Імуран таблетки по 50 мг, 100 шт.

По 25 таблеток у блістері. По 4 блістери в картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки жовтого кольору, покриті плівковою оболонкою, з насічкою та маркуванням GX CH1.

Азатіоприн є проліками 6‑меркаптопурину (6‑МП). 6‑МП – неактивний, але він діє як антагоніст пурину і для імуносупресії потребує клітинного поглинання та внутрішньоклітинного анаболізму до нуклеотидів тіогуаніну (НТГ). НТГ та інші метаболіти (наприклад рибонуклеотиди 6‑метил-меркаптопурину) пригнічують de novo синтез пурину та взаємоперетворення нуклеотидів пурину. НТГ також інкорпоровані до нуклеїнових кислот, і це сприяє імуносупресивним ефектам препарату.

Інші потенційні механізми дії включають пригнічення багатьох шляхів біосинтезу нуклеїнових кислот, внаслідок цього – затримку проліферації клітин, що беруть участь у процесі детермінації та ампліфікації імунної відповіді.

З огляду на такий механізм дії терапевтичний ефект Імурану настає через декілька тижнів або місяців.

Дія метилнітроімідазолу, метаболіту азатіоприну, але не 6‑МП, до кінця не з’ясована. Однак у деяких системах він впливає на активність азатіоприну, якщо порівнювати його з 6‑МП.

Рівні азатіоприну та 6-меркаптопурину в плазмі крові не мають чіткого співвідношення з терапевтичною ефективністю або токсичністю Імурана.

Всмоктування

Всмоктування азатіоприну неповне та варіабельне. Середня біодоступність (діапазон) 6-МП після прийому азатіоприну 50 мг становить 47% (27-80%). Об'єм всмоктування азатіоприну аналогічний по всьому шлунково-кишковому тракту, включаючи шлунок, тонку і сліпу кишки. Однак об'єм всмоктування 6-МП після прийому азатіоприну варіабельний і може бути відмінним у різних місцях всмоктування, при цьому найвищий об'єм всмоктування спостерігається в тонкій кишці, нижче – обсяг у шлунку, і ще нижче – у сліпій кишці.

Хоча досліджень впливу прийому їжі при лікуванні азатіоприном не проводили, були проведені дослідження фармакокінетики 6-МП щодо азатіоприну. Середня відносна біодоступність 6-МП була приблизно на 27% нижчою після їди або молока порівняно з утриманням від їжі на ніч. 6-МП нестабільною в молоці через наявність ксантиноксидази (розпад на 30% протягом 30 хвилин) (див. Розділ «Фармакокінетика Метаболізм»). Азатіоприн можна приймати разом з їжею або натще, але пацієнтам слід стандартизувати спосіб застосування. Препарат не слід приймати разом з молоком або молочними продуктами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Після прийому [35S]-азатіоприну максимальна радіоактивність у плазмі крові досягається через 1-2 години, після чого зменшується з періодом напіввиведення 4-6 годин. Це не є оцінкою періоду напіввиведення самого азатіоприну, а відображає виведення з плазми крові азатіоприну та [35S]-вмісних метаболітів препарату. В результаті швидкого та екстенсивного метаболізму азатіоприну лише частина радіоактивності, виміряна в плазмі крові, відноситься до неметаболізованого препарату. У дослідженнях, у яких концентрацію азатіоприну та 6-меркаптопурину у плазмі крові визначали після введення азатіоприну, було встановлено, що середній показник T1/2 у плазмі крові для азатіоприну знаходиться в діапазоні 6-28 хвилин, а середній показник T1/2 у плазмі крові для 6-меркаптопурину – у діапазоні 38-114 хвилин після введення препарату.

Розподіл

Обсяг розподілу у рівноважному стані азатіоприну невідомий. Середній показник розподілу в стані рівноваги (± станд. відхилення) для 6-МП становить 0,9 (± 0,8) л/кг, хоча це може бути занижене значення, оскільки 6-МП виводиться по всьому організму (а не тільки у печінці).

Після внутрішньовенного або перорального застосування 6-МП його концентрації у спинномозковій рідині низькі або незначні.

Метаболізм

Азатіоприн in vivo швидко розпадається на 6-МП і метилнітроімідазол під впливом глютатіон-S-трансферази. 6-МП швидко проходить крізь мембрану клітини і в результаті проходження багаторівневих шляхів екстенсивно метаболізується до активних та неактивних метаболітів, при цьому жоден із ферментів не є переважним. Через складний метаболізм придушення одного ферменту не може пояснювати всі випадки недостатньої ефективності лікування та/або тяжкої мієлосупресії. Переважним ферментом, відповідальними за метаболізм 6-МП або його подальших метаболітів, є поліморфний фермент тіопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ) (див. «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Інші ферменти формуванні активних та неактивних метаболітів: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, який утворює НТГ) та інозинтрифосфатпірофосфатаза (ІТФ-аза).Сам азатіоприн також метаболізується альдегідоксидазою, утворюючи 8-гідроксиазатіоприн, який може бути.

Існує доказ того, що поліморфізм у генах, що кодують різні системи ферментів, задіяних у метаболізмі азатіоприну, може прогнозувати побічні дії лікування азатіоприном.

