Клімонорм таблетки вкриті оболонкою, 21 шт.

По 21 (21×1) таблетці, вкритих оболонкою у блістері; по 1 блістеру в картонній пачці.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: блискучі жовті округлі таблетки, вкриті оболонкою; блискучі коричневі округлі таблетки, вкриті оболонкою.

Діюча речовина, синтетичний 17β-естрадіолу валерат, розщеплюється в організмі до 17β-естрадіолу. 17β-естрадіол є ідентичним за своїми хімічними та біологічними властивостями ендогенному естрадіолу. Він заміщує гормони, які продукуються у недостатній кількості в організмі жінки у період менопаузи та мінімізує симптоми, характерні для вказаного періоду.

Завдяки циклічній комбінації естрадіолу валерату та левоноргестрелу інгібується мітогенна дія естрогену в ендометрії. Таким чином, знижується ризик розвитку гіперплазії та раку ендометрію, що спричиняється монотерапією естрогенами у жінок.

Дані клінічних досліджень

Зменшення симптомів дефіциту естрогенів і поліпшення профілю кровотеч. Зменшення вираженості клімактеричних розладів визначали протягом перших тижнів лікування. Кровотечі відміни виникали у 84,4 % циклів протягом першого року лікування. Середня тривалість кровотечі становила 5 днів.

Проривні кровотечі та/або кров’янисті виділення виникали у 12,9 % жінок протягом перших трьох місяців лікування та у 7,9 % жінок на 10−12-му місяцях лікування.

Аменорею (відсутність кровотечі або кров’янистих виділень) спостерігали у 6,4 % циклів протягом першого року лікування.

Естрадіолу валерат

Всмоктування. Після перорального прийому естрадіолу валерат повністю адсорбується зі шлунково-кишкового тракту.

Розподіл. Після перорального прийому 4 мг естрадіолу валерату, що відповідає 2 жовтим таблеткам першої фази застосування препарату Клімонорм, максимальний рівень естрадіолу досягається через 8–12 годин. Після перорального прийому 8 мг естрадіолу валерату максимальний рівень естрадіолу становить 40−52 пг/мл. Період напіввиведення з плазми крові в середньому становить близько 1 години. Естрадіол частково зв’язується з білками плазми крові.

Метаболізм. Перорально прийнятий естрадіол під час першого проходження через печінку метаболізується на 90 %, головним чином до естрону, естрону сульфату та естріолу, а також до вільних або метильованих катехолестрогенів. Процес метаболізму в основному відбувається в печінці, але також має місце і в інших тканинах.

Виведення. Виведення естрадіолу та його метаболітів (естрон та естріол) відбувається з сечею протягом 48 годин у вигляді кон’югатів із сірчаною та глюкуроновою кислотою, а також у малій кількості – естрадіол у незмінному вигляді. Частина виводиться з калом.

Левоноргестрел

Всмоктування. Після перорального прийому левоноргестрел швидко та повністю адсорбується зі шлунково-кишкового тракту.

Розподіл. Після перорального прийому 0,3 мг левоноргестрелу, що відповідає 2 коричневим таблеткам другої фази застосування препарату Клімонорм, максимальний рівень левоноргестрелу у плазмі крові становить близько 6 нг/мл та досягається через 1–2 години після прийому. Період напіввиведення становить 2 години у фазі розподілу та 10−24 години у фазі елімінації. У плазмі крові 93−95 % левоноргестрелу зв’язується з альбуміном і більш специфічно − із глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС).

Метаболізм. Ефект першого проходження не виявлено.

Виведення. Плазмовий кліренс становить 106 мл/год/кг. Левоноргестрел виводиться у вигляді відновлених та/або гідроксильованих метаболітів, головним чином кон’югованих із сірчаною та глюкуроновою кислотами. Виведення з організму відбувається у рівних частинах із сечею та калом. Невелика кількість левоноргестрелу проникає у грудне молоко.

Гормони статевих залоз. Комбіновані препарати, що містять естрогени та гестагени. Код АТХ G03 F B09.

Метаболізм естрогенів та гестагенів може посилюватися при супутньому прийомі препаратів-індукторів метаболізуючих ферментів, зокрема ферментів цитохром-Р450-залежної системи. До них належать протисудомні засоби (наприклад, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, окскарбазепін, топірамат, фелбамат, примідон) та препарати для лікування інфекційних захворювань (наприклад, рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренз), гризеофульвін, мепробамат, фенілбутазон та його солі.

Максимально індукція ферментів може не проявлятися протягом 2-3 тижнів, але потім може стати стійкою і тривати принаймні 4 тижні після припинення медикаментозної терапії.

