Кеппра таблетки в/о 500 мг № 60

По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у картонній пачці.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з рискою; з одного боку від риски способом тиснення нанесено «uсb», з другого – «500».

Активна речовина леветирацетам - похідна піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), яка за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.< /p>

Механізм дії

Фармакодинамічні ефекти

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первичногенералізованих нападів у тварин, не викликаючи судомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

У людини активність препарату підтверджена як щодо парціальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція), що свідчить про широкий спектр фармакологічного профілю леветирацетаму.

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика має лінійний характер і характеризується низькою між- та інтрасуб'єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктування рівні препарату в плазмі можна передбачити за пероральною дозою леветирацетаму, вираженою в мг/кг маси тіла. Тому відстежувати плазмові рівні леветирацетаму не потрібно.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату в слині та плазмі (співвідношення концентрацій у слині/плазмі коливалося від 1 до 1,7 після прийому таблеток для перорального застосування та через 4 години після прийому орального розчину).

Дорослі та підлітки.

Всмоктування.

Леветирацетам швидко всмоктується після прийому внутрішньо. Абсолютна пероральна біодоступність – близько 100%. Максимальна концентрація у плазмі (Cmax) досягається через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосування препарату двічі на день.Максимальна концентрація (Cmax) зазвичай становлять 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг двічі на добу відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози і не змінюється при їді.

Розподіл.

Метаболізм.

Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24% дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту – ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великій кількості тканин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворюється в результаті гідроксилювання піролідонового кільця (1,6% від дози), другий - внаслідок розмикання піролідонового кільця (0,9% від дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6% від дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму або його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У ході досліджень in vitro леветирацетам та його основний метаболіт пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 людини (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронізацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам проявляв слабкий вплив або зовсім не впливав на CYP1A1/2, SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам викликав слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4. Дані in vitro і дані in vivo за взаємодією з оральними контрацептивами, дигоксином та варфарином вказують на те, що в умовах in vivo значущої індукції ферментів не очікується. Тому взаємодія препарату Кеппра з іншими речовинами або навпаки малоймовірна.

Висновок.

Період напіввиведення препарату з плазми у дорослих становив 7 ± 1 годину і не залежав від дози, шляху введення або повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Пацієнти похилого віку.

У пацієнтів похилого віку період напіввиведення збільшується приблизно на 40% (10-11 годин). Це пов'язано з погіршенням функції нирок у цієї популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок.

Бачний загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює з кліренсом креатиніну.Тому пацієнтам з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримуючу дозу препарату Кеппра® відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки.

Кліренс леветирацетаму не змінювався у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки. У більшості пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму був зниженим більш ніж на 50% внаслідок супутнього порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Педіатрична популяція.

Діти 4-12 років.

Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

Протиепілептичні препарати.

Предреєстраційні дані, отримані в ході клінічних досліджень, проведених за участю дорослих пацієнтів, вказують на те, що леветирацетам не впливає на сироваткові концентрації існуючих протиепілептичних препаратів (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон), а вони своєю чергою не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Відсутні дані про клінічно значущу взаємодію лікарського засобу у пацієнтів дитячого віку, як і у дорослих, які отримували до 60 мг/кг/сут леветирацетаму.

Ретроспективна оцінка фармакокінетичної взаємодії у дітей та підлітків з епілепсією (у віці від 4 до 17 років) підтвердила, що додаткова терапія з пероральним застосуванням леветирацетаму не впливала на рівноважні сироваткові концентрації. та вальпроату. Однак дані свідчать, що кліренс леветирацетаму на 20% вищий у дітей, які приймають ферментіндукуючі протиепілептичні засоби. Корекція дози не потрібна.

Пробенецид.

Метотрексат.

Повідомлялося, що одночасне застосування леветирацетаму та метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/продовження концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату та леветирацетаму в крові слід ретельно контролювати у пацієнтів, які отримують лікування двома препаратами одночасно.

Пероральні контрацептиви та фармакокінетичні взаємодії з іншими препаратами.