Тіопурін S-метилтрансфераза (ТПМТ)

Активність ТПМТ обернено пропорційна еритроцитарній концентрації похідних від 6-МП нуклеотидів тіогуаніну, при цьому чим вище концентрації нуклеотидів тіогуаніну, тим більш значне зниження рівня лейкоцитів та нейтрофілів. У пацієнтів із дефіцитом ТПМТ виникають дуже високі концентрації цитотоксичних нуклеотидів тіогуаніну.

Дослідження генотипу можуть визначити алельний профіль пацієнта. В даний час 3 алелі – TПMT*2, TПMT*3A та TПMT*3C – відповідальні за зниження активності ТПМТ у 95% пацієнтів. Приблизно 0,3% (1: 300) пацієнтів мають дві нефункціональні алелі (гомозиготний дефіцит) гена ТПМТ і мають слабку ферментативну активність або таку, яку неможливо визначити. Приблизно 10% пацієнтів мають одну дисфункціональну аллель (гетерозиготи дефіцит), що призводить до низької або посередньої активноти ТПМТ, і 90% пацієнтів мають нормальну активність ТПМТ із двома функціональними алелями. Існує також група пацієнтів (приблизно 2%), які мають дуже високу активність ТПМТ. Фенотипове дослідження визначає рівень нуклеотидів тіопурін або активність ТПМТ в еритроцитах і може бути інформативним (див. «Особливості застосування»).

Висновок

Через 24 години після прийому 100 мг 35S-азатіоприну 50% радіоактивності виводилися з сечею та 12% – з калом. Азатіоприн головним чином виводиться із сечею у вигляді неактивного окисленого метаболіту тіомочової кислоти. Менш 2% виводилися із сечею у вигляді азатіоприну або 6-МП. Азатіоприн має високий показник виведення із загальним кліренсом, який перевищує 3 л/хв у здорових добровольців. Щодо ниркового кліренсу або періоду напіврозпаду азатіоприну дані відсутні. Нирковий кліренс 6-МП та його період напіврозпаду становлять 191 мл/хв/м² і 0,9 години відповідно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку

Для пацієнтів похилого віку дослідження не проводили (див. «Спосіб застосування та дози»).

Діти з надмірною масою тіла

Під час клінічного дослідження у США 18 дітей (віком від 3 до 14 років) були порівну поділені на дві групи, у яких співвідношення маси тіла та зростання перевищувало або було нижчим за 75 перцентиль. Кожна дитина отримувала підтримуючу терапію 6-МП, і дозування розраховувалося на основі площі поверхні тіла дитини. Середній показник AUC (0 ¥) 6-МП у групі, де співвідношення перевищувало 75 перцентиль, був у 2,4 рази менше, ніж у групі, де співвідношення було нижче 75 перцентиль. Таким чином, для дітей з надмірною масою тіла можуть знадобитися вищі допустимі дози азатіоприну, рекомендується здійснювати контроль за відповіддю на лікування у таких пацієнтів (див. «Спосіб застосування та дози»).

Ніркова недостатність

Дослідження азатіоприну не показали відмінності фармакокінетики 6-МП у пацієнтів з уремією порівняно з пацієнтами з нирковим трансплантатом. Через нестачу даних щодо активних метаболітів азатіоприну при нирковій недостатності необхідно враховувати можливість зниження дози для пацієнтів з порушенням функції нирок (див. «Спосіб застосування та дози»).

Азатіоприн та/або його метаболіти виводяться під час гемодіалізу, при цьому 45% радіоактивних метаболітів виводяться протягом 8 годин діалізу.

Печовинна недостатність

Дослідження азатіоприну проводилося за участю трьох груп пацієнтів з нирковими трансплантатами: пацієнти без печінкової недостатності, пацієнти з печінковою недостатністю (але без цирозу) та пацієнти з печінковою недостатністю та цирозом. Дослідження показало, що вплив 6-меркаптопурину був у 1,6 разу вищий у пацієнтів з печінковою недостатністю (але без цирозу) та у 6 разів вищий у пацієнтів з печінковою недостатністю та цирозом порівняно з пацієнтами без печінкової недостатності. Таким чином, для пацієнтів з порушенням функції печінки необхідно враховувати можливість зниження дози (див. «Спосіб застосування та дози»).

Імуносупресанти, азатіоприн. Код АТХ L04A X01.

Їжа, молоко та молочні продукти

Прийом азатіоприну з їжею може дещо зменшити системну експозицію, проте малоймовірно, що це є клінічно значущим (див. «Побічні реакції»). Отже, азатіоприн можна приймати разом з їжею або натще, але пацієнтам слід стандартизувати спосіб застосування. Препарат не слід приймати разом з молоком або молочними продуктами, оскільки вони містять ксантиноксидазу (фермент, який метаболізується 6-меркаптопурином), що може призвести до зниження концентрації 6-меркаптопурину в плазмі крові (див. «Спосіб застосування та дози» та « Фармакокінетика» ).

Вакцини

Імуносупресивна активність Імурана може мати атиповий та потенційно негативний вплив на дію живих вакцин, тому застосування живих вакцин хворим не рекомендується мінімум ще 3 місяці після закінчення лікування азатіоприном (див. «Особливості застосування»).

