Кальціумфолінат р-н д/ін. 200 мг фл. 20 мл

По 3 мл (30 мг) або 5 мл (50 мг), або 10 мл (100 мг), або 20 мл (200 мг) у флаконі з коричневого скла, закупореному пробкою з каучуку і алюмінієвим обтискним ковпачком; по 1 флакону у картонній коробці.

Розчин для ін’єкцій. Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтуватий розчин.

Фармакодинаміка. Кальцію фолінат є кальцієвою сіллю 5-формілтетрагідрофолієвої кислоти. Він є активним метаболітом фолінової кислоти і важливим коферментом, необхідним для синтезу нуклеїнових кислот. Кальцію фолінат часто застосовують для профілактики токсичних ефектів або нейтралізації дії антагоністів фолієвої кислоти (зокрема метотрексату). Кальцію фолінат і антагоністи фолатів конкурують за один мембранний транспортер, завдяки чому стимулюється відтік антагоністів фолатів. Кальцію фолінат також захищає клітини від дії антагоністів фолієвої кислоти завдяки поповненню зниженого резерву фолатів в організмі. Він є джерелом відновленого тетрагідрофолату, завдяки чому може обходити блокаду антагоністів фолатів і бути джерелом різних коферментних форм, як фолієва кислота. Кальцію фолінат також часто застосовують як біохімічний модулятор для підвищення цитотоксичної активності 5-фторурацилу. 5-фторурацил інгібує тимідилатсинтазу (ключовий фермент, який бере участь у біосинтезі піримідину), а кальцію фолінат посилює інгібування тимідилатсинтази завдяки збільшенню внутрішньоклітинного запасу фолатів, унаслідок чого стабілізується комплекс 5-фторурацил-тимідилатсинтаза і підвищується цитотоксична активність. Фармакокінетика. Абсорбція При внутрішньом’язовому введенні водного розчину системна біодоступність кальцію фолінату порівнянна з біодоступністю при внутрішньовенному введенні, проте максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) при цьому нижча. Метаболізм Кальцію фолінат є рацематом. Активним енантіомером є L-форма (L-формілтетрагідрофолат, L-5-формілтетрагідрофолат). Головним метаболітом фолінової кислоти є 5-метилтетрагідро-фолієва кислота, трансформація відбувається переважно у печінці і слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту. Розподіл Об’єм розподілу кальцію фолінату невідомий. Максимальна концентрація вихідної сполуки (фолінової кислоти, D/L-формілтетрагідрофолієвої кислоти) у плазмі крові досягається через 10 хвилин після внутрішньовенного введення. Після введення дози 25 мг площа під фармакокінетичною кривою для L-5-формілтетрагідрофолату і 5-метилтетрагідрофолату становить відповідно 28,4 ± 3,5 мг·хв/л і 129 ± 11 мг·хв/л. Неактивний D-ізомер присутній у вищій концентрації, ніж L-5-формілтетрагідрофолат. Елімінація Період напіввиведення становить 32­­­–35 хвилин для активної L-форми і 352–485 хвилин для неактивної D-форми. Період напіввиведення активних метаболітів становить близько 6 годин (при внутрішньовенному і внутрішньом’язовому введенні). Екскреція 80–90% дози виводиться із сечею (у вигляді 10-формілтетрагідрофолату та інших неактивних метаболітів), 5–8% дози виводиться з калом.

Засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. Код АТХ V03A F03.

Кальцію фолінат може знижувати ефективність або повністю нейтралізувати дію антагоністів фолієвої кислоти (наприклад ко-тримоксазолу, піриметаміну). Кальцію фолінат може знижувати ефективність протиепілептичних препаратів (фенобарбіталу, фенітоїну, примідону, сукцинамідів), унаслідок чого може збільшуватися частота епілептичних нападів (оскільки фолати є одним з кофакторів, що інтенсифікують печінковий метаболізм, рівні ферментних індукторів антиконвульсантів у плазмі крові можуть знижуватися). При комбінованому застосуванні кальцію фолінату і 5-фторурацилу посилюється як терапевтична, так і токсична дія 5-фторурацилу.

діюча речовина: calcium folinate; 1 мл розчину містить 10,8 мг кальцію фолінату (при розрахунку за безводною речовиною, що відповідає 10 мг вільної кислоти фолінової); допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

Кальцію фолінат застосовувати дітям як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату, а також як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти.

