Комбогліза XR таблетки в/о 5 мг + 500 мг № 28

По 7 таблеток у блистері. По 4 блистера в картонній коробці.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Саксагліптин

У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу прийом саксагліптину пригнічує активність ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4) на 24 години. Після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі пригнічення ДПП-4 призводило до підвищення циркулюючих рівнів активних глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та GIP у 2–3 рази, зниження концентрації глюкагону та збільшення глюкозозалежної секреції інсуліну із бета-клітин підшлункової залози. Підвищення рівня інсуліну та зниження рівня глюкагону були пов’язані з нижчою концентрацією глюкози натще та зменшеною концентрацією глюкози після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі.

Лікування саксагліптином у дозі 5 мг та метформіном уповільненого вивільнення при прийомі один раз на день ввечері під час вживання їжі протягом 4 тижнів суттєво знижувало загальну концентрацію глюкози упродовж інтервалу між прийомами дози тривалістю 24 години при порівнянні з відповідним показником при застосуванні плацебо плюс метформін уповільненого вивільнення.

Спостерігалося значне зниження концентрації глюкози через 2 години після вживання їжі та показника 2-денного середнього рівня глюкози натще.

Електрофізіологія серця

Саксагліптин

Прийом саксагліптину не був пов’язаний з клінічно значущим подовженням інтервалу QTc або збільшенням частоти серцевих скорочень при добових дозах до 40 мг (у 8 разів більше, ніж максимальна рекомендована доза у людини).

Препарат КОМБОГЛІЗА XR є біоеквівалентним супутньому прийому відповідних доз саксагліптину (Онгліза) та метформіну гідрохлориду у вигляді окремих таблеток.

Саксагліптин

Фармакокінетика саксагліптину та його активного метаболіту 5-гідрокси саксагліптину була подібною у здорових добровольців та пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

У разі повторного прийому будь-якої дози один раз на добу кумуляції ані саксагліптину, ані його активного метаболіту, яку можна було б визначити, не спостерігалося. Кліренс саксагліптину та його активного метаболіту не залежав від дози та часу прийому протягом 14 днів прийому саксагліптину один раз на добу в дозах від 2,5 до 400 мг.

Метформіну гідрохлорид

Медіана часу до досягнення C_max метформіну уповільненого вивільнення становить 7 годин. Ступінь всмоктування метформіну при застосуванні метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток підвищується майже на 50 % при прийомі з їжею.

Після повторного прийому метформіну уповільненого вивільнення метформін не накопичується у плазмі крові. Метформін виводиться у незміненому вигляді із сечею та не зазнає метаболізму в печінці.

Всмоктування

Саксагліптин

Медіана часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) після прийому дози 5 мг один раз на добу дорівнювала 2 години для саксагліптину та 4 години для його активного метаболіту. Саксагліптин можна приймати як з їжею, так і без неї.

Метформіну гідрохлорид

Після одноразового перорального прийому метформіну уповільненого вивільнення медіана часу до досягнення C_max дорівнює 7 годин та має діапазон від 4 до 8 годин.

Ступінь всмоктування метформіну (виміряний за допомогою AUC) при застосуванні метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток підвищується майже на 50 % при прийомі з їжею. Впливу їжі на C_max та T_max метформіну не спостерігалося. Їжа як з високим, так і з низьким вмістом жирів має однаковий ефект на фармакокінетику метформіну уповільненого вивільнення.

Розподіл

Саксагліптин

Зв’язування саксагліптину та його активного метаболіту з білками сироватки крові in vitro є незначним, тому зміна рівня білка в крові при різних захворюваннях (наприклад при порушенні функції нирок або печінки) не повинна впливати на розподіл саксагліптину.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження розподілу із застосуванням метформіну уповільненого вивільнення не проводилися. Метформін незначною мірою зв’язується з білками плазми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступінь зв’язування з білками якої дорівнює більше 90 %. Метформін проникає в еритроцити і дуже вірогідно, що цей процес посилюється з часом.

Метаболізм

Саксагліптин

Метаболізм саксагліптину опосередковується, головним чином, цитохромом P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Головним метаболітом саксагліптину є також інгібітор ДПП-4, сила дії майже вдвічі менша за таку силу саксагліптину. Отже, сильнодіючі інгібітори та індуктори CYP3A4/5 впливатимуть на фармакокінетику саксагліптину та його активного метаболіту.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження метаболізму із застосуванням метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток не проводилися.

Виведення

Саксагліптин

Саксагліптин виводиться як нирками, так і печінкою. Після одноразового перорального прийому саксагліптину в дозі 5 мг здоровими добровольцями середній кінцевий період напіввиведення із плазми крові (t_1/2) саксагліптину та його активного метаболіту дорівнював 2,5 та 3,1 години відповідно.

Метформіну гідрохлорид

Основним шляхом виведення метформіну є канальцева секреція. Після перорального застосування приблизно 90 % всмоктаного препарату виводиться нирками протягом перших 24 годин, при цьому період напіввиведення із плазми крові дорівнює приблизно 6,2 години. Період напіввиведення із крові становить приблизно 17,6 години.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не слід застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок.

Саксагліптин

Корекція дози пацієнтам з легким порушенням функції нирок не рекомендована.

Метформіну гідрохлорид

У пацієнтів зі зниженою функцією нирок (на основі виміряного кліренсу креатиніну) період напіввиведення метформіну із плазми та крові подовжується, а нирковий кліренс знижується пропорційно зниженню кліренсу креатиніну.

