Комбогліза таблетки, 2,5 мг/1000 мг, 28 шт.

По 7 таблеток у блістері, по 4 блістери у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 2,5 мг/1000 мг: двоопуклі таблетки у формі капсул, вкриті плівковою оболонкою; від блідо-жовтого до світло-жовтого кольору з написами 2,5/1000 на одному боці та 4222 на іншому, нанесеними синіми чорнилами.

Саксагліптин

У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу прийом саксагліптину пригнічує активність ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4) на 24 години. Після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі пригнічення ДПП-4 призводило до підвищення циркулюючих рівнів активних глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та GIP у 2–3 рази, зниження концентрації глюкагону та збільшення глюкозозалежної секреції інсуліну із бета-клітин підшлункової залози. Підвищення рівня інсуліну та зниження рівня глюкагону були пов’язані з нижчою концентрацією глюкози натще та зменшеною концентрацією глюкози після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі.

Лікування саксагліптином у дозі 5 мг та метформіном уповільненого вивільнення при прийомі один раз на день ввечері під час вживання їжі протягом 4 тижнів суттєво знижувало загальну концентрацію глюкози упродовж інтервалу між прийомами дози тривалістю 24 години при порівнянні з відповідним показником при застосуванні плацебо плюс метформін уповільненого вивільнення.

Спостерігалося значне зниження концентрації глюкози через 2 години після вживання їжі та показника 2-денного середнього рівня глюкози натще.

Електрофізіологія серця

Саксагліптин

Прийом саксагліптину не був пов’язаний з клінічно значущим подовженням інтервалу QTc або збільшенням частоти серцевих скорочень при добових дозах до 40 мг (у 8 разів більше, ніж максимальна рекомендована доза у людини).

Препарат КОМБОГЛІЗА XR є біоеквівалентним супутньому прийому відповідних доз саксагліптину (Онгліза) та метформіну гідрохлориду у вигляді окремих таблеток.

Саксагліптин

Фармакокінетика саксагліптину та його активного метаболіту 5-гідрокси саксагліптину була подібною у здорових добровольців та пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. 

У разі повторного прийому будь-якої дози один раз на добу кумуляції ані саксагліптину, ані його активного метаболіту, яку можна було б визначити, не спостерігалося. Кліренс саксагліптину та його активного метаболіту не залежав від дози та часу прийому протягом 14 днів прийому саксагліптину один раз на добу в дозах від 2,5 до 400 мг.

Метформіну гідрохлорид

Медіана часу до досягнення Cmax метформіну уповільненого вивільнення становить 7 годин. Ступінь всмоктування метформіну при застосуванні метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток підвищується майже на 50 % при прийомі з їжею.

Після повторного прийому метформіну уповільненого вивільнення метформін не накопичується у плазмі крові. Метформін виводиться у незміненому вигляді із сечею та не зазнає метаболізму в печінці.

Всмоктування

Саксагліптин

Медіана часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) після прийому дози 5 мг один раз на добу дорівнювала 2 години для саксагліптину та 4 години для його активного метаболіту. Саксагліптин можна приймати як з їжею, так і без неї.

Метформіну гідрохлорид

Після одноразового перорального прийому метформіну уповільненого вивільнення медіана часу до досягнення Cmax дорівнює 7 годин та має діапазон від 4 до 8 годин. 

Cтупінь всмоктування метформіну (виміряний за допомогою AUC) при застосуванні метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток підвищується майже на 50 % при прийомі з їжею. Впливу їжі на Cmax та Tmax метформіну не спостерігалося. Їжа як з високим, так і з низьким вмістом жирів має однаковий ефект на фармакокінетику метформіну уповільненого вивільнення.

Розподіл

Саксагліптин

Зв’язування саксагліптину та його активного метаболіту з білками сироватки крові in vitro є незначним, тому зміна рівня білка в крові при різних захворюваннях (наприклад при порушенні функції нирок або печінки) не повинна впливати на розподіл саксагліптину.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження розподілу із застосуванням метформіну уповільненого вивільнення не проводилися. Метформін незначною мірою зв’язується з білками плазми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступінь зв’язування з білками якої дорівнює більше 90 %. Метформін проникає в еритроцити і дуже вірогідно, що цей процес посилюється з часом.

Метаболізм

Саксагліптин

Метаболізм саксагліптину опосередковується, головним чином, цитохромом P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Головним метаболітом саксагліптину є також інгібітор ДПП-4, сила дії майже вдвічі менша за таку силу саксагліптину. Отже, сильнодіючі інгібітори та індуктори CYP3A4/5 впливатимуть на фармакокінетику саксагліптину та його активного метаболіту.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження метаболізму із застосуванням метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток не проводилися.