Для зменшення токсичності і для протидії антагоністам фолієвої кислоти, таким як метотрексат, в цитотоксичній терапії та при передозуванні у дорослих і дітей. У цитотоксичній терапії ця процедура широко відома як "Кальціумфолінатний захист". У складі комбінованої цитотоксичної терапії з 5-фторурацилом.

Підвищена чутливість до кальцію фолінату або до інших компонентів препарату. Перніціозна анемія або інші види анемій, зумовлені дефіцитом вітаміну В₁₂.

Кальціумфолінат «Ебеве» можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом’язово. Не допускається інтратекальне застосування препарату! Усі зазначені далі дози наведено у розрахунку на фолінову кислоту. Швидкість внутрішньовенного введення не має перевищувати 160 мг/хв, зважаючи на вміст кальцію у препараті. Розчини для інфузій готувати шляхом розведення препарату 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози. Кальціумфолінатний захист при терапії метотрексатом Оскільки дози і схеми застосування кальцію фолінату залежать від доз і схем терапії середніми та високими дозами метотрексату, за відповідною інформацією доцільно звертатися до протоколу лікування метотрексатом. Кальцію фолінат слід вводити парентерально пацієнтам із синдромом мальабсорбції або іншими шлунково-кишковими захворюваннями, коли не гарантована кишкова абсорбція препарату. Дози понад 25–50 мг необхідно вводити лише парентерально, враховуючи ефект насичення при абсорбції кальцію фолінату у шлунково-кишковому тракті. Кальціумфолінатний захист є необхідним у разі застосування метотрексату у дозах понад 500 мг/м² поверхні тіла і доцільним при дозах 100–500 мг/м² поверхні тіла. Нижче наведено орієнтовні рекомендації щодо застосування кальцію фолінату дорослим, пацієнтам літнього віку та дітям. Дози і тривалість терапії кальцію фолінатом визначають у першу чергу з урахуванням доз і схеми лікування метотрексатом, наявності симптомів токсичної дії, а також індивідуальних показників екскреції метотрексату. Зазвичай кальцію фолінат слід вводити у дозі 15 мг (6–12 мг/м² поверхні тіла) через 12–24 години (але не пізніше ніж через 24 години) після початку інфузії метотрексату. Потім такі ж дози кальцію фолінату вводити кожні 6 годин протягом 72 годин. Після кількох парентеральних введень можна перейти до перорального прийому препарату у вигляді капсул. Через 48 годин після початку інфузії метотрексату слід вимірювати залишкову концентрацію метотрексату в крові. Якщо вона менша за 0,5 мкмоль/л, терапію кальцію фолінатом можна припинити. Якщо ж концентрація метотрексату перевищує 0,5 мкмоль/л, захисну терапію необхідно продовжити та інтенсифікувати. Кальцію фолінат вводити у зазначених нижче дозах кожні 6 годин ще протягом 48 годин або до досягнення концентрації метотрексату < 0,05 мкмоль/л: при концентрації метотрексату ≥ 0,5 мкмоль/л — у дозі 15 мг/м² поверхні тіла; при концентрації метотрексату ≥ 1,0 мкмоль/л — у дозі 100 мг/м² поверхні тіла; при концентрації метотрексату ≥ 2,0 мкмоль/л — у дозі 200 мг/м² поверхні тіла. На додаток до терапії кальцію фолінатом необхідно вживати заходи для прискорення екскреції метотрексату (підтримання високого діурезу, підлужування сечі), а також щодня визначати рівень креатиніну у сироватці крові для контролю функції нирок. Комбінована терапія у поєднанні з 5-фторурацилом Застосовувати різні схеми терапії 5-фторурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом, проте перевага якоїсь із них дотепер не доведена. Нижче описані деякі схеми лікування дорослих і пацієнтів літнього віку з поширеним або метастатичним колоректальним раком. Дані про застосування цих комбінацій для лікування дітей відсутні. Схема з повторенням курсів кожні два тижні: у перший і другий дні курсу вводити кальцію фолінат у дозі 200 мг/м² поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної інфузії, а потім — 5-фторурацил у дозі 400 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції і 5-фторурацил у дозі 600 мг/м² поверхні тіла шляхом 22-годинної внутрішньовенної інфузії протягом наступних 2 днів кожні два тижні у день 1 та 2. Схема з повторенням курсів щотижня: кальцію фолінат вводять у дозі 20 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції або у дозі 200–500 мг/м² поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної інфузії; 5-фторурацил у дозі 500 мг/м² поверхні тіла вводити шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції в середині або у кінці інфузії кальцію фолінату. Схема з повторенням курсів щомісяця: у перші 5 днів курсу щодня вводять кальцію фолінат у дозі 20 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції або у дозі 200–500 мг/м² поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної інфузії, а потім одразу ж вводять 5-фторурацил у дозі 425 або 370 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції. При комбінованій терапії 5-фторурацилом і кальцію фолінатом може виникати необхідність у корекції доз 5-фторурацилу та інтервалів між його введеннями залежно від стану пацієнта, клінічної реакції на терапію і дозолімітуючих токсичних ефектів. Відповідні рекомендації наведено в інструкції для медичного застосування 5-фторурацилу. Зниження доз кальцію фолінату не потрібне. Необхідну кількість курсів терапії визначає лікар. Застосування кальцію фолінату як антидоту антагоністів фолієвої кислоти триметрексату, триметоприму і піриметаміну Профілактика токсичних ефектів триметрексату: кальцію фолінат вводити щодня під час лікування триметрексатом і ще протягом 72 годин після введення останньої дози триметрексату. Кальцію фолінат можна вводити внутрішньовенно протягом 5–10 хвилин у дозі 20 мг/м² поверхні тіла кожні 6 годин (добова доза — 80 мг/м² поверхні тіла) або приймати перорально по 20 мг/м² поверхні тіла 4 рази на добу через рівні проміжки часу. Добову дозу кальцію фолінату коригувати залежно від симптомів гематологічної токсичності триметрексату. Лікування передозування триметрексату: у разі передозування (яке можливе при дозах триметрексату понад 90 мг/м² поверхні тіла без супутнього застосування кальцію фолінату) терапію триметрексатом припинити і вводити внутрішньовенно кальцію фолінат у дозі 40 мг/м² поверхні тіла кожні 6 годин протягом трьох діб. Профілактика токсичних ефектів триметоприму: після припинення терапії триметопримом вводити кальцію фолінат у дозі 3–10 мг/добу до нормалізації гематологічних показників. Профілактика токсичних ефектів піриметаміну: при терапії високими дозами піриметаміну або тривалому лікуванні низькими дозами призначати супутню терапію кальцію фолінатом у дозах від 5 до 50 мг/добу залежно від кількості формених елементів у периферичній крові.

