Інтегрилін 0.75 мг/мл 100 мл №1 розчин

По 100 мл у флаконі зі скла у картонній коробці.

Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Ептифібатид є інгібітором агрегації тромбоцитів, відноситься до класу RGD (аргінін-гліцин-аспартат)-міметиків. Він назад і дозозалежно пригнічує агрегацію тромбоцитів, запобігаючи взаємодії фібриногену, фактору фон Віллібрандта та інших лігандів із глікопротеїновими IIb/IIIa рецепторами.

При внутрішньовенному застосуванні ептифібатид чинить пригнічення агрегації тромбоцитів ex vivo, ступінь якого залежить від дози та концентрації препарату. Пригнічення агрегації тромбоцитів є зворотним через 4 години. Після припинення інфузії, функція тромбоцитів відновлюється на 50% порівняно з вихідним рівнем.

Ептифібатид не впливає на протромбіновий час або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ). Фармакодинамічні властивості ептифібатиду суттєво не відрізнялися у чоловіків та жінок, пацієнтів різних вікових груп.

Фармакокінетика ептифібатиду лінійна та дозозалежна при введенні препарату у вигляді болюсу у дозах від 90 до 250 мкг/кг та при швидкості інфузії від 0,5 до 3 мкг/кг/хв. При введенні препарату методом інфузії у дозі 2 мкг/кг/хв у пацієнтів із коронарною хворобою серця стабільний рівень препарату у плазмі становив 1,5-2,2 мкг/мл. Такий рівень препарату у плазмі крові швидше досягає стабільної концентрації при попередньому введенні болюсу у дозі 180 мкг/кг. Ступінь зв'язування ептифібатиду з білками плазми становить близько 25%. Період напіввиведення з плазми становить близько 2,5 год, кліренс – 55-80 мл/кг/год, а обсяг розподілу– 185-260 мл/кг. У здорових людей частина ниркового кліренсу від загального кліренсу становить близько 50%, більша частина препарату виводиться із сечею у незміненому вигляді.

Антитромботичні засоби. Антиагреганти, блокатори глікопротеїнових IIb/III рецепторів тромбоцитів. Код АТХ В01АС16.

Дані про застосування Інтегриліну пацієнтам, які лікуються тромболітичними препаратами, обмежені. За даними досліджень хворих з інфарктом міокарда або при ЧТКА, немає достатніх підстав вважати, що ептифібатид збільшує ризик застосування зі стрепокіназою. У клінічному дослідженні за участю 181 пацієнта з гострим інфарктом міокарда Інтегрилін (доза болюсної ін'єкції досягала 180 мкг/кг з подальшим краплинним введенням препарату до 2 мкг/кг/хв до 72 годин). стрептокіназою (1500000 ОД понад 60 хв). У разі максимальної швидкості інфузії (1,3 мкг/кг/хв та 2 мкг/кг/хв) застосування Інтегрилін асоціювалося з підвищенням частоти випадків кровотеч та потреби в трансфузіях порівняно з монотерапією стрептокіназою.

Спеціальних досліджень з вивчення фармакокінетичної взаємодії Інтегриліну з іншими препаратами не проводилося. При проведенні клінічних досліджень не було виявлено фармакокінетичної взаємодії між інтегриліном і такими препаратами, які часто застосовують для лікування хворих з серцево-судинними захворюваннями: амлодипін, атенолол, атропін, каптоприл, цефазолін, діазепам, дигоксин, дилті , дифенгідрамін, еналаприл, фентаніл, фуросемід, гепарин, лідокаїн, лізиноприл, метопролол, мідозолам, морфін, нітрати, ніфедипін, варфарин.

Інтегрилін можна вводити через один катетер з атропіном, добутаміном, гепарином, лідокаїном, меперидином, метопрололом, мідазоламом, морфіном, нітрогліцерином, тканинним активатором плазміногену або верапаміне сумісний із фуросемідом.

