Кордарон 150мг 50мг/мл 3мл №6 розчин для ін'єкцій

№6: по 3 мл у ампулі; по 6 ампул у полімерних осередках у картонній коробці.

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:прозора рідина блідо-жовтого кольору практично вільна від суспендованих частинок.

Антиаритмічні властивості. Подовження третьої фази потенціалу дії кардіоміоцитів без впливу на його висоту або швидкість підйому (клас III за класифікацією Vaughan Williams). Ізольоване збільшення третьої фази потенціалу дії відбувається за рахунок уповільнення струму калію через калієві канали, при цьому жодних змін не відбувається у роботі натрієвих та кальцієвих каналів.

Уповільнення серцевого ритму шляхом зменшення автоматизму синусового вузла. Цей ефект не блокується атропіном.

Неконкурентно блокує альфа- та бета-адренорецептори.

Уповільнює синоатріальну, передсердну та вузлову провідність, що відбувається інтенсивніше за наявності високої частоти серцевих скорочень.

Не впливає на шлуночкову провідність.

Довжає рефрактерний період і зменшує збудливість міокарда на передсердному, вузловому та шлуночковому рівні.

Уповільнює провідність та подовжує рефрактерний період додаткових передсердно-шлуночкових шляхів.

Відсутність негативного інотропного ефекту.

Серцево-легенева реанімація при зупинці серця, пов'язана з фібриляцією шлуночків, резистентною до електроімпульсної терапії. Безпека та ефективність внутрішньовенного введення аміодарону пацієнтам, у яких за межами стаціонару виникала зупинка серця фібриляції, резистентної до електроімпульсної терапії, вивчали у двох подвійно сліпих дослідженнях: дослідженні ARREST, в якому аміодарон порівнювали з лідокаїном.

Початковою кінцевою точкою обох досліджень була кількість пацієнтів, які вижили до госпіталізації для стаціонарного лікування.

Під час дослідження ARREST 504 пацієнти, які перенесли зупинку серця за межами стаціонару внаслідок фібриляції шлуночків або шлуночкової тахікардії без пульсу, резистентної до трьох і більше дефібриляцій та введення адреналіну, були рандомізовані у 2 групи, в одній з яких пацієнт. в дозі 300 мг, розведений в 20 мл 5% розчину глюкози (246 пацієнтів), а в іншій – плацебо (258 пацієнтів). Аміодарон статистично значно збільшував шанси на успішне проведення реанімаційних заходів та госпіталізацію: серед 197 пацієнтів (39 %), які жили на момент госпіталізації, було 44 % пацієнтів із групи аміодарону порівняно з 34 % пацієнтів із групи плацебо (р=0,03).

Після поправки на інші прогностичні фактори результату лікування скориговане відношення шансів для показника виживання до моменту вступу до лікарні для групи аміодарону порівняно з групою плацебо склало 1,6 (95 % довірчий інтервал: 1,1–2,4; р= 0,02). У групі аміодарону порівняно з групою плацебо спостерігалася більш висока частота виникнення артеріальної гіпотензії (59% порівняно з 48%, р=0,04) та брадикардії (41% порівняно з 25%, р=0,004).

Під час дослідження ALIVE 347 пацієнтів з фібриляцією шлуночків, резистентною до трьох і більше дефібриляцій, введення адреналіну та ще однієї дефібриляції, або з рецидивом фібриляції шлуночків після початково успішної дефібриляції рандомізували в групу одержання 5 розчину глюкози) та відповідного плацебо, що імітує лідокаїн, або в групу отримання лідокаїну (1,5 мг/кг у концентрації 10 мг/мл) та відповідного плацебо, що імітує аміодарон і містить той же розчинник (полісорбат 80).