Порушення функції печінки

Саксагліптин

Пацієнтам з порушенням функції печінки корекція дози не рекомендована.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження фармакокінетики метформіну у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися.

Оскільки порушення функції печінки було пов’язане з кількома випадками лактоацидозу, слід уникати призначення препарату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки.

Індекс маси тіла

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу на основі індексу маси тіла.

Стать

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу залежно від статі.

Метформіну гідрохлорид

У дослідженнях за участю пацієнтів з діабетом 2 типу гіпоглікемічний ефект метформіну був зіставним у жінок та чоловіків.

Пацієнти літнього віку

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу на основі лише віку.

Метформіну гідрохлорид

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не призначають пацієнтам віком понад 80 років, якщо тільки аналіз кліренсу креатиніну не підтвердив відсутність зниження функції нирок.

Пацієнти дитячого віку

Саксагліптин

Дослідження фармакокінетики саксагліптину у пацієнтів дитячого віку не проводилися.

Метформіну гідрохлорид

Після одноразового перорального прийому метформіну в дозі 500 мг (у вигляді таблеток) з їжею середнє геометричне значення C_max та AUC метформіну відрізнялося менше ніж на 5 % у дітей (12–16 років) з діабетом 2 типу та здорових дорослих (20–45 років), підібраних за статтю та масою тіла. Функція нирок була нормальною у всіх категорій пацієнтів.

Расова та етнічна приналежність

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу залежно від расової приналежності.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження фармакокінетичних показників метформіну залежно від раси не проводилися.

Пероральні гіпоглікемічні препарати. Інгібітор дипептидил-пептидази (інгібітор ДПП-4). Код АТС A10B

Спеціальних досліджень фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів із застосуванням препарату КОМБОГЛІЗА XR не проводилося, хоча подібні дослідження проводилися із застосуванням окремо саксагліптину та окремо метформіну.

Вивчалися взаємодії лікарських засобів щодо ефективності цукрознижувальної активності:

• Одночасне застосування саксагліптину з метформіном уповільненого вивільнення хворим на цукровий діабет 2 типу. Додавання саксагліптину до метформіну.
• Комбінована терапія саксагліптином з метформіном уповільненого вивільнення та гліпізидом.
• Комбінована терапія саксагліптином з метформіном та сульфонілсечовиною.
• Комбінована терапія саксагліптином з комбінацією з інсуліном (з негайним вивільненням метформіну або без нього).
• Саксагліптин як комбінована терапія з метформіном та інгібітором SGLT2.

In vitro аналіз взаємодії між лікарськими засобами

У дослідженнях in vitro саксагліптин та його активний метаболіт не пригнічували CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A4 та не індукували CYP1A2, 2B6, 2C9 або 3A4. Отже, немає підстав очікувати, що саксагліптин впливатиме на метаболічний кліренс лікарських засобів, які приймаються одночасно та метаболізуються за участю цих ферментів. Саксагліптин – субстрат Р-глікопротеїну (P-gp), але не є значним інгібітором або індуктором P-глікопротеїну.

Оцінювання взаємодії з лікарськими засобами іn vivo

Таблиця 1

Вплив одночасно введених лікарських засобів на системну експозицію саксагліптину та його активного метаболіту (5-гідроксисаксагліптину)

* Одноразовий прийом, якщо не вказано інше. Доза саксагліптину 10 мг не є схваленим дозуванням.

† AUC = AUC(INF) для лікарських засобів, що приймалися одноразово, та AUC = AUC(TAU) для лікарських засобів, що приймалися багаторазово.

‡ У результати не включено дані одного пацієнта.

§ Рифампін не впливав на інгібування активності дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) плазми протягом 24-годинного інтервалу дозування.

НВ – не визначали; QD – один раз на добу; BID – двічі на добу; LA – тривалої дії.

Таблиця 2

Вплив саксагліптину на системну експозицію одночасно введених лікарських засобів

* Одноразовий прийом, якщо не вказано інше. Доза саксагліптину 10 мг не є схваленим дозуванням.

† AUC = AUC(INF) для лікарських засобів, що приймалися одноразово, та AUC = AUC(TAU) для лікарських засобів, що приймалися багаторазово.

‡ У результати включено дані всіх пацієнтів.

НВ – не визначали; QD – один раз на добу; BID – двічі на добу; LA – тривалої дії.

Таблиця 3

Вплив одночасно введених лікарських засобів на плазмову системну експозицію метформіну

* Метформін та одночасно застосовувані лікарські засоби приймалися одноразово.

† AUC = AUC(INF)

‡ Відношення середніх арифметичних значень

Таблиця 4

Вплив метформіну на системну експозицію одночасно введених лікарських засобів

* Метформін та одночасно застосовувані лікарські засоби приймалися одноразово.

† AUC = AUC(INF), якщо не вказано інше.

‡ Відношення середніх арифметичних значень, p-значення відмінності <0,05.

§ Повідомляється AUC(0-24 год).

Відношення середніх арифметичних значень.

Потужні інгібітори ферментів CYP3A4/5

Кетоконазол суттєво підвищував експозицію саксагліптину. Подібне значне зростання плазмових концентрацій саксагліптину очікується в разі застосування інших потужних інгібіторів CYP3A4/5 (таких як атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір та телітроміцин). У разі одночасного застосування з потужним інгібітором CYP3A4/5 доза саксагліптину не повинна перевищувати 2,5 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Інгібітори карбоангідрази

Топірамат або інші інгібітори карбоангідрази (наприклад зонісамід, ацетазоламід або дихлорфенамід) часто спричиняють зниження рівнів бікарбонату сироватки та індукують неаніонний інтервал, гіпохлоремічний метаболічний ацидоз. Одночасне застосування цих лікарських засобів з препаратом КОМБОГЛІЗА XR може підвищувати ризик розвитку лактоацидозу.