Виведення

Саксагліптин

Саксагліптин виводиться як нирками, так і печінкою. Після одноразового перорального прийому саксагліптину в дозі 5 мг здоровими добровольцями середній кінцевий період напіввиведення із плазми крові (t1/2) саксагліптину та його активного метаболіту дорівнював 2,5 та 3,1 години відповідно. 

Метформіну гідрохлорид

Основним шляхом виведення метформіну є канальцева секреція. Після перорального застосування приблизно 90 % всмоктаного препарату виводиться нирками протягом перших 24 годин, при цьому період напіввиведення із плазми крові дорівнює приблизно 6,2 години. Період напіввиведення із крові становить приблизно 17,6 години.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не слід застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок.

Саксагліптин

Корекція дози пацієнтам з легким порушенням функції нирок не рекомендована. 

Метформіну гідрохлорид

У пацієнтів зі зниженою функцією нирок (на основі виміряного кліренсу креатиніну) період напіввиведення метформіну із плазми та крові подовжується, а нирковий кліренс знижується пропорційно зниженню кліренсу креатиніну.

Порушення функції печінки

Саксагліптин

Пацієнтам з порушенням функції печінки корекція дози не рекомендована.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження фармакокінетики метформіну у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися.

Оскільки порушення функції печінки було пов’язане з кількома випадками лактоацидозу, слід уникати призначення препарату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки.

Індекс маси тіла

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу на основі індексу маси тіла.

Стать

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу залежно від статі. 

Метформіну гідрохлорид

У дослідженнях за участю пацієнтів з діабетом 2 типу гіпоглікемічний ефект метформіну був зіставним у жінок та чоловіків.

Пацієнти літнього віку

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу на основі лише віку. 

Метформіну гідрохлорид

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не призначають пацієнтам віком понад 80 років, якщо тільки аналіз кліренсу креатиніну не підтвердив відсутність зниження функції нирок.

Пацієнти дитячого віку

Саксагліптин

Дослідження фармакокінетики саксагліптину у пацієнтів дитячого віку не проводилися.

Метформіну гідрохлорид

Після одноразового перорального прийому метформіну в дозі 500 мг (у вигляді таблеток) з їжею середнє геометричне значення Cmax та AUC метформіну відрізнялося менше ніж на 5 % у дітей (12–16 років) з діабетом 2 типу та здорових дорослих (20–45 років), підібраних за статтю та масою тіла. Функція нирок була нормальною у всіх категорій пацієнтів.

Расова та етнічна приналежність

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу залежно від расової приналежності. 

Метформіну гідрохлорид

Дослідження фармакокінетичних показників метформіну залежно від раси не проводилися.

Комбіновані оральні протидіабетичні препарати. Метформін і саксагліптін. Код АТС А10ВD10.

Спеціальних досліджень фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів із застосуванням препарату КОМБОГЛІЗА XR не проводилося, хоча подібні дослідження проводилися із застосуванням окремо саксагліптину та окремо метформіну.

Вивчалися взаємодії лікарських засобів щодо ефективності цукрознижувальної активності:

• Одночасне застосування саксагліптину з метформіном уповільненого вивільнення хворим на цукровий діабет 2 типу. Додавання саксагліптину до метформіну.
• Комбінована терапія саксагліптином з метформіном уповільненого вивільнення та гліпізидом.
• Комбінована терапія саксагліптином з метформіном та сульфонілсечовиною.
• Комбінована терапія саксагліптином з комбінацією з інсуліном (з негайним вивільненням метформіну або без нього).
• Саксагліптин як комбінована терапія з метформіном та інгібітором SGLT2.

In vitro аналіз взаємодії між лікарськими засобами

У дослідженнях in vitro саксагліптин та його активний метаболіт не пригнічували CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A4 та не індукували CYP1A2, 2B6, 2C9 або 3A4. Отже, немає підстав очікувати, що саксагліптин впливатиме на метаболічний кліренс лікарських засобів, які приймаються одночасно та метаболізуються за участю цих ферментів. Саксагліптин – субстрат Р-глікопротеїну (P-gp), але не є значним інгібітором або індуктором P-глікопротеїну.

Оцінювання взаємодії з лікарськими засобами іn vivo

Таблиця 1

Вплив одночасно введених лікарських засобів на системну експозицію саксагліптину та його активного метаболіту (5-гідроксисаксагліптину)

* Одноразовий прийом, якщо не вказано інше. Доза саксагліптину 10 мг не є схваленим дозуванням.

† AUC = AUC(INF) для лікарських засобів, що приймалися одноразово, та AUC = AUC(TAU) для лікарських засобів, що приймалися багаторазово.

‡ У результати не включено дані одного пацієнта.

