порушеннями функції печінки, особливо у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки, можливе зниження активності іфосфаміду. Це може впливати на ефективність лікування іфосфамідом. Низькі рівні сироваткового альбуміну або порушення функції печінки вважаються факторами ризику розвитку токсичних явищ з боку ЦНС. Порушення функції печінки може збільшити накопичення метаболіту, що, як припускається, призведе до розвитку токсичних явищ з боку ЦНС. Це необхідно враховувати при виборі дози препарату та інтерпретації відповіді на застосування обраної дози.

Рекомендації зі зниження дози пацієнтам із мієлосупресією

При застосуванні разом з іншими цитостатичними препаратами в складі комбінованої хіміотерапії режим дозування препарату слід адаптувати до відповідної схеми лікування. При застосуванні в поєднанні з іншими мієлотоксичними препаратами режим дозування потрібно адаптувати за необхідності.

Примітка. Враховуючи уротоксичний ефект іфосфаміду, препарат завжди слід поєднувати з препаратом месна. Месна не впливає на інші види токсичності та терапевтичні ефекти іфосфаміду. Якщо цистит, який супроводжується мікрогематурією або макрогематурією, спостерігається під час лікування іфосфамідом, лікування необхідно призупинити, поки не буде досягнуто нормалізації стану пацієнта.

Приготування розчину для інфузій

Під час роботи з лікарським засобом Іфосфамід Амакса слід дотримуватись заходів безпеки щодо поводження з цитостатичними речовинами.

Можуть спостерігатися шкірні реакції, пов’язані з випадковим впливом іфосфаміду. Щоб звести до мінімуму ризик впливу препарату через шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, завжди використовуйте водонепроникні рукавички. Якщо відбувся контакт розчину іфосфаміду зі шкірою або слизовими оболонками, негайно промийте шкіру водою з милом, а слизові оболонки промийте великою кількістю води.

Перед застосуванням препарати, призначені для парентерального введення, потрібно перевіряти візуально на присутність твердих частинок і знебарвлення.

Для проведення внутрішньовенної інфузії готовий розчин рекомендується розчинити у 5 % розчині глюкози або 0,9 % розчині NaCl чи розчині Рінгера. Наприклад: об’єм розчину слід довести до 250 мл для інфузії, тривалість якої 30—60 хвилин і до 500 мл для інфузії, тривалість якої 1—2 години. Для пролонгованої 24-годинної інфузії високої дози іфосфаміду загальну дозу (5 г/м²) рекомендується розводити у Злітрах 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину NaCl.

Необхідно уважно стежити за тим, щоб концентрація готового до використання розчину іфосфаміду не перевищувала 4 %.

Особлива примітка. Через свій алкілувальний ефект іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Тому слід уникати контакту зі шкірою та слизовими оболонками.

Особливості щодо застосування

Побічні реакції і частота, що наводяться нижче, базуються на даних, отриманих з публікацій, які описують клінічний досвід фракційного застосування іфосфаміду як монотерапії у загальній дозі від 4 до 12 г/м² на курс.

Частота побічних реакцій оцінювалася таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити з наявних даних).

Інфекції та інвазії: часто — інфекції*; нечасто — пневмонія; частота невідома — сепсис (септичний шок)**.

Новоутворення, доброякісні та злоякісні (включаючи кісти і поліпи): нечасто — вторинні пухлини, рак сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гостра лейкемія***, гострий лімфоцитарний лейкоз**; частота невідома — лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирковоклітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування наявного злоякісного захворювання*.

Розлади крові і лімфатичної системи: дуже часто — мієлосупресія****, лейкопенія¹, нейтропенія, тромбоцитопенія², анемія³; частота невідома — гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна нейтропенія, гемолітичний уремічний синдром, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, гемолітична анемія, анемія новонароджених, метгемоглобінемія.

Розлади імунної системи: рідко — реакції гіперчутливості; дуже рідко — анафілактичний шок; частота невідома — ангіоневротичний набряк**, анафілактична реакція, імуносупресія, кропив’янка.

Ендокринні розлади: рідко — синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормону

Розлади метаболізму та харчування: часто – метаболічний ацидоз, анорексія; рідко — гіпонатріємія, затримка води; дуже рідко — гіпокаліємія; частота невідома — синдром лізису пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія.

Психічні розлади: нечасто — галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, збудження, сплутаність свідомості; частота невідома — панічна атака, кататонія, манія, параноя, делірій, брадифренія, мутизм, зміни психічного стану, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія

Розлади з боку нервової системи: дуже часто — токсичні прояви з боку ЦНС, енцефалопатія, в’ялість; нечасто — сонливість, розлади пам’яті, запаморочення, периферична нейропатія; рідко — мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома — нейротоксичність^3,4 (дизартрія, епілептоїдний статус, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідальні порушення моторної системи, астериксис, апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезія, невралгія, порушення ходи, нетримання анального сфінктера).