Проносні засоби.

В окремих випадках повідомляли про зниження ефективності леветирацетаму при одночасному застосуванні осмотичного проносного засобу макрогол з пероральним леветирацетамом.Тому не слід приймати макрогол перорально протягом однієї години до і протягом однієї години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алкоголь.

діюча речовина: levetiracetam;

1 таблетка містить леветирацетаму 500 мг;

допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, макрогол 6000, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат

плівкове покриття: опадрай 85F32004: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172).< /p>

Леветирацетам незначно або помірно впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Через можливу індивідуальну чутливість, деякі пацієнти можуть відзначати сонливість або інші симптоми, пов'язані з впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або в процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними, займаючись діяльністю, яка потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад, при керуванні автомобілем або роботі з механізмами. Пацієнтам рекомендується утримуватися від керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами доти, доки не буде встановлено, що їхня здатність займатися такою діяльністю не порушена.

Жінки репродуктивного віку.

Спеціальні рекомендації слід надати жінкам репродуктивного віку. Лікування леветирацетамом слід переглянути, якщо жінка планує вагітність. Як і при застосуванні всіх протиепілептичних засобів слід уникати раптової відміни леветирацетаму, оскільки це може призвести до нападу судом, який може мати серйозні наслідки для жінки та ненародженої дитини. По можливості слід віддавати перевагу монотерапії, оскільки лікування декількома протиепілептичними засобами може бути пов'язане з більш високим ризиком уроджених вад, ніж при застосуванні монотерапії, залежно від комбінації препаратів.

Вагітність.

Фізіологічні зміни в період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності спостерігалося зниження концентрації плазми леветирацетаму. Таке зниження найбільше виражене в третьому триместрі (до 60% від вихідної концентрації до вагітності). Слід забезпечити належний клінічний нагляд за вагітними жінками, які одержують леветирацетам.

Годування грудьми.

Леветирацетам проникає в грудне молоко жінки. Тому годування груддю не рекомендується. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати під час годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування та важливість годування груддю.

Вплив на репродуктивну функцію.

Не виявлено впливу на репродуктивну функцію в дослідженнях на тваринах. Потенційний ризик для людини невідомий, тому що немає доступних клінічних даних.

Лікарський засіб у формі таблеток не рекомендується для застосування у дітей віком до 6 років. Кеппра®, оральний розчин, слід застосовувати немовлятам віком від 1 місяця та дітям до 6 років.

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:

• парціальних нападів з вторинною генералізацією або без такої у дорослих та підлітків віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсією.

Як додаткова терапія при лікуванні:

• парціальних нападів з вторинною генералізацією або без такої у дорослих та дітей старше 1 місяця, хворих на епілепсію;
• міоклонічних судом у дорослих та підлітків старше 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;
• первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів у дорослих та підлітків старше 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Підвищена чутливість до леветирацетаму або до інших похідних піролідону, а також до будь-яких допоміжних речовин препарату.

Монотерапія.

Дорослі та підлітки віком від 16 років.

Монотерапії дорослих та дітей старше 16 років слід починати з рекомендованої дози 500 мг/добу (250 мг 2 рази на добу) з подальшим підвищенням початкової терапевтичної дози до 1000 мг/добу (до 500 мг 2 рази на день) через 2 тижні. Можливе підвищення дози на 500 мг на добу (на 250 мг 2 рази на добу) кожні 2 тижні, залежно від клінічного ефекту. Максимальна добова доза становить 3000 мг/добу (1500 мг двічі на добу).

Діти та підлітки віком до 16 років.

Безпека та ефективність застосування препарату Кеппра® дітям та підліткам до 16 років як монотерапія не встановлені.

Дані відсутні.

Додаткова терапія.

Додаткова терапія для дорослих (≥ 18 років) та підлітків (віком від 12 до 17 років) з масою тіла від 50 кг.

Додаткова терапія для дітей віком від 6 років та підлітків (віком від 12 до 17 років) з масою тіла менше 50 кг.