Хоча ритонавір та нелфінавір відомі як сильні інгібітори, проте при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами вони виявляють ензиміндукуючі властивості.

Лікарські засоби рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), можуть індукувати метаболізм естрогенів та гестагенів.

Посилений метаболізм естрогенів та гестагенів може призводити до зниження клінічної ефективності вказаних гормонів та зміни характеру маткової кровотечі.

Рівні діючих речовин препарату Клімонорм у плазмі крові можуть підвищуватися внаслідок супутнього прийому препаратів (наприклад, кетоконазолу), що інгібують метаболізуючі ферменти. Естрогени можуть посилювати дію та побічні ефекти іміпраміну.

При одночасному застосуванні циклоспорину можуть підвищуватися рівні циклоспорину, креатиніну і трансаміназ у крові внаслідок зниження печінкового кліренсу циклоспорину.

Естрогени можуть призводити до посилення ефективності лікарських засобів, що містять кортикоїди.

При супутній замісній терапії тиреоїдними гормонами може збільшитися потреба у левотироксині.

Внаслідок зміни кишкової флори через одночасний прийом активованого вугілля і/або антибіотиків, наприклад, ампіциліну або тетрациклінів, може спостерігатися зниження рівня діючих речовин, зважаючи на це, ефективність препарату Клімонорм може знижуватися та спостерігатися збільшення кількості міжменструальних кровотеч.

Внаслідок впливу естрогену на толерантність до глюкози (зниження) та реакцію на інсулін може змінитися дозування пероральних протидіабетичних засобів або інсуліну чи потреба у них.

Естрогени можуть впливати на результати деяких лабораторних аналізів, таких як, показники функції щитовидної залози або толерантність до глюкози.

Застосування статевих стероїдів може впливати на результати лабораторних досліджень, включаючи біохімічні показники функції печінки, наднирників, нирок, рівень білків (транспортерів), наприклад, гормон, що зв’язує глобуліни, ліпіди/фракції ліпопротеїнів, показники метаболізму карбогідратів, показники коагуляції та фібринолізу. Зміни загалом залишаються в межах нормальних лабораторних показників.

Діючі речовини: естрадіолу валерат, левоноргестрел;

1 таблетка, вкрита оболонкою жовтого кольору, містить 2 мг естрадіолу валерату;

1 таблетка, вкрита оболонкою коричневого кольору, містить 2 мг естрадіолу валерату та 0,15 мг левоноргестрелу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль картопляний; желатин; магнію стеарат; тальк; сахароза (цукроза); глюкози розчин; макрогол 35000; повідон К 25; магнію карбонат легкий; кальцію карбонат; титану діоксид (Е 171); заліза оксид червоний (Е 172); заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид бурий (Е 172); віск карнаубський.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не виявлений.

Клімонорм не слід призначати у період вагітності або годування груддю. Якщо вагітність настала під час лікування препаратом Клімонорм, лікування необхідно негайно припинити.

Клінічні дані, що базуються на обмеженій кількості випадків вагітності, не вказують на негативну дію левоноргестрелу на плід.

Результати більшості епідеміологічних досліджень на даний момент не вказують на тератогенну або фетотоксичну дію комбінацій естрогену/гестагену при їх випадковому прийомі у період вагітності.

Не застосовувати цій категорії пацієнтів.

Клімонорм призначений для замісної гормональної терапії (ЗГТ) у жінок, які страждають від симптомів естрогенодефіциту внаслідок менопаузи.

Існує обмежений досвід лікування жінок віком від 65 років.

• рак молочної залози нині чи в минулому або підозра на нього;
• злоякісні пухлини, що є естрогенозалежними (наприклад, рак ендометрія), або підозра на них;
• вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології;
• невилікувана гіперплазія ендометрія;
• венозна тромбоемболія нині або в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії);
• наявні або нещодавно перенесені артеріальні тромбоемболічні порушення (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда);
• тромбофілія (наприклад, дефіцит протеїну C, S або антитромбіну);
• високий ризик розвитку венозного або артеріального тромбозу;
• пухлини печінки (доброякісні або злоякісні) нині або в минулому;
• гострі захворювання печінки нині або в анамнезі − до нормалізації лабораторних показників функціонального стану печінки;
• тяжкі захворювання печінки;
• гіперчутливість до будь-якого з компонентів лікарського засобу;
• горфірія;
• тяжка гіпертригліцеридемія;
• вагітність чи підозрювана вагітність.

Клімонорм – препарат для ЗГТ, який слід приймати циклічно.