Небажані побічні реакції наведено за системами органів та частотою: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100, < 1/10); нечасті (≥ 1/1000, < 1/100); поодинокі (≥ 1/10 000, < 1/1000); рідкісні (< 1/10 000), невідомо (не можна оцінити на основі доступних даних). При застосуванні за усіма показаннями З боку нервової системи: поодинокі — збільшення частоти епілептичних нападів. З боку травного тракту: поодинокі — шлунково-кишкові розлади при застосуванні кальцію фолінату у високих дозах. Ефекти загального характеру і місцеві реакції: нечасті — гарячка. З боку імунної системи: рідкісні — алергічні реакції, зокрема кропив’янка, анафілактоїдні реакції. Психічні порушення: поодинокі — безсоння, ажитація і депресія при застосуванні кальцію фолінату у високих дозах. При комбінованій терапії з 5-фторурацилом Загалом профіль безпеки залежить від схеми лікування 5-фторурацилом, оскільки при такому комбінованому застосуванні посилюється токсичність 5-фторурацилу. З боку крові та лімфатичної системи: дуже часті — недостатність кісткового мозку, включаючи летальні випадки. З боку обміну речовин та харчування: частота невідома – гіперамоніємія. Загальні порушення та стан місця введення: дуже часті – запалення слизових оболонок, включаючи стоматит і хейліт. Були летальні випадки в результаті запалення слизових оболонок. Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: часті – синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Побічні ефекти при схемі лікування з щомісячним введенням препаратів З боку травного тракту: дуже часті — нудота і блювання. Загальні порушення та стан місця введення: дуже часті – (тяжкі) запалення слизових оболонок. Побічні ефекти при схемі лікування зі щотижневим введенням препаратів З боку травного тракту: дуже часті — тяжка діарея і дегідратація, що вимагають госпіталізації пацієнта, у поодиноких випадках навіть з летальним наслідком.

При застосуванні кальцію фолінату у дозах, значно вищих за рекомендовані, будь-яких негативних наслідків не відзначалось. Проте кальцію фолінат у надмірних дозах може нейтралізувати хіміотерапевтичну дію антагоністів фолієвої кислоти. При передозуванні 5-фторурацилу у поєднанні з кальцію фолінатом необхідно вживати заходів, що рекомендовані при передозуванні 5-фторурацилу.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2–8 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.