Інтегрилін можна вводити в одній системі з 0,9% розчином натрію хлориду або його суміші з 5% декстрозою. При використанні будь-якого з цих розчинників розчин для введення може також містити до 60 мекв/л калію хлориду.

Не рекомендується застосовувати Інтегрилін разом із низькомолекулярним гепарином у зв'язку з відсутністю клінічного досвіду.

діюча речовина: ептіфібатід;

1 мл 0,75 мг ептифібатиду 1 флакон (100 мл) містить 75 мг ептифібатиду;

допоміжні речовини: кислота лимонна моногідрат, гідроксид натрію, вода для ін'єкцій.

Інтегрилін слід застосовувати лише в умовах стаціонару.

Немає достатніх відомостей щодо застосування ептифібатиду вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не вважаються достатніми для судження про вплив Інтегриліну на вагітність, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Потенційний ризик для людини невідомий. Інтегрилін не слід застосовувати під час вагітності, за винятком крайньої необхідності. Даних про те, чи проникає Інтегрилін у грудне молоко, немає. Рекомендується припинити годування груддю під час застосування Інтегриліну.

Дані з безпеки та ефективності застосування Інтегриліну дітям та підліткам обмежені, тому не рекомендується застосовувати препарат особам віком до 18 років.

1. Рання профілактика інфаркту міокарда у пацієнтів з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без зубця Q, які мали останній больовий напад протягом 24 годин із змінами на ЕКГ та/або підвищенням активності кардіоспецифічних ферментів.
2. Лікування пацієнтів з високим ризиком розвитку інфаркту міокарда протягом 3-4 днів після появи симптомів гострої стенокардії, включаючи тих, яким планується проведення черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА).

Препарат призначений для застосування в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою та нефракціонованим гепарином.

• Гіперчутливість до компонентів препарату.
• Шлунково-кишкові кровотечі, серйозні генітальні та урологічні кровотечі або інші виражені патологічні кровотечі протягом попередніх лікування 30 днів.
• Гостро порушення мозкового кровообігу протягом попередніх лікування 30 днів або геморагічний інсульт в анамнезі.
• Внутрішньочерепні захворювання в анамнезі (новоутворення, артеріовенозні вади розвитку, аневризми).
• Велике оперативне втручання або тяжка травма протягом 6 тижнів напередодні.
• Геморагічний діатез в анамнезі.
• Клінічно виражене порушення функції печінки.
• Одночасне або заплановане парентеральне застосування іншого блокатора глікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів для парентерального введення.

Інтегрилін розчин для внутрішньовенного струминного (болюсного) та Інтегрилін розчин для внутрішньовенного краплинного (інфузії) введення застосовувати за наведеними нижче схемами.

Дорослі пацієнти з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без зубця Q.

Чресшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (ЧТКА)

Дозу Інтегриліну можна визначити залежно від маси тіла хворого за наступною таблицею:

Таблиця 1.

Печінкова недостатність

Досвід застосування препарату хворим із печінковою недостатністю дуже обмежений. Застосовувати з обережністю хворим із печінковою недостатністю, у яких може бути порушення коагуляції.

Інструкції із введення.

Розчин Інтегриліна перед введенням необхідно оглянути наявність помутніння та сторонніх частинок. Розчин можна вводити лише за умови їх відсутності. При введенні розчин захисту від світла не потребує. Болюсне введення необхідно набрати з флакона на 10 мл препарату за допомогою шприца та вводити внутрішньовенно струминно протягом 1-2 хвилин. Відразу після болюсного введення необхідно починати безперервну інфузію Інтегріліна. При використанні інфузійного насоса Інтегрилін необхідно вводити у нерозбавленому вигляді прямо з флакону для інфузій (флакон на 100 мл). Система для введення Інтегриліну з флакона 100 мл повинна мати отвір для повітря. Голку для підключення системи до флакона слід вводити через центр пробки флакона. Залишок препарату у флаконі не підлягає подальшому використанню.