Протягом перших 9 днів щоденно приймати по 1 таблетці жовтого кольору, після того протягом 12 днів щоденно приймати по 1 таблетці коричневого кольору.

Після того, як протягом 3 тижнів будуть прийняті всі таблетки, настає семиденна перерва без прийому таблеток. У цей період слід очікувати появи чергової менструальноподібної кровотечі.

Після семиденної перерви розпочинати прийом таблеток з наступної упаковки незалежно від того, скінчилася або ще продовжується менструальноподібна кровотеча.

Як розпочинати застосування препарату Клімонорм

Якщо препарати для ЗГТ не застосовували в попередній період, то прийом препарату можна розпочинати в будь-який день.

Перехід з іншого препарату для ЗГТ

При переході з комбінованого препарату для безперервної замісної гормональної терапії жінки можуть починати лікування після завершення циклу попередньої терапії. Якщо жінки переходять з циклічної замісної гормональної терапії, починати приймати препарат Клімонорм слід після перерви в прийомі таблеток.

Як на початку, так і для продовження лікування симптомів постменопаузального періоду слід застосовувати найнижчу ефективну дозу протягом якомога коротшого періоду часу.

Пропуск у прийомі таблетки

У разі пропуску прийому таблетки її слід прийняти протягом наступних 12 годин.

В іншому випадку слід продовжити прийом таблеток у визначений час наступного дня, не приймаючи забуту таблетку. При пропусках у застосуванні таблеток зростає імовірність настання раптових кровотеч або кровомазання.

Спосіб та тривалість застосування

Рекомендується приймати препарат Клімонорм в один і той самий час кожного дня, не розжовуючи та запиваючи достатньою кількістю рідини. Для уникнення розладів шлунково-кишкового тракту рекомендується приймати таблетки ввечері.

Тривалість курсу лікування визначає лікар.

Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (³ 1/10), часто (³ 1/100−< 1/10), нечасто (³ 1/1000−< 1/100), поодинокі (³ 1/10000−< 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (частота не може бути оцінена на підставі наявних даних).

Під час клінічних досліджень за участю 588 жінок і даних постмаркетиногового спостереження, що включало 10115 жінок, повідомляли про такі побічні ефекти, які, можливо, є пов’язаними з застосуванням препарату.

* Єдине зареєстроване небажане явище, для якого причинний зв’язок із застосуванням лікарського засобу, можливо, потрапляє в категорію «нечасто» принаймні на підставі малого розміру вибірки клінічних досліджень (n = 588).

** Венозна тромбоемболія (наприклад, тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок, малого таза та тромбоемболія легеневої артерії) частіше розвивається у жінок, які отримують ЗГТ, ніж у тих, які її не отримують. Більш детальна інформація викладена у розділах «Протипоказання» та «Особливості застосування».

Рак молочної залози

У жінок, які отримують комбіновану терапію із застосуванням естрогену та гестагену більше 5 років, ризик виникнення раку молочної залози був підвищений у 2 рази.

У пацієнток, які отримують монотерапію із застосуванням естрогену, ступінь підвищення ризику є дещо нижчим, ніж у пацієнток, які приймають комбіновані препарати естрогену та гестагену.

Ступінь ризику залежить від тривалості застосування (див. розділ «Особливості застосування»).

Результати найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження WHI та найбільшого епідеміологічного дослідження «Дослідження мільйона жінок» (MWS) представлені нижче.

MWS: оцінено додатковий ризик розвитку раку молочної залози після 5-річної ЗГТ

* Відносно вихідних даних щодо частоти виникнення у промислових країнах

# Відносний ризик загалом. Відносний ризик не є постійним значенням, він зростає зі збільшенням тривалості застосування.

Примітка. Оскільки вихідні дані щодо частоти виникнення раку молочної залози в країнах ЄС можуть різнитися, відповідним чином варіюється й кількість додаткових випадків виникнення раку молочної залози.

Дослідження WHI у США – додатковий ризик розвитку раку молочної залози після 5-річної ЗГТ

КEE: кон’югований еквінний естроген; MПA: медроксипрогестерону ацетат

* Дослідження WHI у жінок з видаленою маткою, які не показали збільшення ризику розвитку раку молочної залози.

#При обмеженні аналізу жінками, які не застосовували ЗГТ до початку дослідження, явного ризику протягом перших 5 років лікування не спостерігали; після 5 років ризик був вищим, ніж у тих, хто не приймав ЗГТ.

