Ітрунгар капсули по 100 мг, 4 шт.

Всмоктування: максимальна біодоступність ітраконазолу відзначається при прийомі препарату одразу після їди. Після одноразового прийому препарату максимальна концентрація ітраконазолу у плазмі крові спостерігається через 2,5 години. При тривалому застосуванні стабільна концентрація ітраконазолу у плазмі крові досягається через 1‒2 тижні і через 3‒4 години після прийому останньої дози препарату становить: 0,4 мкг/мл – при прийомі 0,1 г препарату 1 раз на добу; 1,1 мкг/мл – при прийомі 0,2 г препарату 1 раз на добу, 2 мкг/мл при прийомі 0,2 г препарату 2 рази на добу.

Розподіл: 99,8% активної речовини зв’язується з білками плазми крові. Ітраконазол розподіляється у різних тканинах організму, при цьому концентрація в легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці, скелетних м’язах у 2‒3 рази перевищує концентрацію ітраконазолу у плазмі крові. Концентрація ітраконазолу у тканинах, які вміщують кератин, особливо в шкірі, в 4 рази перевищує концентрацію у плазмі крові. Терапевтична концентрація ітраконазолу в шкірі зберігається протягом 2‒4 тижнів після закінчення 4-тижневого курсу лікування. Терапевтична концентрація ітраконазолу в кератині нігтів досягається через 1 тиждень після початку лікування і зберігається не менше 6 місяців після завершення 3-місячного курсу лікування. Ітраконазол проникає також у сальні та потові (меншою мірою) залози шкіри.

Метаболізм: ітраконазол метаболізується у печінці з утворенням великої кількості похідних, одне з яких – гідроксіітраконазол – має порівняну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. 

Виведення: виведення ітраконазолу з плазми крові двофазне, з кінцевим періодом напіввиведення 1‒1,5 доби. Приблизно 35% прийнятої дози препарату виводиться з сечею у вигляді метаболітів протягом 1 тижня, з яких у незмінному стані виводиться менше 0,03%. З калом у незмінному стані виводиться приблизно 3‒18% прийнятої дози препарату. 

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках: у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю, а також у деяких пацієнтів з імуносупресією (наприклад, при СНІДі, нейтропенії, після трансплантації органів) біодоступність ітраконазолу може знижуватися.

Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол у свою чергу також може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та P-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами слід також керуватися інструкціями для медичного застосування цих лікарських засобів щодо інформації про шляхи метаболізму та можливу необхідність корекції доз. 

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові

Лікарські засоби, які знижують кислотність шлунка (препарати, які нейтралізують кислоту, такі як алюмінію гідроксид, або супресори виділення кислоти, такі як антагоністи H2-рецепторів та інгібітори протонної помпи), впливають на абсорбцію ітраконазолу з капсул. Слід бути обережними при одночасному застосуванні нижчезазначених лікарських засобів та капсул ітраконазолу: 

• при одночасному застосуванні ітраконазолу та лікарських засобів, що знижують кислотність, препарат слід застосовувати з напоями з підвищеною кислотністю, такими як недієтична кола;
• лікарські засоби, що нейтралізують кислоту (наприклад алюмінію гідроксид), слід застосовувати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після застосування препарату;
• слід контролювати рівень протигрибкової активності та в разі необхідності ‒ збільшувати дозу ітраконазолу. 

Одночасне застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідроксіітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування. Дані лікарські засоби включають: 

• антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин, рифампіцин; 
• протисудомні: карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн; 
• противірусні: ефавіренц, невірапін.

Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків за 2 тижні до, протягом та впродовж 2 тижнів після лікування ітраконазолом, за винятком випадків, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити у разі необхідності дозу ітраконазолу.

Лікарські засоби, які збільшують концентрацію ітраконазолу у плазмі крові

Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу. Наприклад:

• антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин;
• противірусні: дарунавір, потенційований ритонавіром, фосампренавір, потенційо-ваний ритонавіром, індинавір, ритонавір.

Ці препарати слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно розвитку симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшити дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол

Ітраконазол та його основний метаболіт гідроксіітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі крові. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказано одночасне призначення ітраконазолу та ліків, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи випадки тріпотіння-мерехтіння шлуночків із летальним наслідком. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Пацієнтам із цирозом печінки або пацієнтам, які одночасно застосовують інгібітори ферменту CYP3A4, відміняти препарат слід поступово. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Супутні лікарські засоби згруповано у такі категорії 

Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно або раніше ніж через 2 тижні після закінчення лікування ітраконазолом.

Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли користь від лікування переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу у плазмі крові.

Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендований у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати щодо симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Приклади лікарських засобів, концентрація яких збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом та рекомендації щодо застосування

Вагітність

Ітрунгар не слід призначати вагітним, окрім станів, що загрожують життю, коли потенційна користь для вагітної перевищує ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Протипоказання»). 

У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність.