Особливості застосування

Інтегрилін слід застосовувати лише в умовах стаціонару.

Інтегрилін призначають разом з ацетилсаліциловою кислотою та нефракціонованим гепарином.

Кровотечі.

Підвищений ризик кровотеч можуть спостерігатися також у пацієнтів, яким призначали Інтегрилін раніше (наприклад, згідно з діагнозом) порівняно з отриманням його одразу перед ЧТКА. Зазначений раніше підвищений ризик кровотеч спостерігали у клінічному дослідженні раннього інгібування глікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів у пацієнтів із гострим коронарним синдромом без підвищення сегменту ST (Early ACS). На відміну від затвердженого в Європейському Союзі способу застосування у цьому клінічному дослідженні, всі пацієнти отримували подвійне болюсне введення препарату перед інфузійним.

Ризик кровотеч є найбільшим у місці артеріального доступу у хворих, яким проводиться ЧТКА. Необхідно ретельно спостерігати за місцями можливих кровотеч, у тому числі за місцем запровадження катетера, артеріальної чи венозної пункції, венесекції. Слід також бути обережним щодо можливої ​​кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, сечостатевих шляхів, центральної та периферичної системи, а також заочеревинних кровотеч.

Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні з іншими препаратами, що діють на систему гемостазу, включаючи тромболітичні, пероральні антикоагулянти, декстрани, аденозин, нестероїдні протизапальні засоби, а також сульфінпіразон, простациклін, дипіридамол, тиклопідин та тиклопідин. Немає досвіду застосування Інтегриліну та низькомолекулярних гепаринів.

Досвід застосування Інтегріліну хворим, яким необхідно вводити тромболітичні засоби (наприклад, при гострому трансмуральному інфаркті міокарда з новим патологічним зубцем Q, підвищенням сегмента ST або блокадою лівої ніжки пучка Гіса на ЕКГ) обмежений. Тому в таких випадках не рекомендується застосовувати Інтегрилін.

Слід негайно припинити застосування Інтегриліну у разі необхідності застосування тромболітичної терапії або операції аортокоронарного шунтування або внутрішньоаортальної балонної контрпульсації.

Якщо при застосуванні Інтегріліну виникає серйозна кровотеча, яку не вдається зупинити шляхом накладання оклюзійної пов'язки, слід негайно припинити введення як Інтегріліну, так і нефракціонованого гепарину.

Контроль доступу до стегнової артерії. При застосуванні Інтегриліна ризик кровотеч найбільший у місці введення катетера в стегнову артерію. Пункцію цієї артерії слід проводити обережно, щоб проколоти лише її передню стінку. Інтродьюсер катетера з стегнової артерії можна видалити після відновлення коагуляційної функції до норми: активований час згортання (АВС). менше 180 секунд, що зазвичай трапляється через 2-6 годин після припинення введення гепарину. Після видалення інтродьюсера слід провести гемостаз із наступним спостереженням.

Тромбоцитопенія та імуногенність, пов'язані з інгібіторами глікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів. Інтегрилін пригнічує агрегацію тромбоцитів, але не впливає на їх життєздатність. За даними клінічних досліджень частота виникнення тромбоцитопенії була низькою і подібною до такої при застосуванні плацебо.

Імуномедіаторний та/або неімуномедіаторний механізм, згідно з яким ептифібатид може викликати тромбоцитопенію в даний час, не цілком зрозумілий. Однак лікування ептифібатидом пов'язане антитілами, які дізнаються про глікопротеїн IIb/IIIa рецептори, пов'язані з ептифібатидом, через явний імуномедіаторний механізм. Виникнення тромбоцитопенії протягом першої експозиції інгібітором глікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів може бути підтверджено фактом наявності антитіл у певних осіб.

В даний час немає даних щодо застосування Інтегриліну пацієнтам з імуномедіаторною тромбоцитопенією від застосування інших парентеральних інгібіторів глікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів. Тому рекомендується призначення ептифібатиду пацієнтам з імуномедіаторною тромбоцитопенією, спричиненою інгібіторами лікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів в анамнезі.

