Кадсила 160 мл розчин для інфузій

Флакон об'ємом 15 мл (для дозування препарату 100 мг) або об'ємом 20 мл (для дозування препарату 160 мг) з безбарвного скла гідролітичного класу 1 по Європейській фармакопеї, що відкривається. По 1 флаконі в картонній коробці.

Порошок концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована таблетка від білого до майже білого кольору.

Механізм дії

Кадсила^®, трастузумаб емтансин, являє собою кон’югат антитіла з препаратом, в якому антитіло представлене трастузумабом - гуманізованим моноклональним антитілом до рецепторів 2 епідермального фактору росту людини (HER2) класу IgG1, ковалентно зв’язаним з мікротубулярним інгібітором DM1 (похідним майтансину) через стабільний тіоефірний зв’язуючий агент MCC (4-[N-малеімідометил] циклогексан-1-карбоксилат). Емтансин належить до комплексу MCC-DM1. З кожною молекулою трастузумабу кон’юговано в середньому 3,5 молекули DM1. Трастузумаб емтансин специфічно зв’язується з HER2.

Кон’югація DM1 із трастузумабом забезпечує селективність цитотоксичного агента, дія якого спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2, тим самим збільшуючи внутрішньоклітинну доставку DM1 безпосередньо до злоякісних клітин. Після зв’язування з HER2 трастузумаб емтансин підлягає рецепторопосередкованій інтерналізації та подальшій деградації лізосомами, що призводить до вивільнення DM1-вмісних цитотоксичних катаболітів (насамперед лізин-MCC-DM1).

Кадсила^® поєднує механізми дії трастузумабу і DM1:

• Трастузумаб емтансин, як і трастузумаб, зв’язується з доменом IV позаклітинного домену HER2 (ECD), а також з Fcγ-рецепторами і комплементом C1q. Крім того, Кадсила^®, як і трастузумаб, гальмує вивільнення ECD HER2, інгібує передачу сигналу через PI3-K (фосфатидилінозитол-3-кіназа)-залежний шлях і опосередковує антитілозалежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (ADCC) у клітинах раку молочної залози людини, які надлишково експресують HER2.

• DM1, цитотоксичний компонент лікарського засобу Кадсила^®, зв’язується з тубуліном. Шляхом інгібування полімеризації тубуліну DM1 і трастузумаб емтансин затримують клітини в G2/M-фазі клітинного циклу, призводячи до загибелі клітин внаслідок апоптозу. Результати аналізів цитотоксичності в умовах in vitro показали, що активність DM1 у 20-200 разів вища, ніж активність таксанів і алкалоїдів барвінку.

• Зв’язуючий агент MCC призначений для обмеження системного вивільнення і збільшення цільової доставки DM1, про що свідчить виявлення дуже низьких рівнів вільного DM1 в плазмі крові.

Всмоктування

Трастузумаб емтансин вводиться внутрішньовенно. Дослідження з вивчення інших шляхів введення не проводилися.

Розподіл

У пацієнтів, які брали участь у дослідженні TDM4370g/BO21977 і отримували препарат Кадсила^® в дозі 3,6 мг/кг внутрішньовенно кожні 3 тижні, середня максимальна концентрація (C_max) трастузумабу емтансину в сироватці крові становила 83,4 (± 16,5) мкг/мл. На основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу після внутрішньовенного введення препарату центральний об’єм розподілу трастузумабу емтансину становив 3,13 л і наближався до об’єму плазми крові.

Метаболізм

Очікується, що трастузумаб емтансин піддається декон’югації і катаболізму шляхом протеолізу в клітинних лізосомах. In vitro дослідження метаболізму в мікросомах печінки людини показують, що DM1, компонент трастузумабу емтансину, метаболізується головним чином за участю CYP3A4 і меншою мірою CYP3A5. DM1 не інгібує основні ферменти CYP450 in vitro. Катаболіти, включаючи Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 і DM1, виявляються у низьких рівнях в плазмі крові людини. In vitro DM1 є субстратом Р-глікопротеїну.

Виведення

На основі даних популяційного фармакокінетичного (ФК) аналізу після внутрішньовенного введення препарату Кадсила^® пацієнтам з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози кліренс препарату Кадсила^® становив 0,68 л/добу, а період напіввиведення (t_1/2) становив близько 4 днів. Не спостерігалося накопичення препарату Кадсила^® після повторного введення препарату у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні.