Дані щодо застосування ітраконазолу у період вагітності обмежені. Повідомляли про випадки аномалій розвитку, такі як вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок з ітраконазолом не був встановлений.

Епідеміологічні дані щодо впливу ітраконазолу на жінок у I триместрі вагітності (переважно у пацієнток, які застосовували його для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад розвитку порівняно з такими у жінок, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають капсули Ітрунгар, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.

Період годування груддю

Дуже незначні кількості ітраконазолу проникають у грудне молоко. Тому у період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від лікування препаратом Ітрунгар для матері. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.

Мікози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками:

• вульвовагінальний кандидоз;
• дерматологічні/офтальмологічні грибкові захворювання: дерматомікоз, висівкоподібний лишай; грибковий кератит;
• оральний кандидоз;
• оніхомікози, спричинені дерматофітами, дріжджами;
• системні мікози: системний аспергільоз або кандидоз, криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт (імуноослабленим пацієнтам із криптококозом та всім пацієнтам з криптококозом центральної нервової системи (ЦНС) препарат можна призначати лише у разі неефективності лікування іншими протигрибковими препаратами);
• гістоплазмоз, споротрихоз, паракокцидіоїдоз, бластомікоз та інші системні мікози, що виникають вкрай рідко.

Застосовувати внутрішньо. Для оптимальної абсорбції препарату необхідно застосовувати капсули Ітрунгар одразу після прийому висококалорійної їжі.

Капсули слід ковтати цілими.

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні ітраконазолу, про які повідомляли у ході клінічних досліджень та у спонтанних повідомленнях, були головний біль, біль у животі та нудота. Найбільш серйозними побічними реакціями були серйозні алергічні реакції, серцева недостатність/застійна серцева недостатність/набряк легенів, панкреатит, тяжка гепатотоксичність (включаючи декілька випадків гострої печінкової недостатності з летальним наслідком) та тяжкі реакції з боку шкіри. Частота побічних реакцій та інші побічні реакції наведені нижче. 

Про побічні реакції, наведені нижче, повідомляли у ході відкритих та подвійних сліпих клінічних випробувань капсул ітраконазолу з участю 8499 пацієнтів, які отримували ітраконазол для лікування дерматомікозів або оніхомікозів, та зі спонтанних повідомлень.

Побічні реакції, наведені нижче, згруповані за системами органів, всередині кожної групи за системами органів вказані за частотою. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10000). 

Інфекції та інвазії:

нечасто – синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт. 

З боку крові та лімфатичної системи:

рідко – лейкопенія. 

З боку імунної системи: 

нечасто – гіперчутливість*; 

рідко – сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.

З боку метаболізму:

рідко – гіпертригліцеридемія.

З боку нервової системи:

часто – головний біль;

рідко – парестезія, гіпестезія, дисгевзія.

З боку органів зору:

рідко – порушення зору (у т.ч. диплопія та помутніння зору). 

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:

рідко – тимчасова або стійка втрата слуху, шум у вухах.

З боку серця:

невідомо – застійна серцева недостатність*.

З боку дихальної системи:

рідко – диспное.

З боку травної системи:

часто – біль у животі, нудота;

нечасто – діарея, блювання, запор, диспепсія, метеоризм;

рідко – панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи:

нечасто – порушення функцій печінки; 

рідко – тяжка гепатотоксичність (у т.ч. декілька випадків тяжкої гострої печінкової недостатності з летальним наслідком)*, гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

нечасто – кропив’янка, висипання, свербіж;

рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитокластичний васкуліт, алопеція, світлочутливість.

З боку сечовидільної системи:

рідко – полакіурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

нечасто – розлади менструального циклу;

невідомо – еректильна дисфункція. 

Загальні розлади:

нечасто – набряки.

Лабораторні дослідження: 

рідко – підвищення рівня креатинфосфокінази у крові.

* див. розділ «Особливості застосування». 

Опис окремих побічних реакцій.

Нижче наведені побічні реакції, асоційовані із застосуванням ітраконазолу, про які повідомляли у ході клінічних досліджень розчину орального та розчину для внутрішньовенного застосування, за винятком запалення у місці ін’єкції, оскільки ця побічна реакція є специфічною лише для розчину для внутрішньовенного введення. 

З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: периферична нейропатія*, запаморочення, сонливість, тремор.

З боку серця: серцева недостатність, недостатність лівого шлуночка, тахікардія.

З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: набряк легенів, дисфонія, кашель. 

З боку травної системи: шлунково-кишкові розлади.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність*, гепатит, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: еритематозні висипання, гіпергідроз.

З боку м’язово-скелетної системи: міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи: порушення функцій нирок, нетримання сечі.

Загальні розлади та реакції у місці введення: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудній клітці, гарячка, біль, втомленість, озноб.

Лабораторні дослідження: підвищення рівня аланін амінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня лактатдегідрогінази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення у результатах аналізу сечі.