Довжина часу кровотечі. При введенні Інтегриліну може спостерігатися оборотне п'ятикратне збільшення часу кровотечі. Час кровотечі повертається до вихідних показників протягом 26:00 після припинення введення препарату.

Застосування гепарину. Застосування гепарину рекомендується у всіх випадках, якщо відсутні протипоказання до його застосування (такі як тромбоцитопенія, асоційована із застосуванням гепарину в анамнезі).

При нестабільній стенокардії/інфаркті міокарда без зубця Q гепарин слід застосовувати під контролем АЧТВ, який необхідно підтримувати в межах 50-70 секунд. Ризик кровотеч може бути підвищеним, якщо АЧТВ перевищує 70 с:

• при масі тіла понад 70 кг - 5000 ОД болюсно, потім 1000 ОД/год інфузійно
• при масі тіла менше 70 кг - 60 ОД/кг болюсно, потім 12 ОД/кг/год інфузійно.

Під час проведення черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА) гепарин вводиться задля підтримки активованого часу згортання (АВС). У межах 300-350 с введення гепарину необхідно припиняти, якщо АВС буде перевищувати 300 с, і не можна повторюватися поки АВС не стане менше 300 с.

При неургентному ЧКВ з інтракоронарним стентуванням гепарин слід вводити у дозі 60 ОД/кг болюсно спочатку, якщо хворому не призначали гепарин протягом 6 годин до початку КА. Для підтримки АВС в межах 200-300 сек додатково вводиться гепарин у вигляді болюса.

Моніторинг лабораторних показників. До початку застосування Інтегриліну для виявлення можливих порушень гемостазу рекомендується визначення протромбінового часу (ПВ), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ), сироваткового креатиніну , кількості тромбоцитів, гемоглобіну, гематокриту Останні три показники слід безперервно контролювати протягом 6 годин після початку терапії, потім щонайменше 1 раз на добу протягом терапії (або частіше у разі зниження показників). При зменшенні кількості тромбоцитів нижче 100 000 в мм слід провести повторні аналізи для виключення псевдотромбоцитопенії, введення гепарину слід зупинити. Під час проведення ЧТКА необхідно також визначати активований час зсідання (АВС).

Більшість небажаних реакцій при застосуванні Інтегриліну пов'язані з розвитком кровотеч або серцево-судинних порушень, які часто виникають у цієї групи пацієнтів.

Клінічні дослідження

Дослідження з лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q (PURSUIT): рандомізоване, подвійне сліпе клінічне дослідження ефективності та безпеки Інтегриліну в порівнянні з плацебо зі зниження летальності та інфаркту міокард повторний) у пацієнтів із нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без патологічного зубця Q.

Дослідження хворих при проведенні неургентного черезшкірного втручання на коронарних артеріях з введенням стенту (ESPRIT): подвійне сліпе, багатоцентрове, рандомізоване, з паралельними групами, плацебо контрольоване клінічне дослідження ефективності та безпеки.Інтегріліна , яким заплановано проведення неургентного черезшкірного втручання на коронарних артеріях із запровадженням стенту.

У дослідженні PURSUIT кровотечі та інші побічні реакції фіксували з моменту виписки зі стаціонару до візиту на 30 добу після виписки. У дослідженні ESPRIT кровотечі фіксували через 48 годин, інші побічні реакції – на 30-ту добу. Критерії кровотечі Тіме використовували як у дослідженні PURSUIT, так і в дослідженні ESPRIT, при цьому в дослідженні PURSUIT дані збирали за 30 діб, у той час як у дослідженні ESPRIT збір даних був обмежений 48 годин або випискою зі стаціонару, якщо остання наступала раніше 48 годин .