Можлива ослаблена відповідь на неживі вакцини; подібна реакція спостерігалася на вакцину від гепатиту В при введенні її хворим, які лікувалися комбінацією азатіоприну та кортикостероїдів.

За даними невеликого клінічного дослідження було встановлено, що стандартні терапевтичні дози азатіоприну не порушують реакцію на введення полівалентної пневмококової вакцини, якщо оцінювати це на основі середньої концентрації антикапсулярних специфічних антитіл.

Одночасний прийом азатіоприну з іншими лікарськими засобами.

Рібавірин

Рибавірин пригнічує фермент інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що призводить до зниження вироблення активних нуклеотидів 6-тіогуаніну. При одночасному прийомі азатіоприну та рибавірину повідомлялося про тяжку мієлосупресію; отже, їх одночасний прийом не рекомендується (див. «Особливості застосування» та «Фармакокінетика. Метаболізм»).

Цитостатики/мієлосупресори (див. «Особливості застосування»)

По можливості слід уникати одночасного застосування з цитостатиками та препаратами з мієлосупресивним ефектом, такими як пеніциламін. Є повідомлення про виникнення серйозних гематологічних змін при одночасному застосуванні Імурану та Ко-тримоксазолу.

Є також повідомлення про можливий розвиток гематологічних відхилень при одночасному застосуванні азатіоприну та інгібіторів АПФ.

Вірогідно також, що циметидин та індометацин можуть мати мієлосупресивний ефект, який посилюватиметься одночасним застосуванням азатіоприну.

Алопуринол/оксипуринол/тіопурінол та інші інгібітори ксантиноксидази

Дія ксантиноксидази пригнічується алопуринолом, оксипуринолом та тіопуринолом, що призводить до зниження перетворення біологічно активної 6-тіоінозинової кислоти на біологічно неактивну 6-тимочеву кислоту. При одночасному застосуванні алопуринолу, оксипуринолу та/або тіопуринолу з 6-меркаптопурином або азатіоприном дози останніх слід зменшувати до 25% від звичайних (див. «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші;

Інші інгібітори ксантиноксидази, такі як фебуксостат, можуть знижувати метаболізм азатіоприну. Одночасне застосування не рекомендується, оскільки недостатньо даних для визначення адекватного зниження дози.

Аміносаліцилат

Існують свідчення, що in vitro та in vivo похідні аміносаліцилату (наприклад, олсалазин, месалазин або сульфосалазин) пригнічують фермент ТПМТ. Тому при одночасному прийомі з похідними аміносаліцилату необхідно розглядати можливість зниження дозу азатіоприну (див. «Особливості застосування»).

Метотрексат

Метотрексат (20 мг/м² перорально) підвищував AUC 6-меркаптопурину приблизно на 31% і метотрексат (2 або 5 г/м2 внутрішньовенно) підвищував AUC 6-меркаптопурину на 69 та 93 % відповідно. Отже, у разі прийому азатіоприну у поєднанні з високими дозами метотрексату необхідно регулювати дозування для підтримання належного рівня лейкоцитів у крові.

Інфліксімаб

Спостерігалася взаємодія між азатіоприн та інфліксімабом. У пацієнтів, які отримують азатіоприн, спостерігається тимчасове підвищення рівня нуклеотиду 6-тіогуаніну (активного метаболіту азатіоприну) та зниження середньої кількості лейкоцитів у перші тижні після інфузії інфліксімабу, які повертаються до колишніх значень через 3 місяці.

Препарати, що впливають на нервово-м'язову передачу

Існують клінічні докази того, що азатіоприн є антагоністом недеполяризуючих міорелаксантів, таких як кураре, d-тубокурарин та панкуроній. Експериментальні дані підтверджують, що азатіоприн виявляє зворотний ефект на нервово-м'язову блокаду, спричинену d-тубокурарином, і демонструють, що азатіоприн посилює нервово-м'язову блокаду, спричинену сукцинілхолін (див. «Особливості застосування»).

Вплив азатіоприну на інші лікарські засоби

Антикоагулянти

Повідомлялося про пригнічення антикоагулянтного ефекту варфарину та аценокумаролу у разі їх прийому разом з азатіоприном, тому можуть бути потрібні більш високі дози антикоагулянтів. Таким чином, при одночасному прийомі антикоагулянтів з азатіоприном рекомендується ретельно проводити коагуляційні проби.

діюча речовина: азатиоприн;

1 таблетка містить азатіоприну 50 мг;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат, стеаринова кислота, гіпромелоза, макрогол 400.

Даних щодо впливу азатіоприну на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами немає, і він не може бути передбаченим з огляду на фармакологічні особливості препарату.

Вагітність

Була продемонстрована значна трансплацентарна та трансамніотична передача азатіоприну та його метаболітів від матері до плода.

Імуран не слід призначати вагітним або жінкам, які можуть завагітніти в найближчому майбутньому, без ретельної оцінки переваги очікуваної користі над можливим ризиком застосування препарату.

Свідчення про тератогенність Імурану для людини є неоднозначними. Дослідження на тваринах показують, що застосування препарату в період органогенезу призводить до вроджених дефектів різного ступеня тяжкості. Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, слід користуватися адекватними засобами контрацепції обом партнерам, якщо хоча б один із них лікується Імураном.