Аміодарон статистично значимо збільшував шанси на успішне проведення реанімаційних заходів та госпіталізацію у 347 пацієнтів, включених у дослідження: 22,8 % у групі аміодарону (41 пацієнт зі 180) порівняно з 12 % у групі лідокаїну (20 пацієнтів із 167) , p = 0,009 Після поправки на інші прогностичні фактори, що впливали на виживання, скориговане відношення шансів для показника виживання до моменту вступу до лікарні для групи аміодарону в порівнянні з групою лідокаїну склало 2,49 (95% довірчий інтервал: 1,28-4,85; 0,007). Між двома групами лікування не виявлено жодних відмінностей щодо кількості пацієнтів, які потребували терапевтичних заходів щодо брадикардії із застосуванням атропіну або щодо зниженого артеріального тиску із застосуванням допаміну, а також відмінностей щодо кількості пацієнтів, які отримували лідокаїн (додатково до лікування, призначеного в рамках дослідження). Кількість пацієнтів, у яких після дефібриляції та введення досліджуваного препарату виникала асистолія, у групі лідокаїну (28,9 %) було статистично значно більшим, ніж у групі аміодарону (18,4 %), р=0,04.

Педіатрична популяція

Жодних контрольованих клінічних досліджень препарату за участю дітей не проводилося. За даними публікацій безпека застосування аміодарону досліджувалося за участю 1118 педіатричних пацієнтів із різними типами аритмій.

У рамках клінічних досліджень за участю дітей застосовували такі дозування препарату:

• навантажувальна доза 5 мг/кг маси тіла протягом 20 хвилин до 2 годин;
• підтримуюча доза 10–15 мг/кг/добу протягом кількох годин до кількох днів.

При необхідності одночасно можна розпочати терапію пероральним препаратом у звичайній дозі навантаження, починаючи з першого дня інфузії.

Кількість внутрішньовенно введеного аміодарону в крові швидко знижується внаслідок насичення тканин та надходження його до рецепторів. Максимальна активність досягається через 15 хвилин і знижується протягом 4 годин.

Аміодарон переважно метаболізується цитохромом CYP3A4, а також цитохромом CYP2C8. Аміодарон та його метаболіт дезетиламіодарон є потенційними інгібіторами цитохрому CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2C8 та CYP2B6&n>. Аміодарон та десетиламіодарон можуть також інгібувати транспортні білки, такі як P-GP та органічний катіонний транспортер 2 (OCT2). Одне дослідження показало підвищення концентрації креатиніну на 1,1% (субстрат OCT2).

Дані in vivo вказують на взаємодію між аміодароном та CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 та Р-GP субстратами.

Педіатрична популяція

Жодних контрольованих клінічних досліджень препарату за участю дітей не проводилося.

Наявні обмежені дані публікацій не виявляють відмінностей між фармакокінетичними параметрами у дорослих та дітей.

Доклінічні дані з безпеки

У 2-річному дослідженні канцерогенності у щурів аміодарон призводив до збільшення кількості фолікулярних пухлин щитовидної залози (аденом та/або карцином) у тварин обох статей при клінічно значущих експозиціях.

Оскільки результати дослідження мутагенність були негативними, розвиток цього пухлин запропоновано пояснювати епігенетичним, а не генотоксичним механізмом.

Дослідження на мишах не виявили розвитку будь-яких карцином, проте при цьому відзначалася дозозалежна фолікулярна гіперплазія щитовидної залози. Такі ефекти на щитовидну залозу у щурів та мишей, можливо, були зумовлені впливом аміодарону на синтез та/або вивільнення гормонів щитовидної залози. Ці дані мають низьку значущість для застосування препарату для людей.

Антиаритмічні препарати, ІІІ клас. Код АТХ C01B D01.

Багато антиаритмічних препаратів пригнічують серцевий автоматизм, провідність і скоротливість міокарда. Одночасне застосування антиаритмічних засобів, що належать до різних класів, може забезпечити досягнення сприятливого терапевтичного ефекту, але найчастіше лікування такою комбінацією потребує ретельного клінічного моніторингу та контролю ЕКГ. Одночасне застосування антиаритмічних засобів, які можуть призвести до шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes (аміодарон, тахікардії типу torsade de pointes (аміодарон, дизопірамід, хінідинові сполуки, соталол та інші), протипоказано.