§ Рифампін не впливав на інгібування активності дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) плазми протягом 24-годинного інтервалу дозування.

НВ – не визначали; QD – один раз на добу; BID – двічі на добу; LA – тривалої дії.

Таблиця 2

Вплив саксагліптину на системну експозицію одночасно введених лікарських засобів

* Одноразовий прийом, якщо не вказано інше. Доза саксагліптину 10 мг не є схваленим дозуванням.

† AUC = AUC(INF) для лікарських засобів, що приймалися одноразово, та AUC = AUC(TAU) для лікарських засобів, що приймалися багаторазово.

‡ У результати включено дані всіх пацієнтів.

НВ – не визначали; QD – один раз на добу; BID – двічі на добу; LA – тривалої дії.

Таблиця 3

Вплив одночасно введених лікарських засобів на плазмову системну експозицію метформіну

* Метформін та одночасно застосовувані лікарські засоби приймалися одноразово.

† AUC = AUC(INF)

‡ Відношення середніх арифметичних значень

Таблиця 4

Вплив метформіну на системну експозицію одночасно введених лікарських засобів

* Метформін та одночасно застосовувані лікарські засоби приймалися одноразово.

† AUC = AUC(INF), якщо не вказано інше.

‡ Відношення середніх арифметичних значень, p-значення відмінності <0,05.

§ Повідомляється AUC(0-24 год).

¶ Відношення середніх арифметичних значень.

Потужні інгібітори ферментів CYP3A4/5

Кетоконазол суттєво підвищував експозицію саксагліптину. Подібне значне зростання плазмових концентрацій саксагліптину очікується в разі застосування інших потужних інгібіторів CYP3A4/5 (таких як атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір та телітроміцин). У разі одночасного застосування з потужним інгібітором CYP3A4/5 доза саксагліптину не повинна перевищувати 2,5 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Інгібітори карбоангідрази

Топірамат або інші інгібітори карбоангідрази (наприклад зонісамід, ацетазоламід або дихлорфенамід) часто спричиняють зниження рівнів бікарбонату сироватки та індукують неаніонний інтервал, гіпохлоремічний метаболічний ацидоз. Одночасне застосування цих лікарських засобів з препаратом КОМБОГЛІЗА XR може підвищувати ризик розвитку лактоацидозу.

Лікарські засоби, що знижують кліренс метформіну

Одночасне застосування лікарських засобів, які виводяться за допомогою ниркової канальцевої секреції, задіяної у виведенні метформіну нирками (наприклад транспортер органічних катіонів-2 [ТОК-2] / інгібітори множинної екструзії лікарських засобів і токсинів [МАТЕ], таких як ранолазин, вандетаніб, долутегравір і циметидин), можуть призводити до зростання системної експозиції метформіну та підвищення ризику розвитку лактоацидозу (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід ретельно зважити користь та ризики одночасного застосування цих препаратів.

Алкоголь

Підвищення ризику лактоацидозу під час алкогольної інтоксикації, особливо при голодуванні, недоїданні або порушенні функції печінки, пов’язане з наявністю метформіну в складі препарату КОМБОГЛІЗА XR. Слід уникати вживання алкоголю та лікарських засобів, що містять спирт.

Застосування йодовмісних контрастних препаратів

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контраст-індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну та збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Прийом препарату КОМБОГЛІЗА XR слід припинити до або під час проведення процедури візуалізації та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після процедури, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

Стимулятори секреції інсуліну або інсулін

У дослідженнях саксагліптину при додаванні стимуляторів секреції інсуліну, таких як сульфонілсечовина, частіше спостерігалися гіпоглікемії, порівняно з такими при прийомі плацебо. Отже, при застосуванні стимуляторів секреції інсуліну (наприклад сульфонілсечовини) або інсуліну може бути потрібне зменшення дози стимулятора секреції інсуліну або інсуліну, щоб звести до мінімуму ризик гіпоглікемії.

Застосування інших лікарських засобів

Деякі лікарські засоби можуть зумовлювати схильність до розвитку гіперглікемії та можуть сприяти втраті контролю за рівнем глюкози в крові. До таких лікарських засобів належать тіазиди та інші діуретики, кортикостероїди, фенотіазини, препарати гормонів щитоподібної залози, естрогени, оральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Якщо такі лікарські засоби призначаються пацієнту, який приймає препарат КОМБОГЛІЗА XR, необхідно пильно спостерігати стосовно ознак втрати контролю за глікемією. Якщо такі лікарські засоби відміняють пацієнту, який приймає препарат КОМБОГЛІЗА XR, пацієнт потребує ретельного спостереження стосовно розвитку симптомів гіпоглікемії.

Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, що може збільшити ризик розвитку лактоацидозу, наприклад НПЗП, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II та діуретики, особливо петльові діуретики. Необхідне ретельне спостереження за функцією нирок на початку та протягом застосування таких лікарських засобів у комбінації з метформіном.

Діючі речовини: саксагліптин, метформін;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,79 мг саксагліптину гідрохлориду безводного у перерахуванні на саксагліптин 2,5 мг та 1005 мг метформіну гідрохлориду у перерахуванні на метформін 1000 мг;
допоміжні речовини: натрію кармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат;
барвники для 2,5 мг/1000 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ жовтий, Опакод синій (для напису).

Не було проведено ніяких досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Враховуючи наявність запаморочення як побічної реакції, під час лікування препаратом слід утриматись від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами. Крім того, пацієнти повинні знати про ризик гіпоглікемії, що виникає внаслідок застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR в комбінації з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, що, як відомо, можуть спричиняти гіпоглікемію (такими як інсулін, сульфонілсечовина).

Адекватних даних щодо застосування препарату вагітними жінками немає.
Препарат не слід застосовувати під час вагітності.
У разі необхідності лікування слід припинити годування груддю.

Безпека та ефективність застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам дитячого віку не встановлені.

Препарат КОМБОГЛІЗА XR показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих хворих з цукровим діабетом 2 типу, якщо підходить лікування саксагліптином і метформіном.

Препарат КОМБОГЛІЗА XR протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ нижче 30 мл/хв/1,73 м2).

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не призначається для лікування цукрового діабету 1 типу або діабетичного кетоацидозу через відсутність ефективності при таких станах.

Застосування цього лікарського засобу не вивчалося в комбінації з інсуліном.

Цей лікарський засіб не слід призначати пацієнтам з відомою підвищеною чутливістю до саксагліптину або метформіну гідрохлориду. Наявність в анамнезі серйозної реакції підвищеної чутливості, такої як анафілаксія, анафілактичний шок, анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк або ексфоліативні захворювання шкіри, до будь-якого інгібітора дипептидилпептидази-4 (ДПП-4).

Гострий або хронічний метаболічний ацидоз, у тому числі лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз з комою або без коми.

Діабетична прекома.

При діабетичному кетоацидозі слід застосовувати інсулін.

Гострі стани, що можуть впливати на функцію нирок, такі як:

• дегідратація,
• тяжка інфекція,
• шок.

Гостре або хронічне захворювання, що може призводити до гіпоксії тканин, таке як:

• серцева або легенева недостатність,
• нещодавно перенесений інфаркт міокарда,
• шок, порушення функції печінки,
• гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм,
• період годування груддю.

Необхідно тимчасово припинити застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам, які проходять рентгенологічні дослідження, що включають в себе внутрішньосудинну ін’єкцію йодовмісних контрастних речовин, оскільки застосування таких препаратів може призвести до гострого погіршення функції нирок.

Рекомендоване дозування

Дозування препарату КОМБОГЛІЗА XR призначають індивідуально, залежно від поточного режиму лікування пацієнта, ефективності та переносимості. Як правило, препарат КОМБОГЛІЗА XR слід застосовувати один раз на добу, ввечері, під час вживання їжі, поступово підвищуючи дозу для зменшення побічних ефектів з боку ШКТ, пов’язаних з прийомом метформіну.

Доступні такі форми випуску:

•  КОМБОГЛІЗА XR, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг/500 мг,
• КОМБОГЛІЗА XR, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг/1000 мг,
• КОМБОГЛІЗА XR, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2,5 мг/1000 мг.

Рекомендована початкова доза препарату КОМБОГЛІЗА XR для пацієнтів з потребою у 5 мг саксагліптину, які на даний момент не приймають метформін, становить 5 мг саксагліптину/500 мг метформіну уповільненого вивільнення один раз на добу з поступовим підвищенням дози та не повинна перевищувати максимальну рекомендовану дозу саксагліптину 5 мг і метформіну уповільненого вивільнення 2 000 мг. 

У пацієнтів, які приймають метформін, дозування препарату КОМБОГЛІЗА XR повинно забезпечувати прийом метформіну в тій же дозі, яку вже приймає пацієнт, або в найближчій доцільній терапевтичній дозі. 

Після переходу з метформіну з негайним вивільненням на метформін уповільненого вивільнення необхідні ретельний контроль глікемії й відповідне коригування дозування.

Пацієнти з добовою потребою 2,5 мг саксагліптину в комбінації з метформіном уповільненого вивільнення можуть приймати препарат КОМБОГЛІЗА XR 2,5 мг/1000 мг. Пацієнти з добовою потребою 2,5 мг саксагліптину, які раніше не приймали метформін або яким потрібна доза метформіну понад 1000 мг, повинні приймати компоненти комбінації у вигляді окремих препаратів.