Хромосомні аномалії, які зникали з часом, спостерігалися у лімфоцитах нащадків пацієнтів, які отримували препарат Імуран. За винятком дуже рідкісних випадків, жодних явних ознак фізичних порушень у нащадків пацієнтів, які отримували Імуран, виявлено не було. При лікуванні низки захворювань азатіоприном та довгохвильовим ультрафіолетовим світлом спостерігався синергічний кластогенний ефект (див. «Особливості застосування»).

Є повідомлення про передчасні пологи та народження дітей з низькою масою тіла при застосуванні Імурану жінкам у період вагітності, особливо у поєднанні з кортикостероїдами. Також є повідомлення про випадки спонтанних абортів після лікування Імураном матері чи батька.

У деякої кількості немовлят, матері яких лікувалися азатіоприном у період вагітності, спостерігалися лейкопенія та тромбоцитопенія. Тому надзвичайну увагу слід приділяти контролю над станом крові у жінок у період вагітності.

Наскільки можливо, слід уникати застосування препарату під час вагітності. Препарат може зашкодити плоду. Препарат не слід застосовувати вагітним пацієнткам із ревматоїдним артритом. Якщо препарат застосовують вагітною або пацієнтка завагітніла під час лікування, її слід попередити про потенційні ризики для плода.

Годування грудьми

У жінок, які годують груддю під час лікування азатіоприном, у молозиві та грудному молоці виявляється 6-меркаптопурин. Згідно з наявними даними, рівень екскреції в грудне молоко низький. Враховуючи обмежені наявні дані, ризик для новонароджених/немовлят вважається малоймовірним, але не може бути виключений.

Жінкам, які приймають азатіоприн, рекомендується утримуватися від годування груддю, якщо тільки користь не перевищує потенційних ризиків.

Якщо прийнято рішення годувати грудьми, то оскільки 6-меркаптопурин є сильним імунодепресантом, слід ретельно контролювати стан немовляти, яке отримує грудне молоко, на виникнення ознак імуносупресії, лейкопенії, тромбоцитопенії, гепатотоксичності, панкреатиту6 або інших симптомів впливу.

Препарат можна застосовувати для лікування дітей, за винятком лікування розсіяного склерозу, при якому застосовувати Імуран дітям не рекомендується.

Для профілактики у дітей реакцій відторгнення при трансплантації спосіб застосування та дози такі ж, як для дорослих.

Діти з надмірною масою тіла

Дітям з надмірною масою тіла можуть знадобитися більш високі допустимі дози, тому слід ретельно спостерігати за їхньою відповіддю на таке лікування (див. «Фармакокінетика. Особливі групи пацієнтів. Діти з надмірною масою тіла»).

1. У комбінації з кортикостероїдами та/або іншими імуносупресивними препаратами для профілактики реакції відторгнення органів при трансплантації нирок, серця, печінки, а також зменшення потреби в кортикостероїдах при трансплантації нирок.
2. В якості монотерапії або в комбінації з кортикостероїдами та/або іншими препаратами (може включати зменшення дози або відміни кортикостероїдів) застосовується при таких хворобах:

• важкий ревматоїдний артрит;
• системний червоний вовчак;
• дерматоміозит та поліміозит;
• аутоімунний хронічний активний гепатит;
• вульгарна пухирчатка;
• вузликовий періартеріїт;
• аутоімуна гемолітична анемія;
• хронічна рефрактерна ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура;
• рецидивуючий почерговий розсіяний склероз.

Імуран протипоказаний хворим з гіперчутливістю до азатіоприну та інших компонентів препарату.

Особливі заходи безпеки

Медичні працівники, які мають справу з таблетками, не покритими плівковою оболонкою, повинні дотримуватися інструкцій щодо поводження з цитотоксичними препаратами відповідно до місцевих рекомендацій та/або вимог.

Якщо плівкова оболонка не пошкоджена, ризику при поводженні з Імураном, таблетками, вкритими оболонкою, немає. Імуран, таблетки, покриті плівковою оболонкою, слід застосовувати нерозділеними, отже, при збереженні цілісності оболонки не потрібно вживати додаткових запобіжних заходів при поводженні з препаратом.

Загальне зауваження

Якщо відсутня можливість перорального застосування, парентерально азатіоприн можна вводити тільки шляхом внутрішньовенних ін'єкцій, проте введення таким шляхом необхідно припинити відразу після відновлення можливості прийому внутрішньо. Фахівцям слід звернутися до спеціалізованої медичної літератури для отримання інструкцій щодо клінічного застосування в окремих випадках.

Застосування дорослим

Дози при трансплантації

Залежно від режиму імуносупресії в перший день можна застосовувати дозу до 5 мг/кг маси тіла на добу на 2-3 прийоми. Підтримуюча доза становить 1-4 мг/кг маси тіла на добу і її слід встановлювати залежно від клінічного стану та гематологічної толерантності.

Дані дослідження свідчать, що терапію Імураном слід проводити невизначено довго, навіть при застосуванні низьких доз через ризик відторгнення трансплантату.

Дози для лікування розсіяного склерозу

Рекомендована доза для лікування рецидивуючого переміжного розсіяного склерозу – 2-3 мг/кг маси тіла на добу в 2-3 прийоми. Для досягнення ефективності лікування може знадобитися понад рік. Контроль за прогресуванням хвороби може бути встановлений після двох років лікування.