На основі даних популяційного ФК аналізу маса тіла, рівень альбуміну, сума найдовших діаметрів цільових уражень, визначена за Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST), позаклітинний домен HER2, початкова концентрація трастузумабу, а також рівень аспартатамінотрансферази (АСТ) були визначені як статистично значущі коваріати для фармакокінетичних параметрів трастузумабу емтансину. Однак масштаби впливу цих коваріат на експозицію трастузумабу емтансину показують, що, за винятком маси тіла, ці коваріати навряд чи матимуть клінічно значущий вплив на експозицію препарату Кадсила^®. Крім того, результати багатомірного аналізу показали, що вплив коваріат (тобто функція нирок, раса і вік) на фармакокінетику в цілому трастузумабу і DM1 був обмеженим і клінічно не значущим. У ході проведення доклінічних досліджень було встановлено, що катаболіти трастузумабу емтансину, включаючи DM1, Lys-MCC-DM1 і MCC-DM1, виводяться в основному з жовчю з мінімальним виведенням із сечею.

Лінійність/нелінійність

Препарат Кадсила^® при внутрішньовенному введенні кожні 3 тижні демонстрував лінійну фармакокінетику залежно від дози в діапазоні від 2,4 до 4,8 мг/кг; пацієнти, які отримували дози менше або на рівні 1,2 мг/кг, мали більш швидкий кліренс.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Застосування пацієнтам літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз препарату Кадсила^® показав, що вік пацієнта не впливає на фармакокінетику препарату. Ніяких істотних відмінностей не спостерігалося у фармакокінетиці препарату Кадсила^® серед пацієнтів віком < 65 років (n=577), пацієнтів віком 65-75 років (n=78) і пацієнтів віком >75 років (n=16).

Ниркова недостатність

Жодного формального фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилося. Популяційний фармакокінетичний аналіз препарату Кадсіла® показав, що кліренс креатиніну не впливає на фармакокінетику препарату. Фармакокінетика препарату Кадсіла® у пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 60-89 мл/хв, n=254) або помірним (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв, n=53) порушенням функції нирок була подібною до фармакокінетики, що спостерігалася у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв, n=361). Фармакокінетичні дані у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) обмежені (n=1), тому жодних рекомендацій з дозування препарату зробити неможливо.

Печінкова недостатність

Печінка є основним органом знешкодження DM1 і катаболітів, що містять DM1. Фармакокінетика трастузумабу емтансину і катаболітів, що містять DM1, вивчалася після введення 3,6 мг/кг трастузумабу емтансину пацієнтам з метастатичним HER2-позитивним раком молочної залози з нормальною функцією печінки (n=10), легким ступенем (клас A за Чайлдом-П’ю; n=10) і середнім ступенем тяжкості (клас B за Чайлдом-П’ю; n=8) печінкової недостатності.

Концентрації DM1 і катаболітів, що містять DM1 (Lys-MCC-DM1 і MCC-DM1), у плазмі крові були низькими і порівнянними з такими як у пацієнтів з чи без печінкової недостатності.

Системна експозиція (AUC) трастузумабу емтансину у циклі 1 у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості була приблизно на 38% і 67% меншою у порівнянні з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінки, відповідно. Експозиція трастузумабу емтансину (AUC) у циклі 3 після повторного введення у пацієнтів з дисфункцією печінки легкого або середнього ступеня тяжкості була у межах такої, що спостерігалася у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

Трастузумаб емтансин не вивчався у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за Чайлд-П’ю).

Інші окремі групи пацієнтів

Популяційний фармакокінетичний аналіз препарату Кадсила^® показав, що раса пацієнта, очевидно, не впливає на фармакокінетику препарату. Оскільки переважну частину пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях препарату Кадсила^®, становили жінки, вплив статі на фармакокінетику препарату Кадсила^® формально не оцінювався.

Інші антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X С14

Ніяких офіційних досліджень взаємодії препарату Кадсила^® з іншими лікарськими засобами у людини не проводилося. In vitro дослідження метаболізму в мікросомах печінки людини показують, що DM1, компонент трастузумабу емтансину, метаболізується головним чином за участю CYP3A4 і меншою мірою - CYP3A5. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату Кадсила^® з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, атазановіром, індинавіром, нефазолоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином і вориконазолом) у зв’язку з потенційною можливістю збільшення експозиції DM1 і токсичності. З огляду на це слід розглянути застосування альтернативного лікарського засобу, у якого відсутній або мінімальний потенціал інгібуючого впливу на CYP3A4. Якщо не можна уникнути одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4, слід розглянути питання про відстрочення лікування трастузумабом емтансином доти, доки не відбудеться кліренс потужних інгібіторів CYP3A4 кров’яного русла (приблизно 3 періоди напіввиведення інгібіторів). У разі, якщо призначене одночасне застосування потужного інгібітору CYP3A4 і лікування трастузумабом емтансином не можна відстрочити, стан пацієнтів необхідно пильн моніторувати щодо побічних реакцій.