Будь-які зміни у лікуванні цукрового діабету 2 типу повинні впроваджуватися обережно, з забезпеченням постійного нагляду за рівнем глікемії.

Як правило, таблетки КОМБОГЛІЗА XR слід ковтати цілими; їх не можна ламати, не можна розрізати і не можна розжовувати. Іноді неактивні інгредієнти препарату КОМБОГЛІЗА XR виводяться з калом у вигляді м’якої гідратованої маси, яка може нагадувати на вигляд оригінальну таблетку.

Корекція дозування у разі одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4/5

Максимальна рекомендована доза саксагліптину становить 2,5 мг один раз на добу в умовах одночасного застосування потужних інгібіторів цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (наприклад кетоконазолу, атазанавіру, кларитроміцину, індинавіру, ітраконазолу, нефазодону, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру й телітроміцину). У таких випадках слід обмежити дозу препарату КОМБОГЛІЗА XR дозуванням 2,5 мг/1000 мг один раз на добу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Цей лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Оскільки метформін та саксагліптин виділяються нирками, цей лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку. Моніторинг функції нирок необхідний для запобігання асоційованому з метформіном лактоацидозу, особливо у пацієнтів літнього віку.

Описано такі серйозні побічні реакції:

• панкреатит (див. розділ «Особливості застосування»);
• серцева недостатність (див. розділ «Особливості застосування»);
• гіпоглікемія на фоні одночасного застосування сульфонілсечовини або інсуліну (див. розділ «Особливості застосування»);
• реакції гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»);
• тяжка та інвалідизуюча артралгія (див. розділ «Особливості застосування»);
• бульозний пемфігоїд (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід клінічних досліджень

Оскільки клінічні дослідження проводяться в умовах, що значною мірою різняться, частоту небажаних реакцій у клінічних дослідженнях лікарського засобу не можна безпосередньо порівнювати з частотою побічних реакцій у клінічних дослідженнях іншого лікарського засобу, а також ця частота може не відповідати тій, що спостерігатиметься на практиці.

Побічні реакції, що спостерігалися в дослідженнях ефективності

Метформіну гідрохлорид

У плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії метформіном уповільненого вивільнення діарея та нудота/блювання спостерігалися у >5% пацієнтів, які приймали метформін, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (9,6% та 2,6% для діареї і 6,5% та 1,5% для нудоти/блювання). Діарея зумовила необхідність відміни досліджуваного препарату лише у 0,6% пацієнтів, які приймали метформін уповільненого вивільнення.

Саксагліптин

Дані, представлені в таблиці 5, отримано за результатами 5 плацебо-контрольованих клінічних досліджень, у ході яких саксагліптин приймали 882 пацієнти, середня тривалість лікування саксагліптином становила 21 тиждень. Середній вік пацієнтів становив 55 років, 1,4% мали вік від 75 років, 48,4% були чоловічої статі. 67,5% досліджуваних становили пацієнти європеоїдної раси, 4,6% − пацієнти негроїдної раси (у т.ч. афроамериканці), 17,4% − пацієнти монголоїдної раси, а 10,5% та 9,8% мали іспанське або латиноамериканське етнічне походження. На вихідному рівні учасники дослідження страждали на цукровий діабет у середньому протягом 5,2 року і мали середній показник HbA1c 8,2%. Вихідний розрахований показник функції нирок відповідав нормальному або легкому ступеню порушення (рШКФ ≥60 мл/хв/1,73 м2) у 91% пацієнтів.

У таблиці 5 показано часті побічні реакції, за винятком гіпоглікемії, що асоціювалися із застосуванням саксагліптину. Ці побічні реакції спостерігалися частіше в групі лікування саксагліптином, ніж у групі плацебо, і були зареєстровані не менш як у 5% пацієнтів, які приймали саксагліптин.

Таблиця 5

Побічні реакції в плацебо-контрольованих дослідженнях,* що спостерігалися у ≥5% пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо

* Серед 5 плацебо-контрольованих досліджень два були дослідженнями монотерапії, одне – дослідженням додаткової комбінованої терапії з одним із таких препаратів: метформін, тіазолідиндіон або глібурид. У таблиці 5 показано дані за 24-тижневий період незалежно від лікарських засобів, що застосовувалися в невідкладних випадках, пов’язаних зі змінами рівня глюкози крові.

У пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 2,5 мг, головний біль (6,5%) був єдиною небажаною реакцією, що спостерігалася з частотою ≥5% і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо.