Розлади з боку органів зору: рідко — порушення зору; частота невідома — неясність зору, кон’юнктивіт, подразнення ока.

Розлади з боку органів слуху та лабіринту: частота невідома — глухота, зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

Серцеві розлади: нечасто — кардіотоксичність⁶ (шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія, серцева недостатність**); частота невідома — аритмія (шлуночкова фібриляція**, шлуночкова тахікардія**, надшлуночкова фібриляція, тріпотіння передсердь, передчасне скорочення передсердь), брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда, кардіогенний шок**, блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса, перикардіальний випіт, крововилив у міокард, стенокардія, лівошлуночкова недостатність, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, перикардит, міокардіальна депресія, серцебиття, зниження фракції викиду**, зміни на електрокардіограмі (сегмент ST, сегмент Т, QRS-комплекс).

Судинні розлади: нечасто — гіпотензія⁷, ризик кровотечі; дуже рідко — флебіт¹⁰; частота невідома — емболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен, синдром протікання капілярів, васкуліт, артеріальна гіпертензія, гіпотензія, припливи.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже рідко — інтерстиціальний пневмоніт, інтерстиціальний пульмонарний фіброз** (як маніфестний пульмонарний фіброз), набряк легень**; частота невідома — зупинка дихання**, гострий респіраторний синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт, пневмоніт**, плевральний випіт, бронхоспазм, диспное, гіпоксія, кашель, дихальна недостатність.

Шлунково-кишкові розлади: дуже часто — нудота, блювання; нечасто — діарея, стоматит, запор; дуже рідко — панкреатит; частота невідома — тифліт, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, крововилив у шлунково-кишковий тракт, виразкування слизових оболонок, біль у животі, гіперсекреція слини.

Гепатобіліарні розлади: нечасто — розлади функції печінки, гепатотоксичність⁸; частота невідома — печінкова недостатність**, блискавичний гепатит**, вазооклюзивне захворювання печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз.

Зміни з боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто — алопеція; рідко — папульозні висипи, дерматит; частота невідома — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, дерматит у ділянці опромінення, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висипи, макулярні висипання, свербіж, еритема, гіперпігментація шкіри, гіпергідроз, розлади з боку нігтів.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже рідко — рахіт, остеомаляція; частота невідома — рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, спазми м’язів.

Розлади з боку нирок і сечовидільної системи: дуже часто — гематурія, мікрогематурія, макрогематурія, геморагічний цистит, ниркова дисфункція¹⁰, порушення структури нирок; часто — нефропатія, канальцева дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко — гломерулярна дисфункція, канальцевий ацидоз, протеїнурія; дуже рідко — синдром Фанконі; частота невідома — гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**, тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, відчуття неповного випорожнення сечового міхура.

Вагітність, післяпологовий період і перинатальний стан: часто — порушення сперматогенезу; нечасто — недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену у крові; рідко — азооспермія, олігоспермія; частота невідома — безпліддя, передчасна менопауза, порушення функції яєчників, збільшення рівня гонадотропіну у крові.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко — гіпераміноацидурія; частота невідома — затримка росту плода.

Вроджені, сімейні та генетичні розлади: дуже рідко — підвищена реакція на опромінення.

Загальні розлади і місцеві реакції: дуже часто — гарячка; часто — нейтропенічна лихоманка¹², слабкість; нечасто — втомлюваність; частота невідома — нездужання, мультиорганна недостатність**, погіршення загального стану, реакції у місці введення*****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, підвищення температури тіла, озноб.

* Включаючи реактивацію латентних інфекцій, у тому числі вірусного гепатиту, пневмоцистної пневмонії (Pneumocystis jiroveci), оперізувального герпесу (Herpes zoster), стронгілоїдозу (Strongyloides), прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, а також інші вірусні та грибкові інфекції.

** У тому числі з летальним наслідком.

*** Включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, гострий промієлоцитарний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз.

**** Мієлосупресія проявляється у вигляді недостатності кісткового мозку.

***** У тому числі набряк, інфекції, біль, еритема, хвороблива чутливість, свербіж.

¹ Терміни щодо побічних реакцій, які були зареєстровані стосовно лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія, лімфопенія і панцитопенія. Щодо нейтропенічної лихоманки див. нижче.