Лікарські засоби, що знижують кліренс метформіну

Одночасне застосування лікарських засобів, які виводяться за допомогою ниркової канальцевої секреції, задіяної у виведенні метформіну нирками (наприклад транспортер органічних катіонів-2 [ТОК-2] / інгібітори множинної екструзії лікарських засобів і токсинів [МАТЕ], таких як ранолазин, вандетаніб, долутегравір і циметидин), можуть призводити до зростання системної експозиції метформіну та підвищення ризику розвитку лактоацидозу (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід ретельно зважити користь та ризики одночасного застосування цих препаратів.

Алкоголь

Підвищення ризику лактоацидозу під час алкогольної інтоксикації, особливо при голодуванні, недоїданні або порушенні функції печінки, пов’язане з наявністю метформіну в складі препарату КОМБОГЛІЗА XR. Слід уникати вживання алкоголю та лікарських засобів, що містять спирт.

Застосування йодовмісних контрастних препаратів

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контраст-індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну та збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Прийом препарату КОМБОГЛІЗА XR слід припинити до або під час проведення процедури візуалізації та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після процедури, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

Стимулятори секреції інсуліну або інсулін

У дослідженнях саксагліптину при додаванні стимуляторів секреції інсуліну, таких як сульфонілсечовина, частіше спостерігалися гіпоглікемії, порівняно з такими при прийомі плацебо. Отже, при застосуванні стимуляторів секреції інсуліну (наприклад сульфонілсечовини) або інсуліну може бути потрібне зменшення дози стимулятора секреції інсуліну або інсуліну, щоб звести до мінімуму ризик гіпоглікемії.

Застосування інших лікарських засобів

Деякі лікарські засоби можуть зумовлювати схильність до розвитку гіперглікемії та можуть сприяти втраті контролю за рівнем глюкози в крові. До таких лікарських засобів належать тіазиди та інші діуретики, кортикостероїди, фенотіазини, препарати гормонів щитоподібної залози, естрогени, оральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Якщо такі лікарські засоби призначаються пацієнту, який приймає препарат КОМБОГЛІЗА XR, необхідно пильно спостерігати стосовно ознак втрати контролю за глікемією. Якщо такі лікарські засоби відміняють пацієнту, який приймає препарат КОМБОГЛІЗА XR, пацієнт потребує ретельного спостереження стосовно розвитку симптомів гіпоглікемії.

Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, що може збільшити ризик розвитку лактоацидозу, наприклад НПЗП, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II та діуретики, особливо петльові діуретики. Необхідне ретельне спостереження за функцією нирок на початку та протягом застосування таких лікарських засобів у комбінації з метформіном.

діючі речовини: саксагліптин, метформін;

1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить 5,58 мг саксагліптину безводного гідрохлориду в перерахунку на саксагліптин 5 мг і 502,5 мг гідрохлориду метформіну в перерахуванні на метформін 500 мг;

інші складові: натрію кармелозу, гіпромелозу, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна (для 5/500);

барвники для 5/500 мг: Опадрай II білий, Опадрай II світло-коричневий, Опакод синій (для напису).

Дослідження впливу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися. З огляду на наявність запаморочення як побічної реакції, під час лікування слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Адекватних даних щодо застосування препарату вагітними жінками немає.

Препарат не слід використовувати під час вагітності.

При необхідності лікування слід припинити годування груддю.

Безпека та ефективність комбоглізу XR у пацієнтів дитячого віку не встановлені.

Як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих хворих на цукровий діабет II типу, якщо підходить лікування саксагліптином та метформіном.

Препарат не слід застосовувати для лікування цукрового діабету I типу або діабетичного кетоацидозу, оскільки препарат не буде ефективним при таких станах. Препарат не досліджувався у поєднанні з інсуліном.

Захворювання нирок або порушення функції нирок (наприклад, на що вказує рівень креатиніну в сироватці крові ≥1,5 мг/дл [у чоловіків], ≥1,4 мг/дл [у жінок] або відхилення у показниках кліренсу креатиніну), які також можуть розвиватися внаслідок таких захворювань як кардіоваскулярний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда та септицемія.

Препарат не слід застосовувати пацієнтам із відомою гіперчутливістю до саксагліптину або метформіну гідрохлориду.

Гострий або хронічний метаболічний ацидоз, у т. ч. діабетичний кетоацидоз з комою або без неї. Діабетичний кетоацидоз слід лікувати інсуліном.

Необхідно тимчасово скасовувати препарат Комбоглізу XR пацієнтам, яким проводять радіологічні обстеження, що передбачають внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин, оскільки застосування подібних засобів може призвести до гострого погіршення функції нирок.

Рекомендоване дозування

Дозування препарату КОМБОГЛІЗА XR призначають індивідуально, залежно від поточного режиму лікування пацієнта, ефективності та переносимості. Як правило, препарат КОМБОГЛІЗА XR слід застосовувати один раз на добу, ввечері, під час вживання їжі, поступово підвищуючи дозу для зменшення побічних ефектів з боку ШКТ, пов’язаних з прийомом метформіну.

Доступні такі форми випуску:

• КОМБОГЛІЗА XR, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг/500 мг,
• КОМБОГЛІЗА XR, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг/1000 мг,
• КОМБОГЛІЗА XR, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2,5 мг/1000 мг.