Дози при інших захворюваннях

Початкова доза становить 1-3 мг/кг маси тіла на добу, і її слід коригувати в цих межах залежно від клінічної відповіді (яка виявляється протягом тижнів або місяців лікування) та гематологічної толерантності.

При появі терапевтичного ефекту підтримуюча доза зменшується до рівня, коли цей терапевтичний ефект підтримується. За відсутності терапевтичного ефекту через 3 місяці лікування слід переглянути доцільність призначення Імурану.

Підтримуюча доза може бути в межах від 1 мг/кг маси тіла до 3 мг/кг маси тіла на добу в залежності від клінічного стану та індивідуальної відповіді пацієнта, включаючи гематологічну толерантність.

Застосування у пацієнтів похилого віку

Досвід застосування Імурану пацієнтам похилого віку обмежений. Хоча доступні дані свідчать, що частота побічних ефектів у хворих похилого віку, які отримують Імуран, не відрізняється від такої у інших пацієнтів, рекомендується спостерігати за нирковою та печінковою функцією та знижувати дозування при виникненні недостатності (див. «Спосіб застосування та дози: Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю.Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю »).

Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю

Оскільки фармакокінетика азатіоприну офіційно не вивчалася при порушенні функції нирок, немає можливості надати конкретні рекомендації щодо дозування. Оскільки порушення функції нирок може призвести до уповільнення елімінації азатіоприну та його метаболітів, слід розглянути доцільність зниження початкової дози для пацієнтів із порушенням функції нирок. Стан пацієнтів слід контролювати за виникненням дозозалежних побічних реакцій (див. «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю

Оскільки фармакокінетика азатіоприну офіційно не вивчалася при порушенні функції печінки, немає можливості надати конкретні рекомендації щодо дозування. Оскільки порушення функції печінки може призвести до зменшення елімінації азатіоприну та його метаболітів, слід розглянути доцільність зниження початкової дози для пацієнтів із порушенням функції печінки. Стан пацієнтів слід контролювати за виникненням дозозалежних побічних реакцій (див. «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Комбіноване лікування

При одночасному прийомі інгібіторів ксантиноксидази, наприклад, алопуринолу та азатіоприну, необхідно застосовувати лише 25% звичайної дози, оскільки алопуринол знижує швидкість катаболізму азатіоприну (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з дефіцитом тіопурін S-метилтрансферази (ТПМТ)

Пацієнти з частковим або повним спадковим дефіцитом ТПМТ мають підвищений ризик тяжкої токсичності азатіоприну при прийомі його в нормальних дозах та загалом потребують значного зниження дози. Оптимальні початкові дози для пацієнтів з гомозиготним дефіцитом не були визначені (див. «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Більшість пацієнтів з гетерозиготним дефіцитом ТПМТ можуть переносити рекомендовані дози азатіоприну, але деякі з них можуть вимагати зниження дози.

Пацієнти з варіантом NUDT15

Пацієнти зі спадковою мутацією гена NUDT15 мають підвищений ризик розвитку тяжких токсичних ефектів азатіоприну (див. «Особливості застосування»). Зазвичай такі пацієнти потребують зниження дози, особливо пацієнти з гомозиготним варіантом NUDT15. Перед початком лікування азатіоприном можна розглянути доцільність генотипного тестування на варіанти NUDT15. У будь-якому випадку необхідно проводити ретельний моніторинг показників крові.

Спосіб застосування

Для перорального застосування

Азатіоприн можна приймати разом з їжею або натще, але пацієнтам слід стандартизувати спосіб застосування. На початку застосування азатіоприну деякі пацієнти відчувають нудоту. При пероральному застосуванні нудоту можна полегшити шляхом прийому пігулок після їди. Однак прийом азатіоприну в таблетках після їди може зменшити пероральну абсорбцію, тому слід розглянути необхідність моніторингу ефективності лікування після такого прийому.

Препарат не слід приймати з молоком або молочними продуктами (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Азатіоприн слід приймати не менше ніж за 1 годину до або через 2 години після вживання молока або молочних продуктів (див. «Фармакокінетика»).

Особливості застосування

Імунізація з використанням живої вакцини може потенційно призвести до інфекційного захворювання у пацієнта з пригніченим імунітетом. Тому не рекомендується проводити імунізацію живими вакцинами мінімум 3 місяці після закінчення лікування азатіоприном (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасний прийом рибавірину та азатіоприну. Рибавірин може знижувати ефективність та підвищувати токсичність азатіоприну (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Моніторинг

Застосування Імурану є потенційно небезпечним. Тому його слід призначати лише у тому випадку, коли існує можливість адекватного контролю за хворим з метою виявлення токсичних ефектів протягом усього періоду лікування.

Необхідно ретельно контролювати гематологічну відповідь і зменшити підтримуючу дозу до мінімальної, достатньої для отримання клінічної відповіді.

Рекомендується протягом перших 8 тижнів лікування Імураном щотижня або частіше (при застосуванні високих доз або за наявності тяжкої ниркової та/або печінкової недостатності) проводити повний аналіз крові, включаючи підрахунок тромбоцитів. Надалі частоту аналізу крові можна зменшити, але не менше ніж до 1 разу на місяць, у крайньому випадку ndash; не менше 1 аналізу за 3 місяці.