Одночасне застосування антиаритмічних засобів одного і того ж класу не рекомендовано, крім виняткових випадків, оскільки таке лікування збільшує ризик побічних ефектів з боку серця.

Одночасне застосування аміодарону з лікарськими засобами, що мають негативну інотропну дію, сприяють брадикардії та/або уповільнюють атріовентрикулярну провідність, вимагають ретельного клінічного моніторингу та контролю ЕКГ.

Лікарські засоби, які можуть викликати пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу torsade de pointes. Цей серйозний тип аритмії може бути викликаний певними лікарськими засобами незалежно від того, чи надають чи вони антиаритмічну дію. Сприяючим фактором є гіпокаліємія (див. підрозділ «Кошти, які можуть викликати гіпокаліємію»), так само, як брадикардія (див. підрозділ «Препарати, що уповільнюють серцевий ритм») або вроджене або набуте існуюче подовження інтервалу QT.

До лікарських засобів, які можуть спричинити пароксизмальну тахікардію типу torsade de pointes, відносяться, зокрема, антиаритмічні засоби класу Iа, класу III та деякі нейролептики. Для доласетрону, еритроміцину, спіраміцину та вінкаміну ця взаємодія здійснюється лише при застосуванні їх внутрішньовенних лікарських форм.

Одночасне застосування двох лікарських засобів, кожне з яких сприяє виникненню шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes зазвичай протипоказане.

Однак це не стосується деяких таких препаратів, які розцінюються як абсолютно необхідні, тому замість того, щоб бути протипоказаними, вони просто не рекомендуються до застосування в комбінації з іншими засобами, що сприяють виникненню. шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes. До них належать:

• метадон;
• протипаразитарні препарати (галофантрин, люмефантрін, пентамідин);
• нейролептики.

Препарати, що уповільнюють серцевий ритм. Більшість лікарських засобів можуть викликати брадикардію. Це стосується, зокрема, антиаритмічних засобів класу Iа, бета- блокаторів, деяких антиаритмічних засобів класу III, деяких блокаторів кальцієвих каналів, препаратів наперстянки, пілокарпіну та антихолінестеразних засобів.

Вплив аміодарону на інші лікарські засоби. Аміодарон та/або його метаболіт десетиламіодарон пригнічує CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 та P-глікопротеїн і може збільшити вплив їх субстратів.

У зв'язку з тривалим періодом напіввиведення аміодарону взаємодії можуть спостерігатися протягом декількох місяців після припинення прийому аміодарону.

Вплив інших лікарських засобів на аміодарон. Інгібітори CYP3A4 та CYP2C8 можуть інгібувати метаболізм аміодарону та збільшувати його вплив. Під час лікування аміодароном рекомендується уникати застосування інгібіторів CYP3A4 (наприклад, грейпфрутового соку та деяких лікарських засобів).

Протипоказання (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які можуть спричинити пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу  torsade de pointes (за винятком протипаразитарних препаратів, нейролептиків та метадону, див. нижче «Комбінації, які не рекомендується застосовувати»):

• антиаритмічні засоби класу Іа (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні засоби класу ІІІ (дофетилід, ібутилід, соталол);
• інші лікарські засоби, такі як сполуки миш'яку, беприділ, цизаприд, циталопрам, есциталопрам, дифеманіл, доласетрон для внутрішньовенного застосування, домперидон, дронедарон, еритроміцин для внутрішньовенного застосування, левофлоксацин, меквітазин, мізоластин, моксифлоцин, тореміфен, вінкамін для внутрішньовенного застосування.

Високий ризик розвитку шлуночкових аритмій, зокрема пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes.

Телапревір. Порушення автоматизму та провідності міокарда з ризиком надмірної брадикардії.

Кобіцистат. Ризик посилення небажаних реакцій, спричинених аміодароном, через уповільнення метаболізму аміодарону.