Рекомендована початкова доза препарату КОМБОГЛІЗА XR для пацієнтів з потребою у 5 мг саксагліптину, які на даний момент не приймають метформін, становить 5 мг саксагліптину/500 мг метформіну уповільненого вивільнення один раз на добу з поступовим підвищенням дози та не повинна перевищувати максимальну рекомендовану дозу саксагліптину 5 мг і метформіну уповільненого вивільнення 2 000 мг.

У пацієнтів, які приймають метформін, дозування препарату КОМБОГЛІЗА XR повинно забезпечувати прийом метформіну в тій же дозі, яку вже приймає пацієнт, або в найближчій доцільній терапевтичній дозі.

Після переходу з метформіну з негайним вивільненням на метформін уповільненого вивільнення необхідні ретельний контроль глікемії й відповідне коригування дозування.

Пацієнти з добовою потребою 2,5 мг саксагліптину в комбінації з метформіном уповільненого вивільнення можуть приймати препарат КОМБОГЛІЗА XR 2,5 мг/1000 мг. Пацієнти з добовою потребою 2,5 мг саксагліптину, які раніше не приймали метформін або яким потрібна доза метформіну понад 1000 мг, повинні приймати компоненти комбінації у вигляді окремих препаратів.

Будь-які зміни у лікуванні цукрового діабету 2 типу повинні впроваджуватися обережно, з забезпеченням постійного нагляду за рівнем глікемії.

Як правило, таблетки КОМБОГЛІЗА XR слід ковтати цілими; їх не можна ламати, не можна розрізати і не можна розжовувати. Іноді неактивні інгредієнти препарату КОМБОГЛІЗА XR виводяться з калом у вигляді м’якої гідратованої маси, яка може нагадувати на вигляд оригінальну таблетку.

Корекція дозування у разі одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4/5

Максимальна рекомендована доза саксагліптину становить 2,5 мг один раз на добу в умовах одночасного застосування потужних інгібіторів цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (наприклад кетоконазолу, атазанавіру, кларитроміцину, індинавіру, ітраконазолу, нефазодону, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру й телітроміцину). У таких випадках слід обмежити дозу препарату КОМБОГЛІЗА XR дозуванням 2,5 мг/1000 мг один раз на добу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Цей лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Оскільки метформін та саксагліптин виділяються нирками, цей лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку. Моніторинг функції нирок необхідний для запобігання асоційованому з метформіном лактоацидозу, особливо у пацієнтів літнього віку.

Особливості щодо застосування

Лактоацидоз

Лактоацидоз – це дуже рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, найчастіше виникає при різкому погіршенні функції нирок або захворюваннях кардіореспіраторної системи, або сепсисі. Накопичення метформіну відбувається при різкому погіршенні функції нирок зі збільшенням ризику розвитку лактоацидозу.

У разі дегідратації (тяжка діарея або блювання, гарячка, жар, зменшення споживання рідини) слід тимчасово припинити лікування цим лікарським засобом і рекомендується звернутися до медичних працівників.

У післяреєстраційний період були випадки метформін-асоційованого лактоацидозу, в тому числі летальні. Ці випадки характеризувалися непомітним початком і супроводжувалися такими неспецифічними симптомами, як загальне нездужання, міалгія, біль у животі, респіраторний дистрес або підвищена сонливість; однак гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадиаритмія спостерігалися лише у разі тяжкого ацидозу.

Лікарські засоби, які можуть швидко погіршити функцію нирок (такі як антигіпертензивні засоби, діуретики та НПЗП), слід починати приймати з обережністю пацієнтам, які лікуються метформіном. Інші фактори ризику розвитку лактоацидозу – надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність, погано контрольований діабет, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, що супроводжуються гіпоксією, а також одночасне застосування лікарських засобів, які можуть викликати лактоацидоз.

Метформін-асоційований лактоацидоз характеризується підвищенням концентрації лактату в крові (> 5 ммоль/л), ацидозом з аніонним інтервалом (без ознак кетонурії чи кетонемії) та зростанням співвідношення лактат/піруват, а також підвищенням рівнів метформіну в плазмі крові зазвичай > 5 мкг/мл. Метформін зменшує поглинання лактату печінкою, внаслідок чого зростають рівні лактату в крові, підвищуючи ризик розвитку лактоацидозу, особливо у пацієнтів груп ризику.

За наявності підозри на метформін-асоційований лактоацидоз слід негайно вжити загальних підтримувальних заходів в умовах лікарняного стаціонару, а також негайно відмінити препарат КОМБОГЛІЗА XR.

Пацієнтам, які приймають препарат КОМБОГЛІЗА XR, з діагностованим або обґрунтовано підозрюваним лактоацидозом рекомендується негайне проведення гемодіалізу з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну (метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу з кліренсом до 170 мл/хвилину за умови задовільної гемодинаміки). Гемодіаліз часто забезпечує усунення симптомів та одужання.

Пацієнтів та членів їхніх сімей необхідно попередити про симптоми лактоацидозу та про необхідність припинити прийом препарату КОМБОГЛІЗА XR і звернутися до лікаря в разі появи цих симптомів.

Пацієнти та/або опікуни повинні бути проінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидозною задишкою, болем у животі, м’язовими спазмами, астенією та гіпотермією з подальшим розвитком коми. При підозрі на розвиток таких симптомів необхідно припинити застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR і негайно звернутися за медичною допомогою. Лабораторні показники: зниження рН крові (< 7,35), підвищення плазматичної концентрації лактату вище 5 ммоль/л, а також збільшення аніонного проміжку і співвідношення лактат/піруват.