діюча речовина: трастузумаб емтансин;

1 флакон містить трастузумабу емтансин 100 мг або 160 мг для приготування 5 мл або 8 мл концентрату для інфузій із вмістом трастузумабу емтансин 20 мг/мл;

інші складові: сахароза, натрію гідроксид, кислота бурштинова, полісорбат 20

Трастузумаб емтансин не має ніякого або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Вплив таких відомих побічних реакцій, як втомлюваність, головний біль, запаморочення, нечіткість зору, на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами невідомий. Пацієнтам, у яких розвинулися інфузійні реакції, слід радити утриматися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Контрацепція у чоловіків і жінок

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом Кадсила^® і принаймні протягом 7 місяців після закінчення лікування. Чоловікам-пацієнтам та їх партнеркам також слід використовувати ефективні засоби контрацепції.

Вагітність

Немає даних щодо застосування препарату Кадсила^® вагітним жінкам. При застосуванні препарату вагітною трастузумаб, компонент препарату Кадсила^®, може шкідливо впливати на плід або призвести до його загибелі. У постмаркетинговий період застосування препарату випадки олігогідрамніону, деякі пов’язані з летальною легеневою гіпоплазією, були зареєстровані у вагітних, які отримували трастузумаб. Дослідження застосування тваринам - близькоспорідненої хімічної сполуки того ж класу майтансиноїдів, що і DM1, припускають, що DM1, - інгібуючий мікротрубочки цитотоксичний компонент препарату Кадсила^®, очевидно, має тератогенний та потенційно ембріотоксичний ефекти.

Застосування препарату Кадсила^® вагітним не рекомендується. Жінок слід попередити про можливість шкідливого впливу препарату на плід. Жінки, які завагітніли, повинні негайно звернутися до лікаря. Рекомендується проведення ретельного моніторингу багатопрофільною групою лікарів у разі, якщо вагітна отримує лікування препаратом Кадсила^®.

Годування груддю

Залишається невідомим, чи проникає препарат Кадсила^® у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів виділяється у грудне молоко і через можливість розвитку серйозних побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінки повинні припинити годування груддю до початку лікування препаратом Кадсила^®. Жінки можуть розпочати годування груддю через 7 місяців після завершення лікування.

Фертильність

Дослідження репродуктивної токсичності і дослідження віддаленої токсичності не проводилися для трастузумабу емтансину.

Безпека та ефективність застосування Кадсила дітям не встановлені.

Препарат Кадсила^® застосовується у пацієнтів при HER2-позитивному неоперабельному місцевопоширеному або метастатичному раку молочної залози у вигляді монотерапії після попередньої хіміотерапії, яка включала трастузумаб і препарат із групи таксанів (окремо або в комбінації), або при рецидиві захворювання під час або протягом 6 місяців після завершення ад’ювантної терапії, яка включала трастузумаб і препарат із групи таксанів (окремо або в комбінації).

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Лікування препаратом Кадсила^® слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід лікування онкологічних хворих.

Пацієнти, які отримують препарат Кадсила^®, повинні мати пухлину з HER2-позитивним статусом, який оцінюється за допомогою імуногістохімічного аналізу (IHC) на 3+ бали або має ступінь ≥ 2,0 при оцінці за допомогою методу гібридизації in situ (ISH) за допомогою валідованого методу.

З метою запобігання медичним помилкам важливо перевірити етикетки флаконів, щоб переконатися, що лікарський препарат, який був підготовлений і вводиться, - це Кадсила^® (трастузумаб емтансин), а не Герцептин^® (трастузумаб).

Препарат Кадсила^® повинен відновлюватися і розводитися медичним працівником і застосовуватися у вигляді внутрішньовенної інфузії. Не можна вводити препарат внутрішньовенно струминно або у вигляді болюсної ін’єкції.

Рекомендована доза препарату Кадсила^® становить 3,6 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні (21-денний цикл) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Початкову дозу вводять у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Необхідно спостерігати за станом пацієнта під час проведення інфузії та принаймні впродовж 90 хвилин після введення початкової дози препарату щодо появи гарячки, ознобу або інших реакцій, пов’язаних з інфузією. Слід уважно стежити за можливою появою підшкірної інфільтрації у місці введення під час проведення інфузії (див. розділ «Побічні реакції»).

Якщо попередні інфузії переносилися добре, наступні дози препарату Кадсила^® можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії; необхідно спостерігати за станом пацієнта під час проведення інфузії та принаймні впродовж 30 хвилин після інфузії.

Швидкість інфузії препарату Кадсила^® необхідно сповільнити або перервати проведення інфузії, якщо у пацієнта розвиваються симптоми, пов’язані з проведенням інфузії (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). При появі небезпечних для життя інфузійних реакцій введення препарату Кадсила^® необхідно припинити.

Для негайного застосування повинні бути доступні лікарські засоби для усунення таких реакцій, а також обладнання для надання невідкладної допомоги (див. розділ «Особливості застосування»).