Комбінації, які не рекомендується застосовувати (див. розділ «Особливості застосування»).

Софосбувір. Одночасне застосування аміодарону з лікарськими засобами, що містять софозбувір, може спричинити важку симптоматичну брадикардію. Слід застосовувати лише за відсутності альтернативних методів лікування. Ретельний моніторинг рекомендований при одночасному застосуванні цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Субстрати CYP3A4. Аміодарон є інгібітором ферменту CYP3A4 і збільшує концентрацію субстратів CYP3A4 в плазмі, що може посилювати прояви токсичності цих субстратів.

Циклоспорин. Підвищення концентрації циклоспорину в крові через зниження його метаболізму в печінці з ризиком розвитку нефротоксичності. Слід визначати концентрацію циклоспорину в крові, контролювати функції нирок та коригувати дози під час лікування аміодароном.

Ін'єкційна форма дилтіазему. Ризик розвитку брадикардії та атріовентрикулярної блокади. Якщо не можна уникнути цієї комбінації, слід обов'язково забезпечити ретельне клінічне спостереження та постійне моніторування показників ЕКГ.

Фінголімод. Потенціювання ефектів уповільнення серцевого ритму з можливим летальним клінічним результатом. Це особливо актуально для блокаторів бета, що пригнічують адренергічні компенсаторні механізми. Необхідне ретельне клінічне спостереження та безперервне моніторування ЕКГ протягом 24 годин після введення першої дози.

Ін'єкційна форма верапамілу. Ризик розвитку брадикардії та атріовентрикулярної блокади. Якщо не можна уникнути цієї комбінації, слід обов'язково забезпечити ретельне клінічне спостереження та постійне моніторування показників ЕКГ.

Антипаразитарні засоби, які можуть спричинити пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу torsade de pointes (галофантрин, люмефантрін, пентамідин). Підвищений ризик шлуночкової аритмії, зокрема типу torsades de pointes. По можливості слід відмінити один із двох препаратів. Якщо неможливо уникнути цієї комбінації, необхідно провести попередню оцінку тривалості інтервалу QT перед призначенням та контролювати показники ЕКГ під час лікування.

Нейролептики, які можуть викликати пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу torsade de pointes: амісульприд, хлорпромазин, ціамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левопромазин, пімозид, піпамперон, піпотуп, піпотіазин, сертиндол, сульпірид, сультоприд, тіаприд, зуклопентиксол. Підвищений ризик шлуночкових аритмій, зокрема типу torsade de pointes.

Метадон. Підвищений ризик шлуночкових аритмій, зокрема типу torsade de pointes.

Фторхінолони, крім левофлоксацину та моксифлоксацину (протипоказання). Підвищений ризик шлуночкових аритмій, зокрема типу torsade de pointes.

Стимулюючі проносні засоби. Підвищений ризик шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes (гіпокаліємія є сприятливим фактором). Перед призначенням лікарського засобу необхідно відкоригувати гіпокаліємію, а при лікуванні забезпечити моніторування показників ЕКГ та клінічного стану пацієнта та контроль рівня електролітів.

Фідаксоміцин. Збільшення концентрацій фідаксоміцину в плазмі крові.

Комбінації, що вимагають запобіжного заходу при застосуванні

Субстрати Р-глікопротеїну. Аміодарон є інгібітором Р-глікопротеїну. Очікується, що при одночасному застосуванні з субстратами Р-глікопротеїну збільшуватиметься їх концентрація у крові.

Препарати наперстянки. Пригнічення автоматизму (виражена брадикардія) та порушення атріовентрикулярної провідності. Якщо застосовують дигоксин, підвищується його рівень крові через зниження його кліренсу. Необхідний контроль ЕКГ та клінічне спостереження, контроль рівня дигоксину в крові та при необхідності коригування доз дигоксину.