Нижче наведено рекомендації щодо зниження ризику та лікування метформін-асоційованого лактоацидозу для кожного з відомих та можливих факторів ризику.

Порушення функції нирок. У післяреєстраційний період випадки метформін-асоційованого лактоацидозу спостерігалися переважно в пацієнтів зі значним порушенням функції нирок. Ризик накопичення метформіну та розвитку метформін-асоційованого лактоацидозу зростає зі зростанням тяжкості порушення функції нирок, оскільки метформін виводиться переважно нирками. Нижче наведено клінічні рекомендації залежно від функції нирок пацієнта (див. розділ «Фармакокінетика»).

• Перед початком лікування препаратом КОМБОГЛІЗА XR визначте розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ).
• Препарат КОМБОГЛІЗА XR протипоказаний пацієнтам з рШКФ <30 мл/хв/1,73 м².

Розпочинати застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам з рШКФ від 30 до 45 мл/хв/1,73 м² не рекомендується.

• У всіх пацієнтів, які приймають препарат КОМБОГЛІЗА XR, рШКФ слід оцінювати щонайменше щорічно. У пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку порушення функції нирок (наприклад у пацієнтів літнього віку) функцію нирок слід оцінювати частіше.
• Для пацієнтів, які приймають препарат КОМБОГЛІЗА XR, чиї показники рШКФ нижче 45 мл/хв/1,73 м², необхідно оцінити користь та ризик продовження терапії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасне застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR з деякими іншими лікарськими засобами може зумовити підвищення ризику метформін-асоційованого лактоацидозу; це стосується препаратів, що погіршують функцію нирок, зумовлюють значні зміни кровообігу, впливають на кислотно-лужну рівновагу або посилюють накопичення метформіну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Отже, такі пацієнти потребують більш частого моніторингу.

Вік понад 65 років. Ризик метформін-асоційованого лактоацидозу зростає з віком пацієнта, оскільки у пацієнтів літнього віку порушення функції печінки, нирок або серця є більш ймовірними, ніж у пацієнтів молодшого віку. Функцію нирок у пацієнтів літнього віку слід оцінювати частіше.

Рентгенологічні дослідження з контрастуванням. Дослідження із внутрішньосудинним введенням йодованих контрастних речовин можуть призводити до гострого погіршення ниркової функції та були пов’язані з лактоацидозом у пацієнтів, які отримували метформін. Препарат КОМБОГЛІЗА XR слід тимчасово відмінити під час або перед проведенням процедури візуалізації з використанням йодованого контрастного засобу пацієнтам з рШКФ від 30 до 60 мл/хв/1,73 м², захворюванням печінки, алкоголізмом або серцевою недостатністю в анамнезі, а також пацієнтам, яким йодовмісний контрастний засіб вводитимуть інтраартеріально. Прийом препарату розпочинається знову тільки після повторного оцінювання ниркової функції через 48 годин після процедури візуалізації та підтвердження того, що функція нирок стабільна.

Хірургічні втручання та інші процедури. Утримання від вживання їжі та рідин під час хірургічного втручання або інших процедур може зумовити підвищення ризику дегідратації, артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок. Прийом препарату КОМБОГЛІЗА XR слід тимчасово призупинити на період обмеження споживання пацієнтом їжі та рідини.

Гіпоксичні стани. У післяреєстраційний період було кілька випадків метформін-асоційованого лактоацидозу на фоні гострої застійної серцевої недостатності (що супроводжувалася, зокрема, гіпоперфузією та гіпоксемією). Серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис та інші стани, асоційовані з гіпоксемією, супроводжуються розвитком лактоацидозу і також можуть спричинити преренальну азотемію. У таких випадках слід припинити лікування препаратом КОМБОГЛІЗА XR.

Зловживання алкоголем. Алкоголь посилює вплив метформіну на метаболізм лактату, що може призвести до підвищення ризику розвитку метформін-асоційованого лактоацидозу. Пацієнтів слід попереджати про те, що не можна зловживати алкоголем, приймаючи препарат КОМБОГЛІЗА XR.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки були випадки метформін-асоційованого лактоацидозу. Причиною могло бути порушення кліренсу лактату, що призвело до підвищення рівнів лактату в крові. Тому слід уникати застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки.

Гострий панкреатит

За час постмаркетингових досліджень були отримані повідомлення про гострий панкреатит. Пацієнтів слід проінформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту, зокрема стійкий, сильний біль у животі. За наявності підозри на панкреатит слід припинити застосування цього лікарського засобу; при підтвердженні діагнозу гострого панкреатиту не слід поновлювати застосування препарату. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з панкреатитом в анамнезі. При застосуванні саксагліптину у післяреєстраційний період були спонтанні повідомлення про таку побічну реакцію, як гострий панкреатит. Після початку лікування препаратом КОМБОГЛІЗА XR слід спостерігати за станом пацієнта щодо ознак та симптомів панкреатиту.

Серцева недостатність

У дослідженні SAVOR частота госпіталізації через серцеву недостатність у пацієнтів, які застосовували саксагліптин, була вищою, ніж у тих, хто отримував плацебо, хоча причинно-наслідковий зв’язок встановлений не був. Пацієнти з серцевою недостатністю в анамнезі та пацієнти з порушенням функції нирок мали вищий ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності незалежно від призначеного лікування.