У дослідженні додаткової терапії з TZD (тіазолідиндіон) частота периферичних набряків була вищою в групі саксагліптину 5 мг порівняно з плацебо (8,1% та 4,3% відповідно). Частота периферичних набряків у групі лікування саксагліптином 2,5 мг становила 3,1%. У жодного з пацієнтів периферичні набряки не зумовили потребу у відміні досліджуваного препарату. Частота периферичних набряків у групах саксагліптину 2,5 мг та саксагліптину 5 мг порівняно з плацебо становила 3,6% та 2% порівняно з 3% в умовах монотерапії, 2,1% та 2,1% порівняно з 2,2% в умовах додаткової терапії до метформіну та 2,4% і 1,2% порівняно з 2,2% в умовах додаткової терапії до глібуриду.

Частота переломів становила 1,0 та 0,6 на 100 пацієнто-років відповідно для саксагліптину (аналіз об’єднаних даних для доз 2,5 мг, 5 мг та 10 мг) і плаце бо. Дозування саксагліптину 10 мг не є схваленою дозою. Зростання з часом частоти переломів у пацієнтів, які приймали саксагліптин, не спостерігалося. Причинно-наслідковий зв’язок переломів із застосуванням препарату встановлений не був; небажаний вплив саксагліптину на кісткову тканину не був доведений у доклінічних дослідженнях.

Дані про взаємозв’язок ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури із саксагліптином відсутні.

Досліджуване лікування було відмінено внаслідок побічних реакцій у 2,2%, 3,3% та 1,8% пацієнтів, які приймали саксагліптин 2,5 мг, саксагліптин 5 мг і плацебо відповідно. Найбільш частими побічними реакціями (що спостерігалися принаймні у 2 пацієнтів, які приймали саксагліптин 2,5 мг, або принаймні у 2 пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг), асоційованими з достроковою відміною терапії, були лімфопенія (0,1% та 0,5% порівняно з 0% відповідно), висип (0,2% та 0,3% порівняно з 0,3%), підвищення рівня креатиніну крові (0,3% та 0% порівняно з 0%) та підвищення рівня креатинфосфокінази крові (0,1% та 0,2% порівняно з 0%).

Побічні реакції на фоні одночасного застосування інсуліну

У дослідженні додаткової терапії до інсуліну частота побічних явищ, в тому числі серйозних побічних реакцій та відміни досліджуваного лікування через побічні явища, була приблизно однаковою в групах саксагліптину і плацебо.

Побічні реакції, асоційовані із саксагліптином, що приймався одночасно з метформіном з негайним вивільненням, у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, які раніше не отримували лікування

У таблиці 6 показано побічні реакції, що спостерігалися (незалежно від оцінки дослідником причинно-наслідкового зв’язку) у ≥5% пацієнтів, які брали участь у додатковому 24-тижневому активно контрольованому дослідженні, в якому раніше не ліковані пацієнти одночасно приймали саксагліптин і метформін. 

Таблиця 6

Одночасний прийом саксагліптину й метформіну з негайним вивільненням пацієнтами, які раніше не отримували лікування: побічні реакції, що спостерігалися у ≥5% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію саксагліптином 5 мг та метформіном з негайним вивільненням (і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали тільки метформін з негайним вивільненням)

* Прийом метформіну з негайним вивільненням починали з дози 500 мг на добу й поступово збільшували дозу до 2000 мг на добу.

У разі застосування комбінації саксагліптину й метформіну з негайним вивільненням або у вигляді доповнення саксагліптину до метформіну з негайним вивільненням, або у вигляді одночасного прийому, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, діарея була єдиним побічним явищем з боку шлунково-кишкового тракту, що спостерігалося з частотою ≥5% в усіх групах лікування обох досліджень. У дослідженні додавання саксагліптину до метформіну з негайним вивільненням частота діареї становила 9,9%, 5,8% та 11,2% у групах саксагліптину 2,5 мг, 5 мг і плацебо відповідно. У разі одночасного прийому саксагліптину й метформіну з негайним вивільненням у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, частота діареї становила 6,9% у групі саксагліптин 5 мг + метформін з негайним вивільненням і 7,3% у групі плацебо + метформін з негайним вивільненням.

Гіпоглікемія

У клінічних дослідженнях саксагліптину частоту гіпоглікемічних небажаних реакцій визначали на основі усіх повідомлень про випадки гіпоглікемії. Одночасне визначення рівня глюкози не вимагалося або в деяких пацієнтів, рівень глюкози був нормальним. Тому неможливо остаточно визначити, чи усі з цих повідомлень відображають істинну гіпоглікемію.