Відстрочена або пропущена доза препарату

Якщо запланована доза препарату пропущена, її необхідно ввести як можна швидше; не слід чекати до наступного запланованого циклу. Схеми введення препарату повинні бути скориговані для підтримки 3-тижневого інтервалу між введеннями доз препарату. Наступну дозу слід вводити згідно з рекомендаціями щодо дозування (3,6 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні (21-денний цикл) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності).

Зміна дози препарату

Усунення симптоматичних побічних реакцій може вимагати тимчасового припинення введення препарату або припинення лікування препаратом Кадсила^® відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1-5.

Дозу препарату Кадсила^® не слід повторно підвищувати після того, як було проведено її зниження

Особливості застосування.

З метою покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів торгова назва і номер серії застосованого препарату (Кадсила^®) має бути чітко вказана у медичній документації пацієнта.

З метою запобігання медичних помилок важливо перевірити етикетки флаконів, щоб переконатися, що лікарський препарат, який був підготовлений і вводиться, - це Кадсила^® (трастузумаб емтансин), а не Герцептин^® (трастузумаб).

Токсичний вплив на легені

У ході клінічних досліджень препарату Кадсила^® були зареєстровані випадки інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ), включаючи пневмоніти, що іноді призводили до розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому або летальних наслідків (див. розділ «Побічні реакції»). Симптоми включають задишку, кашель, втомлюваність та інфільтрати в легенях.

Рекомендується остаточно припинити лікування препаратом Кадсила^® пацієнтам, яким встановлений діагноз інтерстиціального захворювання легень або пневмоніту.

У пацієнтів із задишкою у стані спокою через спричинені прогресуючим злоякісним новоутворенням ускладнення та супутні захворювання може спостерігатися підвищений ризик розвитку небажаних явищ з боку легень.

Гепатотоксичність

У ході проведення клінічних досліджень під час лікування препаратом Кадсіла^® спостерігалася гепатотоксичність, переважно у вигляді безсимптомного збільшення концентрацій сироваткових трансаміназ (трансамініт ступеня 1-4) (див. розділ «Побічні реакції»). Підвищення рівнів трансаміназ були, як правило, тимчасовими, з максимальним підвищенням на 8 день після застосування препарату і з подальшим відновленням до ступеня 1 або нижче до початку наступного циклу. Також спостерігався кумулятивний вплив препарату Кадсила^® на рівні трансаміназ (кількість пацієнтів з відхиленням рівня АЛТ/АСТ збільшувалася у наступних циклах).

У більшості випадків у пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ спостерігалося зниження показників до ступеня 1 або до нормальних рівнів протягом 30 днів з моменту прийому останньої дози препарату Кадсила^® (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кадсила^®, спостерігалися серйозні порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів, включаючи вузлову регенеративну гіперплазію печінки, що іноді мали летальні наслідки через ураження печінки, індуковані застосуванням препарату. На отримані результати, можливо, впливали наявність супутніх захворювань та/або супутнє застосування лікарських засобів з відомим гепатотоксичним потенціалом.

Функцію печінки необхідно контролювати до початку лікування та кожного разу після застосування дози препарату Кадсила^®. У пацієнтів з початковим підвищенням рівня АЛТ (наприклад у зв’язку з метастазами у печінку) може спостерігатися схильність до ураження печінки з більш високим ризиком виникнення подій з боку печінки 3-5 ступеня або підвищення рівня печінкових проб. Рекомендації щодо зниження доз препарату або припинення його застосування у разі підвищення рівнів трансаміназ та загального білірубіну в сироватці крові вказані в розділі «Спосіб застосування та дози».

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кадсила^®, в результаті проведення біопсії печінки були виявлені випадки вузлової регенеративної гіперплазії (ВРГ) печінки. ВРГ є рідкісним захворюванням печінки, яке характеризується поширеною доброякісною трансформацією печінкової паренхіми на дрібні вузлики регенерації; ВРГ може призвести до розвитку портальної гіпертензії без цирозу печінки. Діагноз ВРГ можна підтвердити тільки при гістопатологічному дослідженні. Можливість розвитку ВРГ слід розглядати у всіх пацієнтів із клінічними симптомами портальної гіпертензії та/або за наявності структур, характерних для цирозу печінки, що спостерігаються під час комп’ютерної томографії (КТ) печінки, але з нормальними рівнями трансаміназ і за відсутності інших проявів цирозу печінки. Після постановки діагнозу ВРГ лікування препаратом Кадсила^® необхідно остаточно припинити.