Слід обов’язково зважити ризики та користь від лікування препаратом КОМБОГЛІЗА XR для пацієнтів з підвищеним ризиком серцевої недостатності. Під час терапії потрібно забезпечити спостереження за станом пацієнта щодо ознак та симптомів серцевої недостатності. Пацієнтів слід ознайомити з типовими симптомами серцевої недостатності та порадити їм негайно повідомляти про такі симптоми. Якщо розвивається серцева недостатність, потрібне обстеження та лікування згідно з сучасними стандартами; слід розглянути можливість відміни препарату КОМБОГЛІЗА XR.

Концентрації вітаміну В₁₂

Приблизно у 7% пацієнтів у сироватці крові спостерігалося зниження концентрації вітаміну В₁₂, яка раніше відповідала нормі, до субнормальних рівнів без клінічних проявів. Подібне зниження, можливо, з причини впливу на всмоктування вітаміну В₁₂ із комплексу внутрішнього фактора-В12, дуже рідко пов’язане з анемією та швидко регресує після відміни метформіну або призначення добавок, що містять вітамін В₁₂. Пацієнтам, які приймають препарат КОМБОГЛІЗА XR, рекомендовано щорічно робити загальний клінічний аналіз крові, а будь-які відхилення необхідно відповідним чином з’ясувати та лікувати (див. розділ «Побічні реакції»).

Деякі люди (ті, хто споживає недостатньо вітаміну В₁₂ або кальцію, а також ті, в кого ці речовини погано всмоктуються), вочевидь, є більш схильними до розвитку субнормальних рівнів вітаміну В₁₂. Для таких пацієнтів може бути корисним регулярне визначення рівнів вітаміну В₁₂ у сироватці з 2- або 3-річним інтервалом.

Зміна клінічного стану пацієнтів з раніше контрольованим цукровим діабетом 2 типу

Якщо в пацієнта з раніше добре контрольованим на фоні прийому препарату КОМБОГЛІЗА XR цукровим діабетом 2 типу з’являються відхилення від норми лабораторних показників або захворювання з клінічними проявами (особливо невизначеного або недостатньо визначеного характеру), слід негайно провести обстеження щодо виявлення ознак кетоацидозу або лактоацидозу. Обстеження має складатися з визначення рівнів електролітів та кетонових тіл у сироватці крові, рівня глюкози крові та, за наявності показань, рН та рівнів лактату, пірувату й метформіну в крові. Якщо розвивається будь-яка форма ацидозу, необхідно негайно відмінити препарат КОМБОГЛІЗА XR та розпочати інші відповідні коригувальні заходи.

Гіпоглікемія на фоні одночасного застосування сульфонілсечовини або інсуліну

Саксагліптин

У разі застосування саксагліптину в комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном (ліками, здатними спричиняти гіпоглікемію) частота випадків підтвердженої гіпоглікемії була підвищеною порівняно з такою при прийомі плацебо в комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном (див. розділ «Побічні реакції»). Тому у разі застосування стимуляторів секреції інсуліну або інсуліну в комбінації з препаратом КОМБОГЛІЗА XR може виникнути потреба у зменшенні дози стимулятора секреції інсуліну або інсуліну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Метформіну гідрохлорид

Гіпоглікемія не розвивається у пацієнтів, які отримують монотерапію метформіном за звичайних умов застосування, але можлива при споживанні недостатньо калорійної їжі, коли інтенсивні фізичні навантаження не компенсуються калорійними добавками, або на тлі супутнього застосування інших препаратів, що знижують рівень глюкози (таких як сульфонілсечовина та інсулін), або етилового спирту. Особливо чутливими до гіпоглікемічного впливу є пацієнти літнього віку та ослаблені пацієнти, ті, хто погано харчується, з недостатністю надниркових залоз або гіпофіза, з алкогольною інтоксикацією. У пацієнтів літнього віку та пацієнтів, які застосовують бета-адренергічні блокатори, гіпоглікемію може бути складно розпізнати.

Розлади з боку шкіри

У доклінічних токсикологічних дослідженнях саксагліптину на кінцівках у мавп спостерігалися виразкові та некротичні шкірні ураження. Частота ураження шкіри у клінічних дослідженнях не була підвищеною. Описано післяреєстраційні повідомлення про висипання на тлі застосування класу інгібіторів ДПП-4. Висипання зазначені також як побічна реакція (ПР) саксагліптину. Тому у процесі рутинного лікування пацієнтів з діабетом рекомендується моніторинг уражень шкіри, таких як утворення пухирців, виразок або висипання.

Реакції гіперчутливості

У післяреєстраційний період повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості у пацієнтів, які приймали саксагліптин. Цими реакціями були анафілаксія, ангіоневротичний набряк та ексфоліативний дерматит. Розвиток таких реакцій спостерігався протягом перших 3 місяців після початку лікування саксагліптином; в деяких випадках реакції виникали після першого прийому препарату. Якщо виникає підозра на серйозну реакцію гіперчутливості, слід припинити прийом препарату КОМБОГЛІЗА XR та застосовувати альтернативне лікування цукрового діабету (див. розділ «Побічні реакції»).

Необхідно проявляти обережність при лікуванні пацієнтів з ангіоневротичним набряком на фоні застосування інших інгібіторів дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), оскільки невідомо, чи є такі пацієнти схильними до розвитку ангіоневротичного набряку на фоні застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR.

Тяжка та інвалідизуюча артралгія

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки тяжкої та інвалідизуючої артралгії у пацієнтів, які приймали інгібітори ДПП-4. Час до появи симптомів після початку терапії коливався від одного дня до кількох років. Після відміни цих препаратів спостерігалося полегшення симптомів. У частини пацієнтів розвивався рецидив симптомів після поновлення лікування тим самим препаратом або іншим інгібітором ДПП-4. Інгібітори ДПП-4 слід вважати можливою причиною сильного болю в суглобах і за необхідності припинити застосування лікарського засобу.