Частота повідомлень про гіпоглікемію при застосуванні саксагліптину 2,5 мг і саксагліптину 5 мг порівняно з плацебо в умовах монотерапії становила 4% і 5,6% порівняно з 4,1% відповідно. У дослідженні додавання до метформіну з негайним вивільненням частота повідомлень про гіпоглікемію становила 7,8% при застосуванні саксагліптину 2,5 мг, 5,8% при застосуванні саксагліптину 5 мг і 5% при прийомі плацебо. В умовах одночасного прийому саксагліптину й метформіну з негайним вивільненням у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, частота повідомлень про гіпоглікемію становила 3,4% у групі саксагліптин 5 мг + метформін з негайним вивільненням і 4% у групі плацебо + метформін з негайним вивільненням.

В активно контрольованому дослідженні, в якому порівнювали додаткову терапію саксагліптином 5 мг з гліпізидом у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії на фоні тільки метформіну, частота повідомлень про гіпоглікемію становила 3% (19 явищ у 13 пацієнтів) при застосуванні саксагліптину 5 мг порівняно з 36,3% (750 явищ у 156 пацієнтів) при застосуванні гліпізиду. Підтверджена гіпоглікемія з клінічними проявами (з наданням результату вимірювання глюкози у взятій з пальця краплі крові за допомогою тест-смужки ≤50 мг/дл) не спостерігалася у жодного з пацієнтів, які приймали саксагліптин, і спостерігалась у 35 пацієнтів, які приймали гліпізид (8,1%) (p<0,0001).

У дослідженні саксагліптину як доповнення до інсуліну загальна частота повідомлень про гіпоглікемію становила 18,4% для саксагліптину 5 мг і 19,9% для плацебо. Однак частота підтвердженої гіпоглікемії з клінічними проявами (з наданням результату вимірювання глюкози у взятій з пальця краплі крові за допомогою тест-смужки ≤50 мг/дл) була вищою при застосуванні саксагліптину 5 мг (5,3%), ніж при прийомі плацебо (3,3%). У пацієнтів, які приймали інсулін у комбінації з метформіном, частота підтвердженої гіпоглікемії з клінічними проявами становила 4,8% при застосуванні саксагліптину порівняно з 1,9% при прийомі плацебо.

У дослідженні саксагліптину як доповнення до комбінації метформіну з сульфонілсечовиною загальна частота повідомлень про гіпоглікемію становила 10,1% при застосуванні саксагліптину 5 мг і 6,3% при прийомі плацебо. Підтверджена гіпоглікемія спостерігалася у 1,6% пацієнтів, які приймали саксагліптин, і в жодного з пацієнтів групи плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції гіперчутливості

Саксагліптин

Явища, пов’язані з індивідуальною гіперчутливістю, такі як кропив’янка та набряк обличчя, спостерігалися в 1,5%, 1,5% та 0,4% пацієнтів, які приймали саксагліптин 2,5 мг, саксагліптин 5 мг і плацебо відповідно. Жодне з цих явищ у пацієнтів, які приймали саксагліптин, не зумовило потребу в госпіталізації і не розцінювалося як загрозливе для життя. Один пацієнт у групі саксагліптину, включений в аналіз об’єднаних даних досліджень, припинив лікування досліджуваним препаратом через генералізовану кропив’янку і набряк обличчя.

Порушення функції нирок

У дослідженні SAVOR небажані реакції, пов’язані з порушенням функції нирок, у тому числі зміни лабораторних показників (тобто подвоєння показників рівня креатиніну сироватки порівняно з вихідним рівнем та рівень креатиніну сироватки >6 мг/дл), спостерігалися в 5,8% (у 483 з 8280) пацієнтів, які приймали саксагліптин, і в 5,1% (у 422 з 8212) пацієнтів, які приймали плацебо. Найбільш частими небажаними реакціями були порушення функції нирок (2,1% порівняно з 1,9%), гостра ниркова недостатність (1,4% порівняно з 1,2%) та ниркова недостатність (0,8% порівняно з 0,9%) в групах саксагліптину й плацебо відповідно. Протягом періоду від вихідного рівня до закінчення лікування спостерігалося середнє зниження рШКФ на 2,5 мл/хв/1,73 м2 у пацієнтів, які приймали саксагліптин, та середнє зниження на 2,4 мл/хв/1,73 м2 у пацієнтів, які приймали плацебо. Зниження рШКФ від > 50 мл/хв/1,73 м2 (що відповідає нормі або легкому ступеню порушення функції нирок) до ≤ 50 мл/хв/1,73 м2 (що відповідає помірному або тяжкому порушенню функції нирок) спостерігалося у більшої кількості пацієнтів, рандомізованих у групу саксагліптину (у 421 з 5227, 8,1%), порівняно з пацієнтами, рандомізованими у групу плацебо (у 344 з 5073, 6,8%). Частка пацієнтів з небажаними реакціями з боку нирок зростала з погіршенням вихідної функції нирок та зі збільшенням віку незалежно від призначеного лікування.