Не вивчалося застосування препарату Кадсила^® пацієнтам з рівнями сироваткових трансаміназ > 2,5 х ВМН або загального білірубіну > 1,5 х ВМН до початку лікування. Лікування препаратом Кадсила^® пацієнтів з рівнями сироваткових трансаміназ > 3 х ВМН із супутнім рівнем загального білірубіну > 2 х ВМН необхідно остаточно припинити. Лікування пацієнтів з порушенням функції печінки слід проводити з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дисфункція лівого шлуночка

Пацієнти, які отримують лікування препаратом Кадсила^®, входять до групи підвищеного ризику розвитку дисфункції лівого шлуночка. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кадсила^®, фракція викиду лівого шлуночка (LVEF) становила < 40 %, отже, існує потенційний ризик симптоматичної застійної серцевої недостатності (див. розділ «Побічні реакції»). Загальними факторами ризику виникнення кардіальних подій і подій, ідентифікованих у ході досліджень терапії трастузумабом при ад’юватному лікуванні раку молочної залози, є вік пацієнта понад 50 років, низький початковий рівень LVEF (< 55 %), низький рівень LVEF до або після застосування паклітакселу в ад’юватному режимі, попереднє або одночасне застосування антигіпертензивних лікарських засобів, попередня терапія антрациклінами і високий індекс маси тіла (>25 кг/м²).

До початку лікування та через регулярні проміжки часу (наприклад один раз на три місяці) під час лікування препаратом Кадсила^® необхідно проводити стандартні дослідження серцевої функції (ехокардіографію або радіонуклідну вентрикулографію (MUGA)). У ході клінічних досліджень пацієнти мали початкову LVEF ≥ 50 %. З клінічних досліджень виключали пацієнтів з анамнезом застійної серцевої недостатності, серйозною кардіальною аритмією, яка потребує лікування, анамнезом інфаркту міокарда або нестабільної стенокардії протягом 6 місяців рандомізації, або наявною задишкою у стані спокою через прогресуюче злоякісне новоутворення. У разі дисфункції лівого шлуночка введення препарату слід відстрочити або лікування припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інфузійні реакції

Не вивчалося лікування препаратом Кадсила^® пацієнтів, у яких застосування трастузумабу було остаточно припинено у зв’язку з виникненням інфузійних реакцій; лікування препаратом Кадсила^® не рекомендується таким пацієнтам. Стан пацієнтів необхідно ретельно контролювати щодо інфузійних реакцій, особливо під час першої інфузії.

Під час проведення клінічних досліджень застосування препарату Кадсила^® були зареєстровані інфузійні реакції, які характеризувалися наявністю одного або декількох із таких симптомів: гіперемія, озноб, гіпертермія, задишка, артеріальна гіпотензія, свистяче дихання, бронхоспазм і тахікардія. Загалом ці симптоми не були тяжкими (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості пацієнтів ці реакції минали протягом проміжку часу від кількох годин до однієї доби після припинення інфузії. Лікування препаратом Кадсіла^® пацієнтів з тяжкими інфузійними реакціями потрібно призупинити. Рішення про повторне лікування має базуватися на клінічній оцінці тяжкості реакції. Лікування препаратом Кадсила^® потрібно остаточно припинити у разі виникнення загрозливих для життя інфузійних реакцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реакції підвищеної чутливості

Не вивчалося лікування трастузумабом емтансином пацієнтів, у яких лікування трастузумабом було остаточно припинене у зв’язку з реакціями гіперчутливості; лікування трастузумабом емтансином не рекомендується таким пацієнтам.

Стан пацієнтів необхідно ретельно контролювати щодо реакцій гіперчутливості та алергічних реакцій, які можуть мати ті ж самі прояви, що й інфузійні реакції. Під час проведення клінічних досліджень застосування препарату Кадсила^® спостерігалися випадки серйозних анафілактичних реакцій. Для негайного застосування повинні бути доступні лікарські засоби для усунення таких реакцій, а також обладнання для надання невідкладної допомоги. При розвитку істинної реакції гіперчутливості (тяжкість реакції збільшується при наступних інфузіях) лікування трастузумабом емтансином потрібно остаточно припинити.

Тромбоцитопенія

У ході проведення клінічних досліджень препарату Кадсила^® часто реєструвалася тромбоцитопенія, або зменшена кількість тромбоцитів, і була частою побічною реакцією, яка призводила до припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Під час клінічних досліджень частота випадків і тяжкість тромбоцитопенії були вищі у пацієнтів монголоїдної раси (див. розділ «Побічні реакції»).

Спостерігалися випадки кровотечі з летальним наслідком. У ході проведення клінічних досліджень препарату Кадсила^® були зареєстровані випадки геморагічних явищ тяжкого ступеня, включаючи крововиливи в центральну нервову систему; ці явища виникали незалежно від етнічної приналежності. У деяких зареєстрованих випадках пацієнти також отримували антикоагулянтну терапію.