Пацієнти з порушенням функції імунної системи

Пацієнти з порушенням функції імунної системи, наприклад пацієнти, які перенесли трансплантацію органів, або пацієнти, в яких діагностовано синдром імунодефіциту, не брали участі у дослідженнях у рамках програми клінічної розробки саксагліптину. Тому профілі ефективності та безпеки саксагліптину для таких пацієнтів не встановлені.

Бульозний пемфігоїд

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки бульозного пемфігоїду, що зумовили потребу в госпіталізації, на фоні застосування інгібітора ДПП-4. У випадках, про які повідомляється, пацієнти одужали після застосування місцевого або системного імуносупресивного лікування та припинення прийому інгібітора ДПП-4. За наявності підозри на бульозний пемфігоїд лікування препаратом КОМБОГЛІЗА XR слід припинити й направити пацієнта до дерматолога для діагностики та лікування.

Макросудинні наслідки

Клінічні дослідження, які б надали переконливі докази зниження ризику макросудинних ускладнень при застосуванні препарату КОМБОГЛІЗА XR, не проводилися.

Застосування пацієнтам літнього віку

КОМБОГЛІЗА XR

У пацієнтів літнього віку вища ймовірність зниження функції нирок. Оцінювання функції нирок у пацієнтів літнього віку слід виконувати частіше (див. розділ «Фармакокінетика»).

Саксагліптин

Клінічних відмінностей за реакцією на препарат між літніми та молодшими пацієнтами виявлено не було, але не можна виключити більшу чутливість у деяких пацієнтів старшого віку.

Метформіну гідрохлорид

Контрольовані дослідження метформіну не включали достатню кількість пацієнтів літнього віку, щоб встановити, чи реагують вони на лікування інакше, ніж молодші пацієнти, хоча інші повідомлення про клінічний досвід застосування препарату свідчать про відсутність відмінностей за відповіддю на лікування між літніми та молодшими пацієнтами. Відомо, що метформін значною мірою виводиться нирками. У більшості випадків вибір дози для пацієнтів літнього віку потрібно здійснювати з обережністю, починаючи з нижнього рівня діапазону дозування, з огляду на вищу частоту зниження функції печінки, нирок або серця та супутніх захворювань або іншої медикаментозної терапії, а також вищий ризик розвитку лактоацидозу. Оцінювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку слід частіше (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Саксагліптин

Частота небажаних явищ, у тому числі серйозних небажаних явищ, та відміни досліджуваного препарату була приблизно однаковою в групах саксагліптину й плацебо. Загальна частота повідомлень про гіпоглікемію становила 20 % у пацієнтів, які приймали саксагліптин 2,5 мг, і 22 % у пацієнтів, які приймали плацебо. У чотирьох пацієнтів групи саксагліптину (4,7 %) та в трьох пацієнтів групи плацебо (3,5 %) було зареєстровано принаймні по одному епізоду підтвердженої гіпоглікемії з клінічними проявами.

Метформіну гідрохлорид

Оцінюйте функцію нирок пацієнта, перш ніж розпочати лікування препаратом КОМБОГЛІЗА XR та періодично надалі.

Метформін значною мірою виводиться нирками, тому ризик накопичення метформіну та розвитку лактоацидозу підвищується при порушенні функції нирок. Якщо у пацієнта, який приймає препарат КОМБОГЛІЗА XR, спостерігається подальше зменшення показника рШКФ нижче 45 мл/хв/1,73 м², слід оцінити переваги та ризики продовження лікування і зменшити дозу саксагліптину до 2,5 мг один раз на добу. Препарат КОМБОГЛІЗА XR протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок та пацієнтам з розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) нижче 30 мл/хв/1,73 м² (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Застосування метформіну пацієнтам з порушенням функції печінки асоціювалося з рядом випадків лактоацидозу. Препарат КОМБОГЛІЗА XR не рекомендується пацієнтам з порушенням функції печінки.

Монотерапія та додаткова комбінована терапія

Саксагліптин

Найчастішими побічними ефектами (про розвиток яких повідомлялося щонайменше у 2 пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 2,5 мг, або щонайменше у 2 пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 5 мг), пов'язаними з достроковим скасуванням терапії, були лімфопенія (0,1% та 0,5% проти 0% відповідно), висип (0,2% та 0,3% проти 0,3%), підвищений рівень креатиніну в крові (0,3% та 0% проти 0% та підвищений рівень креатинфосфокінази в крові (0,1% та 0,2% проти 0%).

У пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 2,5 мг, головний біль (6,5%) був єдиною побічною реакцією, що повідомляється з частотою 5% і набагато частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Побічні реакції, про розвиток яких повідомлялося у 2% пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 2,5 мг або саксагліптин у дозі 5 мг, і на 1% частіше у порівнянні з плацебо, включали синусит (2, 9% та 2,6% проти 1,6%, відповідно), абдомінальний біль (2,4% та 1,7% проти 0,5%), гастроентерит (1,9% та 2,3% проти 0,9%) %) та блювання (2,2% та 2,3% проти 1,3%.

Частота переломів становила 1 і 0,6 на 100 пацієнто-років відповідно для саксагліптину (об'єднаний аналіз доз 2,5 мг, 5 мг і 10 мг) і плацебо. не збільшувався. Причинний зв'язок встановлений не був, а доклінічні дослідження не продемонстрували негативного впливу саксагліптину на кістки.