² Тромбоцитопенія також може ускладнюватися кровотечею. Повідомлялося про випадки кровотечі з летальним наслідком.

³ Включає випадки, зареєстровані як анемія і зниження рівнів гемоглобіну/гематокриту.

⁴ Повідомлялося про випадки енцефалопатії з комою і летальним наслідком.

⁵ Токсичний вплив на центральну нервову систему проявлявся такими симптомами: аномальна поведінка, афективна лабільність, агресія, збудження, тривожність, афазія, астенія, атаксія, мозочковий синдром, недостатність церебральної функції, когнітивний розлад, кома, сплутаність свідомості, дисфункція черепних нервів, депресивний стан свідомості, депресія, дезорієнтація, запаморочення, відхилення показників електроенцефалограми від норми, енцефалопатія, емоційна тупість, галюцинації, головний біль, порушення уяви, млявість, погіршення пам’яті, зміна настрою, моторна дисфункція, м’язові спазми, міоклонус, прогресуюча втрата рефлексів стовбурової частини мозку, психотична реакція, занепокоєння, сонливість, тремор, нетримання сечі.

⁶ Повідомлялося про випадки кардіотоксичності, яка проявлялася у вигляді застійної серцевої недостатності, тахікардії, набряку легенів. Повідомлялося про летальні випадки.

⁷ Повідомлялося про випадки гіпотензії, яка призводила до шоку і летального наслідку.

⁸ Повідомлялося про випадки гепатотоксичності, яка проявлялася у вигляді зростання активності печінкових ферментів, а саме сироваткової аланінамінотрансферази, сироваткової аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази і лактатдегідрогенази, збільшення рівнів білірубіну, жовтяниці, гепаторенального синдрому.

⁹ Частота випадків геморагічного циститу оцінюється на основі частоти випадків гематурії. У зазначені симптоми геморагічного циститу були включені дизурія і полакіурія.

¹⁰ Порушення функції нирок проявлялися у вигляді ниркової недостатності (включаючи гостру ниркову недостатність, необоротну ниркову недостатність; були зареєстровані летальні випадки), підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, збільшення рівня азоту сечовини крові, зниження кліренсу креатиніну, метаболічного ацидозу, анурії, олігурії, глюкозурії, гіпонатріємії, уремії, підвищення кліренсу креатиніну. Структурні порушення нирок проявлялися у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження паренхіми нирок, ензимурії, циліндрурії, протеїнурії.

¹¹ Включає випадки, зареєстровані як флебіт і запалення венозних стінок.

¹² Частота нейтропенічної лихоманки включає випадки, зареєстровані як гранулоцитопенічна лихоманка.

Специфічний антидот іфосфаміду невідомий, тому щоразу при його застосуванні слід дотримуватись особливої обережності. Таким чином, при лікуванні будь-якого передозування з метою суїциду чи випадкового передозування або інтоксикації показаний швидкий гемодіаліз.

Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такі як токсичний вплив на ЦНС, нефротоксичність, мієлосупресія і запалення слизової оболонки (див. розділ «Особливості застосування»). Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежать від ступеня передозування.

Пацієнти, які отримали надлишкову дозу лікарського засобу, повинні знаходитися під ретельним наглядом щодо розвитку ознак токсичності. У разі тяжкої нейтропенії слід провести профілактику інфекцій за допомогою антибіотиків. У разі тромбоцитопенії слід забезпечити заміну тромбоцитів відповідно до потреби. Для запобігання або обмеження уротоксичних станів необхідна уропротекція за допомогою месни. У разі енцефалопатії, індукованої іфосфамідом можна розглянути застосування метиленового синього.

Примітка. Жодного ризику пошкодження тканин у результаті випадкового паравенозного введення препарату немає, оскільки цитотоксичний ефект іфосфаміду відбувається тільки після його активації в печінці.

Зберігати в холодильнику (2–8 °C) у недоступному для дітей місці.

Після відкриття флакона утилізуйте будь-які невикористані залишки.

Термін придатності після розведення

Іфосфамід Амакса, розчин для інфузій, приготовлений для використання з 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, хімічно та фізично стабільний протягом 4 днів при зберіганні в холодильнику (2–8 °C) і при кімнатній температурі.

З мікробіологічної точки зору готовий до використання лікарський засіб необхідно використати негайно. Якщо готовий до використання лікарський засіб не був використаний негайно, відповідальність за тривалість та умови його зберігання несе користувач (окрім випадків, коли розведення проводилось у контрольованих та валідованих асептичних умовах).

Іфосфамід – цитостатичну речовину із групи оксазафосфоринів. Хімічно він схожий на азотистий іприт і є синтетичним аналогом циклофосфаміду.