Рекомендується контролювати кількість тромбоцитів перед введенням кожної дози препарату Кадсила^®. Пацієнтів з тромбоцитопенією (≤ 100 000/мм³) і пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію (наприклад варфарин, гепарин, низькомолекулярний гепарин), слід ретельно спостерігати під час лікування трастузумабом емтансином. Не вивчалося застосування препарату Кадсила^® пацієнтам з кількістю тромбоцитів < 100000/мм³ до початку лікування. У разі зниження кількості тромбоцитів до ступеня 3 або вище (< 50000/мм³) препарат Кадсила^® застосовувати не слід доти, доки кількість тромбоцитів не відновиться до ступеня 1 (≥ 75000/мм³) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нейротоксичність

У ході проведення клінічних досліджень препарату Кадсила^® були зареєстровані випадки периферичної нейропатії, головним чином ступеня 1, які були представлені переважно сенсорною нейропатією. Пацієнти з початковою периферичною нейропатією ≥3 ступеня були виключені з клінічних досліджень. Слід тимчасово припинити лікування препаратом Кадсила^® пацієнтів, у яких спостерігається периферична нейропатія ступеня 3 або 4, до зникнення симптомів або до поліпшення результатів до ступеня ≤ 2. Стан пацієнтів необхідно клінічно контролювати на постійній основі стосовно появи ознак/симптомів нейротоксичності.

Вміст натрію в допоміжних речовинах

Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг)/дозу, тобто вважається таким, що не містить натрію.

Резюме профілю безпеки

Безпека застосування препарату Кадсила оцінювалася в ході проведення клінічних досліджень за участю 2611 пацієнта з раком молочної залози, при цьому:

• найчастішими серйозними побічними реакціями (0,5% пацієнтів) були: кровотеча, гіпертермія, тромбоцитопенія, задишка, абдомінальний біль, м'язово-скелетний біль і блювання;
• найчастішими побічними реакціями (25%) при застосуванні трастузумабу емтансин були: нудота, слабкість, м'язово-скелетний біль, кровотеча, головний біль, підвищення рівнів трансаміназ, тромбоцитопенія та периферична нейропатія. Більшість побічних реакцій становили 1 або 2 ступені тяжкості.
• найчастішими побічними реакціями ≥3 ступеня тяжкості (> 2%) за загальним термінологічним критеріям побічних явищ Національного інституту раку (NCI-CTCAE) були: тромбоцитопенія, підвищення рівня трансаміназ, анемія, нейтропенія, слабкість і гіпокалія li>

Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 та < 1/10), рідкісні (≥1/1000 та &lt 1/100), одиничні (≥1/10000) та < 1/1000), рідкісні (1/10000), частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі побічні реакції зазначені в порядку зменшення тяжкості. Побічні реакції описані за критеріями NCI-CTCAE.

Нижче наведено сукупні дані загального періоду лікування в дослідженнях метастатичного раку молочної залози (N=1871; середня кількість циклів лікування трастузумабом емтансином − 10) та дослідженні раннього раку молочної залози (KATHERINE) (N=740; середня кількість циклів лікування трастузуму 1.

Інфекції та інвазії: дуже часто - інфекції сечовивідних шляхів.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часті - тромбоцитопенія, анемія; часті - нейтропенія, лейкопенія.

З боку імунної системи: дуже часті - підвищена чутливість до препарату.

Порушення обміну речовин та харчування: часті - гіпокаліємія.

Психічні порушення: дуже часті - безсоння.

З боку нервової системи: дуже часті - периферична нейропатія, головний біль; часті - дисгевзія, погіршення пам'яті, запаморочення.

З боку органів зору: часті - сухість очей, кон'юнктивіт, нечіткість зору, збільшення сльозотечі.

З боку серця: часті - дисфункція лівого шлуночка.

З боку судин: дуже часті - крововиливи; часті - артеріальна гіпертензія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часто - носова кровотеча, кашель, задишка; нечасті - пульмоніт.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті - стоматит, діарея, блювання, нудота, запор, сухість у роті, біль у животі; часті - диспепсія, кровоточивість ясен.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто - підвищення рівня трансаміназ; часті підвищення рівня лужної фосфатази у крові; підвищення рівня білірубіну у крові; нечасті - гепатотоксичність, печінкова недостатність, вузлова регенеративна гіперплазія, портальна гіпертензія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часті - висипання, свербіж, алопеція, розлади з боку нігтів, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, кропив'янка.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: дуже часті - скелетно-м'язовий біль, біль у суглобах, біль у м'язах.

Загальні порушення та реакції у місці введення препарату: дуже часті - слабкість, пропасниця, астенія; часті - озноб, периферичні набряки; нечасті - екстравазація у місці ін'єкції.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: часті - інфузійні реакції; нечасті - легеневий пневмоніт.