При перших ознаках патологічного погіршення картини крові необхідно негайно перервати лікування, оскільки рівень лейкоцитів та тромбоцитів може падати після припинення лікування.

Пацієнти, які отримують Імуран, повинні негайно повідомляти лікаря про появу інфекцій, раптових синців або кровотеч та інших проявів пригнічення кісткового мозку. Пригнічення кісткового мозку оборотне, якщо припинити прийом азатіоприну швидко.

Азатіоприн – гепатотоксичний препарат і під час лікування необхідно періодично проводити дослідження функції печінки. Для пацієнтів із попереднім захворюванням печінки або тих, хто отримує іншу потенційно гепатотоксичну терапію, рекомендується більш частий контроль. Необхідно попередити пацієнта, що він повинен негайно припинити прийом азатіоприну у разі виникнення вираженої жовтяниці.

Дуже рідко у деяких пацієнтів з дефіцитом ферменту тіопуринметилтрансферази (ТПМТ) може бути незвично збільшена чутливість до мієлосупресивного ефекту азатіоприну, що може призводити до швидкого пригнічення кісткового мозку на фоні лікування Імураном. Ці явища можуть загострюватися при одночасному призначенні препаратів, що пригнічують ТПМТ, наприклад, олсалазину, месалазину або сульфасалазину.

Можливо, виникне необхідність зниження дози азатіоприну при його прийомі одночасно з іншими лікарськими засобами, первинна або вторинна токсичність яких включає мієлосупресії (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій: Цитостатики/мієлосупресори»)

Гіперчутливість

Пацієнтам з підозрою на реакцію підвищеної чутливості до 6-меркаптопурину в анамнезі слід застосовувати проліки азатіоприн і навпаки, якщо тільки у пацієнта не підтверджена чутливість до певного препарату, що спричинила таку реакцію, та виключена підвищена чутливість до інших препаратів. тестів.

Лактоза

Імуран містить лактозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактози Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати цей препарат.

Нірочна та/або печінкова недостатність

Необхіднийходимо бути обережними при прийомі азатіоприну пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю. Необхідно розглядати можливість зниження дози для таких пацієнтів та ретельно стежити за гематологічною відповіддю (див. «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Синдром Льоша - Найхана

Обмежена кількість даних свідчить, що Імуран шкідливий для пацієнтів з дефіцитом гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази (синдром Льоша – Найхана). Таким чином, враховуючи порушення метаболізму, таким пацієнтам не рекомендується призначати Імуран.

Мутагенність

Хромосомні порушення спостерігалися як у чоловіків, так і у жінок, які лікувалися Імураном, проте важко оцінити роль Імурана у розвитку цих порушень. Хромосомні порушення, що зникали з часом, спостерігалися у лімфоцитах нащадків пацієнтів, які лікувалися Імураном. За винятком дуже рідкісних випадків, жодних явних ознак фізичних порушень у нащадків пацієнтів, які лікувалися Імураном, не виявлено (див. Розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

Канцерогенність (див. «Побічні реакції»)

Підвищено ризик виникнення лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних пухлин, переважно раку шкіри (меланома та інші види), саркоми (капоші та інші види) та раку шийки матки in situ, збільшується у хворих, які лікуються імуносупресивними препаратами, включаючи. Цей ризик більше пов'язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресивної терапії, ніж із конкретним препаратом, який призначається.

Пацієнти, які отримують кілька імуносупресивних препаратів, мають великий ризик надто великого пригнічення імунної системи, тому терапію Імураном слід проводити у мінімальних ефективних дозах. Як і для всіх пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення раку шкіри, слід обмежити вплив сонячних променів та УФ-опромінення, носити відповідний одяг та застосовувати сонцезахисні креми з високим коефіцієнтом захисту.

Пацієнти з ревматоїдним артритом, які раніше лікувалися алкилирующими сполуками (циклофосфамідом, хлорамбуцилом, мелфаланом тощо), можуть мати надзвичайно високий ризик неоплазії при лікуванні азатіоприном.

Синдром активації макрофагів

Синдром активації макрофагів (САМ) є відомим розладом, що загрожує життю, і може розвинутись у пацієнтів з аутоімунними станами, зокрема із запальним захворюванням кишечника, тому існує потенційна ймовірність підвищеної схильності до розвитку такого стану при застосуванні азатіоприну.

Інфекції, спричинені вірусом varicella zoster (див. «Побічні реакції»)

Інфекції, спричинені вірусом varicella zoster (вітряна віспа або herpes zoster), можуть ставати важчими при лікуванні імуносупресантами. Слід бути обережними і перед призначенням імуносупресантів необхідно перевірити, чи мав пацієнт захворювання, спричинені вірусом varicella zoster. Для цього корисне серологічне тестування перед початком лікування. У разі відсутності в анамнезі впливу цього вірусу слід уникати контакту з хворими на вітряну віспу або herpes zoster. У разі присутності впливу вірусу необхідно вжити запобіжних заходів для того, щоб уникнути розвитку вітряної віспи або оперізувального герпесу у пацієнта, і вирішити питання про пасивну імунізацію varicella zoster імуноглобуліном.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

У хворих, які лікувалися азатіоприном разом з іншими імуносупресивними препаратами, повідомлялося про випадки виникнення прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії – опортуністичної інфекції, спричиненої JC (John Cunningham) вірусом. Застосування імуносупресивної терапії слід припинити за перших ознак або симптомів, які могли б дати можливість запідозрити прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію та провести відповідне дослідження для встановлення діагнозу (див. «Побічні реакції»).