Рак ендометрія

Жінки у період постменопаузи з невидаленою маткою

Ризик раку ендометрія становить близько 5 випадків на кожну 1000 жінок з невидаленою маткою, які не отримують ЗГТ. Жінкам з невидаленою маткою не рекомендується проведення монотерапії із застосуванням естрогенів, оскільки це підвищує ризик виникнення раку ендометрія (див. розділ «Особливості застосування»). Залежно від тривалості монотерапії естрогенами та дозами, що були призначені, підвищення ризику виникнення раку ендометрію в ході епідеміологічних досліджень коливалось від 5 до 55 додаткових випадків, діагностованих у кожної 1000 жінок віком від 50 до 65 років.

Додавання гестагену до монотерапії із застосуванням естрогену протягом принаймні 12 днів на цикл може запобігти такому підвищенню ризику. У ході дослідження MWS застосування протягом 5 років комбінованої (послідовної чи постійної) ЗГТ не підвищувало ризик виникнення раку ендометрія [відноcний ризик 1,0 (95 % ДІ 0,8 – 1,2)].

Рак яєчників

Тривале застосування монопрепаратів естрогену та комбінованих препаратів естрогену та гестагену для ЗГТ асоціювалося з дещо підвищеним ризиком виникнення раку яєчників. За результатами дослідження MWS 5-річна ЗГТ зумовлювала 1 додатковий випадок на 2500 жінок, які отримували терапію.

Рак печінки

Після застосування стероїдних гормонів у поодиноких випадках спостерігали доброякісні новоутворення в печінці, рідше – злоякісні, які іноді спричиняли внутрішньочеревні кровотечі, що становили загрозу життю. Слід розглядати можливість наявності новоутворень печінки при проведенні диференційної діагностики у разі наявності сильного болю в епігастральній ділянці, гепатомегалії або ознак внутрішньочеревної кровотечі.

Венозна тромбоемболія

Ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії, підвищується при ЗГТ у 1,3−3 рази. Розвиток ВТЕ є найбільш імовірним протягом 1-го року ЗГТ, ніж у наступні роки (див. розділ «Особливості застосування»). Нижче представлено відповідні результати досліджень WHI. 

Дослідження WHI: додатковий ризик розвитку ВТЕ після 5-річної ЗГТ

 * Дослідження за участі жінок з видаленою маткою

Ішемічна хвороба серця

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця дещо підвищений у жінок, які отримують комбіновану естроген-гестагенову ЗГТ у віці понад 60 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Інсульт

Монотерапія естрогенами та комбіноване лікування із застосуванням естрогенів/гестагенів пов’язані із підвищенням ризику виникнення ішемічного інсульту в 1,5 раза. Ризик виникнення геморагічного інсульту не зростає на тлі застосування ЗГТ. Відносний ризик не залежить від віку або тривалості застосування, але оскільки базовий ризик значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які отримують ЗГТ, зростатиме з віком. 

Об’єднані дані досліджень WHI: додатковий ризик виникнення ішемічного інсульту* після 5-річної ЗГТ. 

* Різниці між ішемічним та геморагічним інсультом виявлено не було.

Нижчезазначені небажані реакції були також зареєстровані у зв’язку з терапією комбінаціями естрогену/прогестагену:

• захворювання жовчного міхура;
• розлади з боку шкіри або підшкірної клітковини: хлоазма, вузликова еритема, мультиформна еритема, судинна пурпура;
• можливий розвиток деменції у жінок віком від 65 років;
• у жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку.

Також спостерігали такі побічні реакції як: непереносимість контактних лінз, висипання, кропив’янка, дисменорея, збільшення молочних залоз, м’язові судоми, гірсутизм, виділення з молочних залоз, екзема, зміна характеру вагінальних виділень, біль у нижніх кінцівках, зміни толерантності до глюкози, збільшення розмірів лейоміом матки, естрогензалежна доброякісна/злоякісна неоплазія, інфаркт міокарда та гостре порушення мозкового кровообігу, хорея, жовчнокам’яна хвороба, збільшення розміру міоми матки, порфірія, затримка води чи солей, вагінальні виділення, діарея, підвищення апетиту, вагінальний кандидоз, ерозії шийки матки, ектропіон, носові кровотечі, цистит-подібні симптоми, біль у спині, інфекції верхніх відділів статевих шляхів.

Симптоми передозування. Нудота, блювання, відчуття напруженості молочних залоз та вагінальні кровотечі можуть бути ознаками передозування.

Терапевтичні заходи при передозуванні. При необхідності лікування має бути симптоматичним.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Цей препарат належить до групи комбінованих лікарських засобів, що містять такі гормони, які виділяються статевими залозами, - естрогени та гестагени. Засіб для профілактики та лікування клімаксу, розладів менструального циклу.