Опис окремих побічних реакцій

Тромбоцитопенія

Під час клінічних досліджень трастузумабу емтансин у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози тромбоцитопенія, або зменшена кількість тромбоцитів, реєструвалася у 24,9% пацієнтів і була найчастішою побічною реакцією, що призводила до припинення лікування (2,6%). Про тромбоцитопенію повідомлялося у 28,5% пацієнтів, які отримували трастузумаб емтансин у клінічних дослідженнях раннього раку молочної залози. Тромбоцитопенія була найчастішою з побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та ≥ 3 ступеня, а також найчастішою побічною реакцією, що призводить до припинення лікування (4,2%), переривання лікування та зменшення дози. У більшості пацієнтів спостерігалася тромбоцитопенія 1 або 2 ступеня (50 000/мм3), при цьому максимальне зниження числа тромбоцитів спостерігалося в день 8; Загалом, кількість тромбоцитів підвищилася до 0 або 1 ступеня (75 000/мм3) до моменту введення наступної запланованої дози. У ході клінічних досліджень частота випадків татяжкість тромбоцитопенії була вищою у пацієнтів монголоїдної раси. Незалежно від раси частота тромбоцитопенії 3 або 4 ступеня (50 000/мм3) склала 8,7% у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які отримували лікування трастузумабом емтансином, і 5,7% у пацієнтів з раннім раком молочної залози. Рекомендації щодо модифікації дози при тромбоцитопенії див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».

Кровотеча

Під час клінічних досліджень трастузумабу емтансин про геморагічні події повідомлялося у 34,8% пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, частота випадків тяжкої кровотечі (3 ступеня) склала 2,2%. Про геморагічні події у пацієнтів з раннім раком молочної залози повідомлялося у 29% пацієнтів, частота випадків тяжкої кровотечі (3 ступеня) склала 0,4%, у тому числі одна подія 5 ступеня. У деяких випадках у пацієнтів була тромбоцитопенія або вони отримували антикоагулянтну або антитромбоцитарну терапію; в інших випадках відомих додаткових факторів ризику не було. Були зафіксовані випадки кровотечі зі смертельним наслідком у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози та раннім раком молочної залози.

Підвищення рівня трансаміназ

Під час проведення клінічних досліджень під час лікування препаратом Кадсила спостерігалося підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові (1-4 ступеня) (див. розділ «Особливості застосування»). Підвищення рівнів трансаміназ були, як правило, тимчасовими. Також спостерігався кумулятивний вплив препарату Кадсила на рівні трансаміназ, та в цілому з подальшим відновленням трансаміназ до початкового рівня після припинення лікування. Підвищення рівня трансаміназ у ході клінічних досліджень зареєстровано у 24,2% пацієнтів; підвищення рівня АСТ та АЛТ 3 або 4 ступеня - у 4,2% та 2,7% пацієнтів з метастатичним раком молочної залози відповідно і зазвичай спостерігалося на початку циклів лікування (1-6). Про підвищення рівнів трансаміназ повідомлялося у 32,4% пацієнтів із раннім раком молочної залози. Про підвищення рівня трансаміназ 3 та 4 ступеня повідомлялося у 1,5% пацієнтів із раннім раком молочної залози. Зазвичай події печінки ≥ 3 ступеня не асоціювалися з найгіршими клінічними наслідками; результати подальших обстежень демонстрували тенденцію до покращення показників, що дозволило пацієнтам продовжувати участь у дослідженні та отримувати досліджуваний препарат у тій же чи зменшеній дозі. Не спостерігалося зв'язку між експозицією трастузумабу емтансин (AUC), максимальною концентрацією у сироватці крові (Cmax), загальною експозицією трастузумабу емтансин (AUC) або Cmax DM1 та підвищенням рівня трансаміназ. Рекомендації щодо модифікації дози при підвищенні рівня трансаміназ див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».

Дисфункція лівого шлуночка

Під час проведення клінічних досліджень при лікуванні трастузумабом емтансином про дисфункцію лівого шлуночка повідомлялося у 2,2% пацієнтів із метастатичним раком молочної залози. Більшість випадків зниження фракції викиду лівого шлуночка були безсимптомними, 1 чи 2 ступеня тяжкості. Зниження фракції викиду лівого шлуночка 3 або 4 ступенів спостерігалося у 0,4% пацієнтів. В обсерваційному дослідженні (BO39807) приблизно у 22% (у 7 з 32) пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з вихідним рівнем фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) 40-49%, яким було розпочато лікування трастузумабом емтансином, від вихідного рівня застійна серцева недостатність; у більшості пацієнтів спостерігалися інші серцево-судинні фактори ризику. Інформацію про модифікацію дози при зниженні ФВЛЗ див. у таблиці 2 у розділі «Спосіб застосування та дози» та в розділі «Особливості застосування».

Периферична нейропатія

У ході клінічних досліджень трастузумабу емтансин були зареєстровані випадки периферичної нейропатії, головним чином 1 ступеня, які були представлені переважно сенсорною нейропатією. У пацієнтів з метастатичним раком молочної залози загальна частота випадків периферичної нейропатії склала 29,0% і 2 ступеня - 8,6%. У пацієнтів з раннім раком молочної залози загальна частота випадків периферичної нейропатії становила 32,3% і 2 ступеня. 10,3%.