Гепатит В (див. «Побічні реакції»)

Носії гепатиту В (визначені як пацієнти, позитивні на поверхневий антиген гепатиту В (HBsAg) більше шести місяців) або пацієнти з документально підтвердженою інфекцією ВГВ в анамнезі, які отримують імунодепресанти, мають ризик реактивації реплікації ВГВ з безсимптомним підвищенням рівнів ДНК АЛТ у сироватці крові. Слід розглянути місцеві рекомендації, включаючи профілактичне лікування пероральними препаратами проти ВГВ.

Препарати, що впливають на нервово-м'язову передачу

Необхідна особлива обережність, коли азатіоприн застосовують одночасно з препаратами, що впливають на нервово-м'язову передачу, такими як тубокурарин або сукцинілхолін. Пацієнтів слід попередити, що перед операцією вони мають повідомити анестезіолога про лікування азатіоприном.

Найважливіші побічні реакції включають пригнічення кісткового мозку, яке найчастіше проявляється у вигляді лейкопенії, тромбоцитопенії або анемії; вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції; небезпечна для життя ураження печінки, гіперчутливість, синдром Стівенса - Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

За частотою виникнення побічні реакції класифікуються таким чином: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100) ), рідко (> 1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

Інфекції та інвазії

Дуже часто: вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції у пацієнтів після трансплантації, які отримують лікування азатіоприном у комбінації з іншими імуносупресорами.

Нечасто: вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції в інших пацієнтів.

Дуже рідко: повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, асоційованої з JC (John Cunningham) вірусом, після застосування азатіоприну в комбінації з іншими імуносупресантами (див. «Особливості застосування»).

У пацієнтів, які отримують Імуран як монотерапію або в комбінації з іншими імуносупресорами, особливо кортикостероїдами, підвищується чутливість до вірусної, грибкової та бактеріальної інфекції, включаючи важкі або атипові інфекції, що спричиняються вірусами varicella zoster, herpes zoster, гепатиту В та іншими агентами (див. «Особливості застосування»).

Новоутворення доброякісні, злоякісні та нез'ясовані етіології (включаючи кісти та поліпи)

Рідко: новоутворення, включаючи лімфопроліферативні розлади, рак шкіри (меланома та інші види), саркоми (Капоші та інші види), рак шийки матки in situ, гострий мієлолейкоз та мієлодисплазія (див. «Особливості застосування»)</. >

Невідомо: печінково-селезінкова Т-клітинна лімфома.

Ризик виникнення неходжкінської лімфоми та інших злоякісних пухлин, переважно раку шкіри (меланома та інші види), саркоми (капоші та інші види) та раку шийки матки in situ збільшується у хворих, які лікуються імуносупресивними препаратами, особливо у хворих після трансплантації, які одержують інтенсивне лікування. Тому терапія Імураном повинна підтримуватись мінімальними ефективними дозами. Збільшення ризику розвитку неходжкінської лімфоми у хворих на ревматоїдний артрит, які лікуються імуносупресивними препаратами порівняно із загальною групою хворих, швидше за все, пов'язане із самим захворюванням. Є поодинокі повідомлення про випадки гострого мієлоїдного лейкозу та мієлодісплазії (іноді асоційовані з хромосомними абераціями).

Кров та лімфатична система

Дуже часто: пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія.

Часто: тромбоцитопенія.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, панцитопенія, апластична анемія, мегалобластна анемія, еритроїдна гіпоплазія.

Застосування Імуран може бути пов'язане з дозозалежним і взагалі оборотним пригніченням кісткового мозку, яке проявляється найчастіше як лейкопенія, іноді – як анемія та тромбоцитопенія, рідко – як агранулоцитоз, панцитопенія та апластична анемія. Особливо це характерно для пацієнтів, схильних до мієлотоксичності, наприклад для тих, у кого спостерігається дефіцит тіопуринметилтрансферази (ТПМТ), ниркова або печінкова недостатність. Також це стосується пацієнтів, яким не була знижена доза Імурану при одночасному призначенні алопуринолу.

Під терапією Імуран відзначалося оборотне дозозалежне збільшення обсягу еритроцитів та вмісту в них гемоглобіну. Також спостерігалися мегалобластичні зміни кісткового мозку, але важка мегалобластна анемія та еритроїдна гіпоплазія трапляються рідко.

Імунна система

Нечасто: реакції гіперчутливості.

Дуже рідко: синдром Стівенса - Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Ряд різних клінічних синдромів, які є проявами підвищеної чутливості, періодично спостерігався після застосування імуран. Клінічні симптоми включали загальне нездужання, запаморочення, нудоту, блювання, діарею, пропасницю, озноб, висип, васкуліт, міалгію, артралгію, артеріальну гіпотензію, порушення функції нирок, порушення функції печінки та холестаз.

У багатьох випадках при повторному призначенні Імурана побічні явища виникали знову.