Добігатран. Підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові з підвищенням ризику кровотечі. При застосуванні дабігатрану у післяопераційний період необхідний клінічний моніторинг та при необхідності коригування дози дабігатрану, проте доза не повинна перевищувати 150 мг/добу.

Субстрати CYP2C9. Аміодарон збільшує концентрації речовин, що є субстратами CYP2C9, таких як антагоністи вітаміну К або фенітоїн.

Антагоністи вітаміну K. Збільшення ефекту антагоніста вітаміну К та підвищений ризик кровотечі. Необхідно частіше контролювати міжнародні нормалізовані відносини (МНО). Необхідно коригувати дозу антагоніста вітаміну К при лікуванні аміодароном та протягом 8 днів після його відміни.

Фенітоїн (шляхом екстраполяції – також фосфенітоїн). Підвищення концентрації фенітоїну в плазмі крові з ознаками передозування, особливо неврологічними (зменшення метаболізму фенітоїну в печінці). Необхідне клінічне спостереження, контроль концентрації фенітоїну в плазмі крові та, можливо, корекція дози.

Флекаїнід (субстрат CYP2D6). Аміодарон підвищує плазмову концентрацію флекаїніду внаслідок інгібування цитохрому CYP2D6. Тому дозу флекаїніду необхідно коригувати.

Субстрати CYP3A4. Аміодарон є інгібітором ферменту CYP3A4 і збільшує концентрацію субстратів цього цитохрому в плазмі, що може посилювати прояви токсичності цих субстратів.

Статин (симвастатин, аторвастатин і ловастатин). При одночасному застосуванні аміодарону зростає ризик проявів м'язової токсичності (наприклад, рабдоміолізу), оскільки статини можуть метаболізуватися CYP3A4. При необхідності застосування статинів разом з аміодароном рекомендується призначати статини, які не метаболізуються CYP 3A4.

Інші препарати, що метаболізуються під дією CYP3A4 (лідокаїн, такролімус, силденафіл, мідозалам, дигідроерготамін, ерготамін, колхіцин, тріазолам). Аміодарон є інгібітором ферменту CYP3A4 і збільшує концентрацію цих молекул у плазмі крові, що може посилювати прояви токсичності цих речовин.

Лідокаїн. Ризик підвищення концентрації лідокаїну в плазмі крові, що може спричинити неврологічні та кардіологічні побічні реакції через пригнічення аміодароном метаболізму лідокаїну в печінці. Необхідне клінічне спостереження та контроль ЕКГ, при необхідності – контроль концентрації лідокаїну в плазмі крові та коригування дози лідокаїну під час лікування аміодароном та після його відміни.

Такролімус. Підвищення концентрації такролімусу в крові через пригнічення його метаболізму аміодароном. Необхідно визначити концентрацію такролімусу в крові, контроль функції нирок та коригування дози такролімусу протягом одночасного застосування з аміодароном та після його відміни.

Бета-блокатори, крім есмололу та соталолу.  м Порушення автоматизму та провідності (придушення компенсаторних симпатичних пристроїв). Необхідний контроль ЕКГ та клінічне спостереження.

Бета-блокатори, що застосовуються при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол, небіволол). Порушення автоматизму та провідності міокарда з ризиком розвитку вираженої брадикардії. Підвищений ризик розвитку шлуночкової аритмії, зокрема типу torsade de pointes. Необхідний регулярний контроль ЕКГ та клінічне спостереження.

Есмолол. Порушення скоротливості, автоматизму та провідності (придушення компенсаторних симпатичних механізмів). Необхідно проводити моніторинг показників ЕКГ та клінічний моніторинг.

Ділтіазем для перорального застосування. Ризик брадикардії або атріовентрикулярної блокади, зокрема, у хворих похилого віку. Необхідний контроль ЕКГ та клінічне спостереження.

Верапаміл для перорального застосування. Ризик брадикардії або атріовентрикулярної блокади, особливо у пацієнтів літнього віку. Необхідний контроль ЕКГ та клінічне спостереження.