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції характеризуються наявністю одного або кількох з наступних симптомів: гіперемія, озноб, гіпертермія, задишка, артеріальна гіпотензія, свистяче дихання, бронхоспазм та тахікардія. Під час клінічних досліджень трастузумабу емтансин про інфузійні реакції повідомлялося у 4% пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, при цьому було повідомлено про 6 випадків інфузійних реакцій 3 ступеня тяжкості. Про інфузійні реакції 4 ступеня не повідомлялося. Про інфузійні реакції повідомлялося у 1,6% пацієнтівтов з раннім раком молочної залози, при цьому про події 3 або 4 ступеня не повідомлялося. У більшості пацієнтів ці реакції проходили протягом часу від кількох годин до доби після припинення інфузії. У ході клінічних досліджень не спостерігалося зв'язку із дозою. Рекомендації щодо модифікації дози при виникненні інфузійних реакцій див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».

Реакції підвищеної чутливості

Про реакції підвищеної чутливості в ході клінічних досліджень повідомлялося у 2,6% пацієнтів з метастатичним раком молочної залози. Про реакції гіперчутливості повідомлялося у 2,7% пацієнтів з РРМЗ, 3 або 4 ступені - у 04% пацієнтів. При цьому повідомлялося про один випадок реакції підвищеної чутливості 3 ступеня і про один випадок реакції підвищеної чутливості 4 ступеня. У цілому нині більшість реакцій підвищеної чутливості було легкого чи середнього ступеня тяжкості і зникало і натомість лікування. Рекомендації щодо модифікації дози при виникненні реакцій підвищеної чутливості див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».

Імуногенність

Як і всі білки, що мають терапевтичний ефект, трастузумаб емтансин має потенціал для імунної відповіді. Загалом 1243 пацієнти у семи клінічних дослідженнях були обстежені в різні моменти часу щодо відповіді на застосування трастузумабу емтансин у вигляді утворення антитерапевтичних антитіл (АТА). У 5,1% пацієнтів (63 з 1243) була позитивна реакція на антитіла до трастузумабу емтансин в одній або кількох точках часу після введення дози препарату. У дослідженнях І та ІІ фази у 6,4% (24/376) пацієнтів були виявлені антитіла до трастузумабу емтансин. У дослідженні EMILIA (TDM4370g/BO21977) у 5,2% (24/466) пацієнтів були виявлені антитіла до трастузумабу емтансин, з них у 13 пацієнтів також були виявлені антитіла, що нейтралізують. У дослідженні KATHERINE (BO27938) у 3,7% (15/401) пацієнтів були виявлені антитіла до трастузумабу емтансин, з них у 5 пацієнтів також були виявлені антитіла, що нейтралізують. Через низьку частоту виявлення антитерапевтичних антитіл неможливо зробити висновок про вплив антитіл на трастузумаб емтансин на фармакокінетику, безпеку та ефективність застосування трастузумабу емтансин.

Екстравазація

Під час клінічних досліджень трастузумабу емтансин спостерігалися реакції, вторинні до екстравазації. Ці реакції зазвичай були легким або середнім ступенем тяжкості і включали еритему, болючість, подразнення шкіри, біль або набряк у місці інфузії. Такі реакції найчастіше спостерігалися протягом 24 годин після інфузії. На сьогоднішній день невідомо специфічне лікування екстравазації, спричиненої трастузумабом емтансином.

Відхилення лабораторних показників від норми

У таблицях 3 та 4 представлена ​​інформація про відхилення лабораторних показників від норми, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кадсила®, у ході проведення клінічного дослідження TDM4370g/BO21977/EMILIA та дослідження BO27938/KATHERINE.

Таблиця3

Відхилення лабораторних показників від норми, які спостерігалися у пацієнтів, які брали участь у дослідженні TDM4370g/BO21977/EMILIA

Таблиця 4

Відхилення лабораторних показників від норми, що спостерігалися у пацієнтів, які брали участь у дослідженні BO27938/KATHERINE

Антидот для лікування передозування препаратом Кадсила невідомий. У разі перевищення рекомендованої дози препарату Кадсила необхідне ретельне спостереження за пацієнтом на предмет появи ознак або симптомів небажаних реакцій, пов'язаних з фармакологічною дією препарату, та призначення відповідного симптоматичного лікування.

Повідомлялося про випадки перевищення дози препарату Кадсила, більшість з яких супроводжувалися тромбоцитопенією.

Відомий випадок летального результату, який настав приблизно через 3 тижні після помилкового введення пацієнту трастузумабу емтанзину в дозі 6 мг/кг, проте причина смерті, а також зв'язок з препаратом Кадсила не встановлені.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі від 2 до 8 °C. Оновлений розчин та розчин для інфузій не заморожувати.

Препарат Кадсила 160 мл розчин для інфузій призначають при раку молочної залози у вигляді монотерапії після попередньої хіміотерапії.