Таке явище, як тромбоцитопенія, що узгоджується з діагнозом «ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура», спостерігалося в ході програми клінічних досліджень. Зв'язок цього явища з саксагліптином невідомий.

Побічні реакції, пов'язані з саксагліптином, що застосовувався з метформіном, у пацієнтів з діабетом II типу, які раніше не отримували лікування

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію саксагліптином і метформіном, як додаткову або як початкову комбіновану терапію, діарея була єдиним явищем з боку шлунково-кишкового тракту, яке мало місце у ≥5% пацієнтів у кожній групі лікування. Частота появи діареї ,9%, 5,8% і 11,2% у групі, що отримувала саксагліптин у дозі 2,5 мг, 5 мг та у групі плацебо, відповідно, в ході дослідження з додаванням саксагліптину в метформін. Частота дорівнювала 6,9 % та 7,3% у групах, які отримували саксагліптин у дозі 5 мг плюс метформін та монотерапію метформіном у дослідженні початкової комбінованої терапії із застосуванням метформіну.

Гіпоглікемія

Саксагліптин

Інформація про побічні реакції «гіпоглікемія» базувалася на всіх звітах про гіпоглікемію. Одночасний вимір рівня глюкози не вимагався. Частота повідомлень про гіпоглікемію склала 3,4% у пацієнтів без досвіду лікування, яким був призначений саксагліптин у дозі 5 мг плюс метформін, і 4,0% у пацієнтів, які отримували монотерапію метформіном.

Реакції підвищеної чутливості

Саксагліптин

Про такі побічні реакції як кропив'янка та набряк обличчя повідомлялося у 1,5%, 1,5% та 0,4% пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 2,5 мг, саксагліптин у дозі 5 мг та плацебо відповідно. Жодному з пацієнтів з таким явищем госпіталізація не була потрібна, і ні про яке не повідомлялося як про життя, що загрожує .

Основні показники стану організму

Саксагліптин

У пацієнтів, які отримували монотерапію саксагліптином або комбіновану терапію з метформіном, клінічно значущих змін у показниках стану організму не спостерігалося.

Монотерапія

Метформіну гідрохлорид

Частими побічними реакціями, які мали місце в дослідженнях, про розвиток яких повідомлялося у >5% пацієнтів, які отримували лікування метформіну гідрохлоридом уповільненого вивільнення, і частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо, були діарея та нудота/блювота.

Лабораторні аналізи

Абсолютна кількість лімфоцитів

Саксагліптин

У клінічних дослідженнях частота відхилень лабораторних показників від норми була подібною у пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 5 мг, і тих, хто приймав плацебо. Відзначалося невелике зменшення абсолютної кількості лімфоцитів. відзначалося зниження абсолютної кількості лімфоцитів приблизно на 100 клітин/мкл від початкового середнього значення в 2200 клітин/мкЛ порівняно з групою плацебо. Середня абсолютна кількість лімфоцитів залишалася стабільним і не виходило за межі норми при щоденному застосуванні протягом до 1. ;Зниження кількості лімфоцитів не супроводжувалося клінічно значущими небажаними реакціями. Клінічна значимість такого зниження кількості лімфоцитів у порівнянні з групою плацебовідома.

Тромбоцити

Саксагліптин

Саксагліптин не показав клінічно значущого чи стійкого впливу на кількість тромбоцитів.

Рівні вітаміну B ₁₂

Метформіну гідрохлорид

Зниження рівнів вітаміну В ₁₂ у сироватці крові без клінічних проявів спостерігалося приблизно у 7% пацієнтів.

Саксагліптин

У контрольованих клінічних дослідженнях із пероральним прийомом саксагліптину здоровими добровольцями один раз на добу в дозах до 400 мг протягом 2 тижнів (у 80 разів більше за максимальну рекомендовану дозу для людини) не спостерігалося дозозалежних клінічних побічних реакцій та клінічно значущого впливу на інтервал QTc або частоту серцевих скорочень.

У разі передозування слід розпочинати відповідне підтримуюче лікування залежно від клінічного стану пацієнта. Саксагліптин та його активні метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу (23 % дози протягом 4 годин).

Метформіну гідрохлорид

Спостерігалися випадки передозування метформіну гідрохлориду, включаючи прийом доз, які перевищували 50 г. Приблизно у 10 % випадків повідомлялося про гіпоглікемію, але причинного зв’язку з метформіну гідрохлоридом встановлено не було. Значне передозування або супутні ризики застосування метформіну можуть призводити до лактоацидозу. Приблизно у 32 % випадків передозування метформіном повідомлялося про лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»). Лактоацидоз вимагає надання невідкладної медичної допомоги і лікування в стаціонарі. Найбільш ефективним методом виведення лактату і метформіну є гемодіаліз. Метформін виводиться за допомогою діалізу з кліренсом до 170 мл/хв при добрих гемодинамічних показниках. Отже, гемодіаліз може бути корисним для виведення накопиченого препарату у пацієнтів з підозрою на передозування.

Зберігати в недостатньому для дітей місця при температурі не вище 25 ° C.

Комбогліза – комбінований цукрознижувальний препарат, що використовується при цукровому діабеті 2-го типу. Основними діючими речовинами лікарського засобу є саксагліптин і метформін. Перша речовина ефективно збільшує секрецію інсуліну, а друга сприяє зниженню концентрації глюкози в крові за рахунок гальмування її утворення, а також захищає хворого на цукровий діабет від ускладнень серцево-судинного характеру.