Немовлятам та дітям до 6 років бажано застосовувати препарат Кеппра® у формі орального розчину.

Дітям старше 6 років оральний розчин Кеппра® слід застосовувати для дозування до 250 мг, для доз, не кратених 250 мг, коли рекомендоване дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для пацієнтів , які не можуть проковтнути таблетки.

Слід застосовувати мінімальну ефективну дозу. Початкова доза для дитини або підлітка з масою тіла 25 кг повинна становити 250 мг двічі на добу, максимальна доза – 750 мг двічі на добу.

Дітям з масою тіла більше 50 кг дози призначають за схемою, наведеною для дорослих.

Допоміжна терапія для немовлят віком від 1 до 6 місяців.

Немовлятам застосовують препарат у формі орального розчину.

Припинення лікування.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти похилого віку (від 65 років).

Коррекція дози рекомендується пацієнтам похилого віку з порушеннями функції нирок (див. Нижче «Ніркова недостатність»).

Ніркова недостатність.

Добова доза повинна бути індивідуально скоригована відповідно до станом функції нирок.

Для коригування дози дорослим використовувати наведену нижче таблицю.

Для коригування дози по таблиці необхідно визначити рівень кліренсу креатиніну (КК) в мл/хв.

КК для дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг можна розрахувати з урахуванням концентрації сироваткового креатиніну (мг/дл) за формулою:

                  ?

КК (мл/хв) = ------------------------------ --------------------------------× 0,85 (для жінок).

72 × креатинін сироватки крові (мг/дл)

Потім КК коригується відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано нижче:

      КК ​​(мл/хв)

КК (мл/хв/1,73м2) = -------------------------- - × 1,73.

                ? Таблиця 1. Режим дозування для дорослих та підлітків з нирковою недостатністю з масою тіла понад 50 кг.

(1) У перший день лікування леветирацетамом рекомендується прийом дози навантаження 750 мг.

(2) Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 250-500 мг.

КК (мл/хв/1,73 м2) = ------------------------- --------.

креатинін сироватки крові (мг/дл)

У віці до 13 років і підлітків-дівчаток ks = 0,55; у підлітків-юнаків ks=0,7.

Таблиця 2. Рекомендації щодо корекції дози для дітей та підлітків з порушенням функції нирок з масою тіла менше 50 кг

(1) У перший день лікування леветирацетамом рекомендується прийом навантажувальної дози 750 мг.

(2) Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 250-500 мг.

Для дітей з нирковою недостатністю дозу леветирацетаму необхідно коригувати відповідно до ниркової функції, оскільки кліренс леветирацетаму пов'язаний з нирок. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні за участю дорослих пацієнтів з порушенням функції нирок.

КК (мл/хв/1,73 м2) = ------------------------- --------.

креатинін сироватки крові (мг/дл)

У віці до 13 років і підлітків-дівчаток ks = 0,55; у підлітків-юнаків ks = 0,7.

Таблиця 2.Рекомендації щодо корекції дози для дітей та підлітків із порушенням функції нирок з масою тіла менше 50 кг

(1) Для дозування до 250 мг, для доз, не кратний 250 мг, коли рекомендоване дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки, слід застосовувати оральний розчин Кеппра.

(2) У перший день лікування рекомендується застосовувати навантажувальну дозу леветирацетаму 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(3) Після діалізу рекомендується застосовувати додаткову дозу 5-10 мг/кг (0,05-0,10 мл/кг).

Печовинна недостатність.

Для пацієнтів зі слабким і помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки кліренс

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як назофарингіт, сонливість, головний біль, підвищена стомлюваність і запаморочення. Профіль побічних явищ, наводиться, ґрунтується на загальному аналізі даних плацебо-контрольованих клінічних випробувань за всіма показаннями, в яких загалом взяли участь 3416 пацієнтів, які отримували леветирацетам. Ці дані доповнюються застосуванням леветирацетаму у відповідних розширених відкритих дослідженнях, а також постмаркетинговим досвідом. Профіль безпеки леветирацетаму, як правило, схожий у різних вікових групах (дорослі та діти) при застосуванні за різними встановленими показаннями.