Інфекції

Саксагліптин

Спонтанних повідомлень про випадки туберкульозу, асоційованого із застосуванням саксагліптину, не було; причинно-наслідковий зв’язок не встановлений.

Спонтанних повідомлень про випадки опортуністичних інфекцій, асоційованих із застосуванням саксагліптину, не було.

Основні життєві показники

Саксагліптин

Клінічно значущих змін основних життєвих показників у пацієнтів, які приймали саксагліптин окремо або в комбінації з метформіном, не спостерігалося.

Лабораторні аналізи

Абсолютна кількість лімфоцитів

Саксагліптин

Зменшення кількості лімфоцитів не супроводжувалося клінічно значущими небажаними реакціями. Дозування саксагліптину 10 мг не є схваленою дозою.

Клінічне значення зменшення кількості лімфоцитів відносно плацебо остаточно не з’ясоване. За наявності клінічних показань, таких як незвичайна або тривала інфекція, необхідно визначити кількість лімфоцитів. Вплив саксагліптину на кількість лімфоцитів у пацієнтів з лімфоцитарними аномаліями (наприклад вірус імунодефіциту людини) невідомий.

Концентрації вітаміну В12

Метформіну гідрохлорид

Метформін може спричиняти зниження концентрацій вітаміну В12 у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід застосування препарату в післяреєстраційний період

У післяреєстраційний період було ідентифіковано додаткові побічні реакції. Оскільки про ці реакції відомо зі спонтанних повідомлень, отриманих від популяції невизначеної чисельності, звичайно неможливо достовірно оцінити їхню частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату.

Про реакції підвищеної чутливості повідомлялося як про нечасті побічні реакції.

Часто повідомлялося про інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечових шляхів, гастроентерит, синусит, назофарингіт (тільки при початковому комбінаційному лікуванні).

Про панкреатит повідомлялося як про нечасту побічну реакцію.

Повідомлялося про такі порушення шлунково-кишкового тракту з відповідною частотою: нудота – часто, блювання – часто, панкреатит – нечасто, запор – невідомо.

Саксагліптин

• Реакції гіперчутливості, в тому числі анафілаксія, ангіоневротичний набряк та ексфоліативні ураження шкіри (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»)
• Панкреатит (див. розділ «Особливості застосування»)
• Тяжка та інвалідизуюча артралгія (див. розділ «Особливості застосування»)
• Бульозний пемфігоїд (див. розділ «Особливості застосування»)

Метформіну гідрохлорид

• Холестатичне, печінковоклітинне та змішане печінковоклітинне ураження печінки.

Про лактоацидоз повідомлялося як про дуже рідку побічну реакцію.

Про розлади функції печінки, гепатит повідомлялося як про дуже рідкі побічні реакції.

Про шлунково-кишкові розлади (шлунково-кишкові симптоми: нудота, блювання, діарея, болі в животі і втрата апетиту) повідомлялося як про дуже часті побічні реакції.

Про дефіцит вітаміну В12 повідомлялося як про дуже рідку побічну реакцію (довготривале лікування метформіном пов'язане зі зниженням всмоктування вітаміну В12, що дуже рідко може призвести до клінічно значущого дефіциту вітаміну В12 (наприклад до мегалобластної анемії)).

Саксагліптин

У контрольованих клінічних дослідженнях із пероральним прийомом саксагліптину здоровими добровольцями один раз на добу в дозах до 400 мг протягом 2 тижнів (у 80 разів більше за максимальну рекомендовану дозу для людини) не спостерігалося дозозалежних клінічних побічних реакцій та клінічно значущого впливу на інтервал QTc або частоту серцевих скорочень.

У разі передозування слід розпочинати відповідне підтримуюче лікування залежно від клінічного стану пацієнта. Саксагліптин та його активні метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу (23 % дози протягом 4 годин).

Метформіну гідрохлорид

Спостерігалися випадки передозування метформіну гідрохлориду, включаючи прийом доз, які перевищували 50 г. Приблизно у 10 % випадків повідомлялося про гіпоглікемію, але причинного зв’язку з метформіну гідрохлоридом встановлено не було. Значне передозування або супутні ризики застосування метформіну можуть призводити до лактоацидозу. Приблизно у 32 % випадків передозування метформіном повідомлялося про лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»). Лактоацидоз вимагає надання невідкладної медичної допомоги і лікування в стаціонарі. Найбільш ефективним методом виведення лактату і метформіну є гемодіаліз.  Метформін виводиться за допомогою діалізу з кліренсом до 170 мл/хв при добрих гемодинамічних показниках. Отже, гемодіаліз може бути корисним для виведення накопиченого препарату у пацієнтів з підозрою на передозування.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Препарат КОМБОГЛІЗ XR показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих хворих з цукровим діабетом 2 типу.