У більшості випадків негайне скасування препарату та призначення у разі необхідності підтримуючої терапії забезпечує одужання.

У разі інших значних патологій змін в організмі були поодинокі повідомлення про смерть.

Після перенесеної реакції гіперчутливості необхідність продовження терапії Імураном потрібно ретельно зважити на індивідуальній основі.

Легкі та грудні клітини

Дуже рідко: зворотний пневмоніт.

Травний тракт

Часто: нудота.

Нечасто: панкреатит.

Дуже рідко: коліт, дивертикуліт та перфорація кишечника у хворих після трансплантації, важка діарея у хворих на запальні захворювання кишечника.

У деяких пацієнтів після першого прийому Імурану може з'явитися нудота, якої можна уникнути, приймаючи таблетки після їди. Однак прийом азатіоприну в таблетках після їжі може зменшити пероральну абсорбцію, тому слід розглянути необхідність моніторингу ефективності лікування після такого прийому (див. «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармаконе ).

Серйозні ускладнення, такі як коліт, дивертикуліт та перфорація кишечника, описані у хворих після трансплантації органів, які перебували на імуносупресивній терапії. Однак етіологія не встановлена ​​і однією з причин може бути застосування високих доз кортикостероїдів. Тяжка діарея, яка відновлювалася при повторному призначенні Імурану, спостерігалася при лікуванні Імураном пацієнтів із запаленням кишечника. Імовірність того, що загострення симптомів може бути пов'язане з лікарським засобом, має бути враховано під час лікування таких пацієнтів.

Повідомлялося про випадки панкреатиту у невеликої кількості пацієнтів, особливо у хворих після трансплантації нирок та пацієнтів із запаленням кишечника. Встановити зв'язок панкреатиту з призначенням одного конкретного препарату важко, хоча в деяких випадках при повторному призначенні Імурана симптоми відновлювалися.

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто: холестаз та порушення функції печінки.

Рідко: небезпечна для життя поразка печінки.

На фоні лікування Імураном іноді повідомлялося про випадки холестазу та порушення функції печінки. Це може бути пов'язане з симптомами реакції гіперчутливості (див. «Імунна система» вище).

Дуже рідко: на тлі хронічного застосування азатіоприну, особливо у пацієнтів після трансплантації органів, може виникнути небезпечне для життя ураження печінки. Гістологічні дані включають розширення синусоїд, пурпуру печінки, стан тромбоз і нодулярну регенеративну гіперплазію. У деяких випадках скасування азатіоприну призводило до тимчасового або стабільного поліпшення гістологічних явищ та симптомів печінки.

Гепатотоксичність може виявлятися підвищенням рівнів лужної фосфатази, білірубіну, трансаміназ сироватки крові.

Шкіра та підшкірні тканини

Рідко: алопеція.

Невідомо: синдром Світу (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз), світлочутливість.

Втрата волосся спостерігається у деяких пацієнтів, які отримують азатіоприн та іншу імуносупресивну терапію. У багатьох випадках цей стан проходив сам собою, незважаючи на продовження терапії. Чіткого взаємозв'язку між прийомом азатіоприну та алопецією не встановлено.

Дослідження

Нечасто: відхилення від норми функціональних тестів печінки.

Інші побічні реакції, зокрема: головний біль, аритмія, ураження рота та губ, менінгіт, парестезії, погіршення перебігу міастенії гравіс, погіршення перебігу дерматоміозиту, зміна смакових відчуттів та нюху.

Діти

Очікується, що частота, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей будуть такими ж, як і у дорослих.

Звітність про підозрювані побічні реакції

Звітність про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу важлива. Це дозволяє проводити постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

Симптоми

Інфекції невстановленої етіології, поява виразок у горлі, синців та кровотеч є основними симптомами передозування Імураном, що зумовлено пригніченням кісткового мозку, максимум якого настає через 9-14 днів. Ці симптоми більш характерні для хронічного передозування, ніж для гострого. Є повідомлення про хворого, який прийняв разову дозу 7,5 г азатіоприну, що негайно викликало нудоту, блювання та діарею з подальшим розвитком помірної лейкопенії та порушенням функції печінки. Одужання не супроводжувалося ускладненнями.

Лікування

Оскільки специфічного антидоту немає, необхідно ретельно контролювати картину крові та проводити спільні підтримуючі заходи. Активні заходи (наприклад, застосування активованого вугілля) можуть бути неефективними при передозуванні азатіоприном, якщо вони не будуть вжиті протягом 60 хвилин після прийому.

Проводиться підтримуюча терапія згідно з клінічними станами та відповідно до національних рекомендацій щодо лікування отруєнь.

Терапевтична цінність діалізу для пацієнтів, які прийняли надмірну дозу Імурану, невідома, хоча азатіоприн частково діалізується.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці.

Імуран таблетки показані для лікування хворих, яким була зроблена трансплантація органу, а також у якості монотерапії або в комбінації з кортикостероїдами та/або іншими препаратами, якщо є важкий ревматоїдний артрит, системна червона вовчак, дерматоміозит і поліміозит, аутоімунний хронічний активний гепатит, вульгарна пухирчатка, вузликовий періартеріїт, аутоімуна гемолітична анемія, хронічна рефрактерна ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, рецидивуючий почерговий