Побічні реакції, про які повідомлялося в клінічних дослідженнях (щодо дорослих, підлітків, дітей та немовлят віком від 1 місяця) та протягом постмаркетингового періоду, зазначені в таблиці 3 за класами систем органів та за частотою виникнення. Побічні реакції представлені як зменшення серйозності, які частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 <1/1000) і дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 3

* Поширеність значно вища у японців у порівнянні з пацієнтів не японського походження.

Опис окремих побічних реакцій.

Ризик анорексії зростає при одночасному застосуванні леветирацетаму з топіраматом. При проявах алопеції в деяких випадках спостерігалося відновлення волосяного покриву після відміни леветирацетаму.

При проявах панцитопенії в деяких випадках спостерігалося пригнічення кісткового мозку.

Випадки енцефалопатії зазвичай спостерігалися на початку лікування (від декількох днів до декількох місяців) і були оборотними після припинення лікування.

Діти.

Профіль побічних реакцій леветирацетаму цілому схожий у різних вікових групах і при всіх затверджених показання епілепсії. Результати безпеки застосування препарату у дітей, отримані під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, відповідали профілю безпеки леветирацетаму у дорослих, крім побічних реакцій з боку поведінки та психіки, які у дітей були частішими, ніж у дорослих.У дітей та підлітків віком від 4 до 16 років блювання (дуже часто, 11,2%), збудження (часто, 3,4%), зміна настрою (часто, 2,1%), афективна лабільність (часто, 1, 7%), агресія (часто, 8,2%), аномальна поведінка (часто, 5,6%) та летаргія (часто, 3,9%) спостерігалися з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або у загальному профілі безпеки. У немовлят та дітей віком від 1 місяця до 4 років дратівливість (дуже часто, 11,7%) та порушення координації (часто, 3,3%) спостерігалися з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або у загальному профілі безпеки. /p>

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з безпеки для дітей, яке проводилося з метою довести не нижче ефективність препарату оцінювали вплив леветирацетаму на когнітивні та нейропсихологічні показники у дітей віком від 4 до 16 років із парціальними нападами. Препарат Кеппра® не відрізнявся (не був менш ефективним) від плацебо за зміною від початкового рівня уваги та пам'яті за шкалою Leiter-R, сумарного показника перевірки пам'яті у популяції відповідно до протоколу. Результати, пов'язані з поведінковими та емоційними функціями, вказували на посилення у пацієнтів, лікованих леветирацетамом, агресивної поведінки, що визначалася стандартизовано та систематично, з використанням валідизованих засобів (СВСL - Achenbach Child Behavior Checklist - Контрольній список дитячої поведінки Ахенбаха). Однак у пацієнтів, які отримували леветирацетам у ході довгострокового відкритого дослідження подальшого спостереження, в середньому не спостерігалося погіршення поведінкових та емоційних функцій, зокрема показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідний рівень.

Звітність щодо підозрюваних побічних реакцій

Звітність щодо підозрюваних побічних реакцій після затвердження лікарського засобу важлива. Це дозволяє продовжити моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

Симптоми.

При передозуванні препарату Кеппра® спостерігалися сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригнічення свідомості, кома.

Лікування.

У разі гострого передозування необхідно промити шлунок або викликати блювоту. Специфічного антидоту леветирацетаму немає. За необхідності проводити симптоматичне лікування, зокрема. з використанням гемодіалізу (виводиться до 60% леветирацетаму та 74% основного метаболіту).

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Таблетки «Кеппра®» застосовуються при таких показаннях: монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні: парціальних нападів з вторинною генералізацією або без такої у дорослих та підлітків віком від 16-ти років, у яких вперше діагностовано епілепсію; як додаткова терапія при лікуванні: парціальних нападів з вторинною генералізацією або без такої у дорослих, підлітків та дітей старше 6-ти років, хворих на епілепсію; міоклонічних судом у дорослих та підлітків від 12-ти років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію; первинногенералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих та підлітків старше 12-ти років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.