Частота випадків тяжких кровотеч або таких, що загрожують життю, при застосуванні Інтегриліну вище, ніж при застосуванні плацебо: 1,9% проти 1,1%. Лікування Інтегріліном помірно збільшує потребу в гемотрансфузіях (11,8% проти 9,3% при застосуванні плацебо).

У групі пацієнтів, яким проводиться ЧКВ, масивні кровотечі спостерігаються часто: у 9,7% при лікуванні Інтегріліном порівняно з 4,6% при застосуванні плацебо.

Частота масивних кровотеч була вищою при застосуванні Інтегриліну, ніж плацебо (1,3% проти 0,4% відповідно). Застосування інтегрилину істотно не збільшувало ризик внутрішньочерепних крововиливів, які виникали нечасто (0,2% при застосуванні інтегриліну проти 0,1% при застосуванні плацебо). Частота виникнення кровотеч не збільшується істотно при застосуванні Інтегриліна в порівнянні з використанням плацебо у пацієнтів, яким потім проводиться артеріокоронарне шунтування (33% і 50% відповідно). Найчастіше кровотечі виникали у місцях пункцій стегнової артерії, а також виникали ретроперитонеальні, внутрішньочерепні кровотечі, гематурія, гематемезис та кровотечі із статевих органів. Частота життєво небезпечних і тяжких кровотеч у пацієнтів, які лікувалися Інтегріліном, була 0,7% порівняно з 0,5% у пацієнтів, які лікувалися плацебо. Застосування Інтегріліна незначно збільшувало потребу в гемотрансфузіях порівняно з плацебо (1,4% проти 1% відповідно).

Інші небажані реакції. Загалом частота важких побічних реакцій (крім кровотеч) при застосуванні Інтегриліну не відрізняється від такої при застосуванні плацебо.

Постмаркетингові дослідження

Кров та лімфатична система

Дуже рідко: летальні кровотечі (у більшості випадків пов'язані з порушеннями центральної або периферичної нервової системи – церебральні або внутрішньочерепні крововиливи), легеневі кровотечі, гостра важка тромбоцитопенія, гематома.

Імунна система

Дуже рідко: анафілактичні реакції.

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже рідко: висипи, реакції в місці введення, такі як кропив'янка.

Лабораторні показники

Зміни лабораторних показників під час лікування Інтегріліном пов'язані з його механізмом дії (наприклад, інгібування агрегації тромбоцитів). Тому зміни лабораторних показників гемостазу (наприклад, час кровотечі) прогнозовані та очікувані.

Показники рівня гемоглобіну, гематокриту, кількості тромбоцитів, функції печінки (АЛТ, АСТ, білірубін, ЛФ) або функції нирок (креатинін, азот крові) при застосуванні Інтегриліну не відрізняються від таких при застосуванні плацебо.

Інформація про передозування ептифібатиду дуже обмежена. Даних про серйозні порушення, пов'язані з випадковим передозуванням при струменевому або краплинному введенні, а також при перевищенні накопиченої дози, немає.

Повідомлялося про 9 пацієнтів, які при PURSUIT дослідженні отримали болюсну та/або краплинну дозу, яка більш ніж у 2 рази перевищила рекомендовану. При цьому не спостерігалося надмірних кровотеч в жодного з пацієнтів, хоча спостерігалася помірна кровотеча в одного пацієнта, якому було проведено аортокоронарне шунтування. Зокрема, у одного з пацієнтів не спостерігалося внутрішньочерепних кровотеч.

Потенційно передозування Інтегриліну може спричинити кровотечу. Через короткий термін напіввиведення та високий кліренс дія препарату може бути швидко зупинена шляхом припинення введення. Хоча ептифібатид може бути виведений шляхом діалізу, необхідність цього малоймовірна.

Зберігати при температурі 2°С-8°С у захищеному від світла місці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Інтегрилін використовується при ранній профілактиці інфаркту міокарда у пацієнтів з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без зубця Q, а також для лікування пацієнтів з високим ризиком розвитку інфаркту міокарда протягом 3-4 днів після появи симптомів гострої. стенокардії.