Кветиксол таблетки, в/плів. обол. по 25 мг №30 (10х3)

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у пачці картонній.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 25 мг: світло-оранжевого кольору круглі двоопуклі, з написом Q з одного боку.

Механізм дії.

Кветіапін – атиповий антипсихотичний засіб. Кветіапін та активний метаболіт норкветіапін взаємодіють з різними типами нейромедіаторних рецепторів. Кветіапін і норкветіапін мають високу селективність до рецепторів серотоніну (5-НТ2) і рецепторів допаміну D1 і D2 у головному мозку. Саме ця комбінація рецепторного антагонізму з більшою селективністю до 5-НТ2 рецепторів відносно рецепторів D2 вважається такою, що сприяє клінічним антипсихотичним ефектам та низькій схильності до екстрапірамідних побічних симптомів препарату Кветиксол порівняно з типовими антипсихотичними препаратами. Кветіапін і норкветіапін також мають високу спорідненість із гістамінергічними та α1-адренергічними рецепторами, але меншу спорідненість з α2-адренорецепторами та серотоніновими 5-НТ1А-рецепторами. Кветіапін не має спорідненості з холінергічними мускариновими рецепторами або бензодіазепіновими рецепторами, тоді як норкветіапін має помірну або високу спорідненість до декількох підтипів мускаринових рецепторів, що може пояснювати антихолінергічні (мускаринові) ефекти. 

Інгібування норкветіапіном (NET), а також часткова агоністична дія на 5HT1A-рецептори може сприяти терапевтичній ефективності препарату Кветиксол у якості антидепресанта. 

Фармакодинаміка.

Відомо, що кветіапін активний у тестах на антипсихотичну активність, таку як умовно-рефлекторне уникнення. Кветіапін блокує агоністичний вплив на допамін, що підтверджується результатами оцінки поведінкових реакцій або електрофізіологічних досліджень, а також збільшує концентрацію метаболітів допаміну, нейрохімічну експресію блокування рецепторів D2.

Відомо, що у ході доклінічних досліджень, під час яких перевірялась тенденція до розвитку екстрапірамідних симптомів, кветіапін мав атиповий профіль активності і відрізнявся від стандартних антипсихотичних препаратів. Кветіапін після тривалого застосування не призводив до надмірної чутливості допамінових D2-рецепторів. Кветіапін у дозах, ефективних для блокади допамінових D2-рецепторів, спричиняв лише слабку каталепсію. 

Для кветіапіну після його тривалого введення була продемонстрована селективність для лімбічної системи, яка проявлялася здатністю блокувати деполяризацію в А10 мезолімбічних нейронах, але не в А9 нігростріарних нейронах, у яких міститься допамін. 

Клінічна безпека

Відомо, що при лікуванні кветіапіном можливе дозозалежне зниження рівня гормонів щитовидної залози.

Існуючі дані плацебо-контрольованих досліджень з участю пацієнтів літнього віку, які страждають на психоз, пов’язаний із деменцією, показують, що частота виникнення небажаних явищ з боку серцево-судинної системи на 100 пацієнто-років у групі кветіапіну була не вищою, ніж у пацієнтів, які одержували плацебо.

Катаракта

Дані клінічного дослідження з оцінки катарактогенного потенціалу кветіапіну (200-800 мг/добу) порівняно із рисперидоном (2-8 мг/добу) у пацієнтів із шизофренією або шизоафективним розладом, показали, що відсоток пацієнтів з підвищеним помутнінням кришталика був не вищим у групі пацієнтів, які приймали кветіапін (4 %), порівняно з тими, хто отримував рисперидон (10 %) при застосуванні препарату принаймні 21 місяць.

Всмоктування.

Кветіапін після перорального введення добре всмоктується та активно метаболізується. При прийомі після їжі не відбувається значної зміни біодоступності кветіапіну.

При рівноважному стані максимальна молярна концентрація активного метаболіту норкветіапін становить 35 % концентрації кветіапіну. Фармакокінетика кветіапіну та норкветіапіну у межах схваленого діапазону доз є лінійною.

Розподіл. 

З білками плазми зв’язується приблизно 83 % кветіапіну. 

Метаболізм.

Кветіапін активно метаболізується у печінці, використання радіоактивно міченого кветіапіну виявило, що менше 5 % кветіапіну не метаболізується і виводиться у незміненому вигляді з сечею або фекаліями. У ході досліджень в умовах in vitro було встановлено, що CYP3A4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм кветіапіну, зумовлений цитохромом P450. Утворення та виведення норкветіапіну відбувається переважно з участю ізоферменту CYP3A4.

Приблизно 73 % радіоактивної мітки виводиться з сечею та 21 % – з фекаліями.

Кветіапін і деякі його метаболіти (включаючи норкветіапін) в умовах in vitro чинять слабку інгібуючу дію на ізоферменти 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і 3А4 системи цитохрому Р450. 

Гальмування ізоферментів CYP в умовах in vitro відбувалося тільки при концентрації, яка у 5–50 разів перевищувала концентрацію, що досягається при застосуванні доз для людини у діапазоні від 300 до 800 мг на добу. На підставі цих результатів в умовах in vitro малоймовірно, що супутнє введення кветіапіну з іншими активними речовинами призведе до клінічно значущого гальмування метаболізму інших активних речовин, зумовленого цитохромом P450.

Виведення.

Період напіввиведення кветіапіну і норкветіапіну становить відповідно приблизно 7 годин і 12 годин. Середня молярна фракція вільного кветіапіну та активного метаболіту N-дезалкілкветіапіну, яка виводиться із сечею, становить < 5 % введеної дози.

Особливі популяції.

Стать.

Фармакокінетика кветіапіну у жінок та чоловіків не відрізняється.

Пацієнти літнього віку.

Середній кліренс кветіапіну у пацієнтів літнього віку на 30-50 % менший, ніж у пацієнтів віком 18-65 років. 

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів зі значним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв/1,73 м2) середній кліренс кветіапіну у плазмі знижується приблизно на 25 %, але індивідуальні величини кліренсу залишаються у межах діапазону, характерних для здорових осіб.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

У пацієнтів з ураженням печінки (компенсований алкогольний цироз) середній кліренс кветіапіну у плазмі крові знижується приблизно на 25 %. Оскільки у печінці відбувається широкий метаболічний розпад кветіапіну, то у пацієнтів з порушенням функції печінки може збільшуватися концентрація кветіапіну у плазмі, і тому для пацієнтів цієї групи може бути потрібна корекція дози.

Діти.

Існують фармакокінетичні дані отримані у дітей, які приймали 400 мг кветіапіну двічі на добу. При отриманні терапевтичної дози рівні початової сполуки кветіапіну у дітей та підлітків (10-17 років) були загалом подібними до дорослих, хоча Cmax у дітей була на більш високому рівні, ніж у дорослих. AUC і Cmax для норкетіапіну були вищими, приблизно 62 % та 49 % у дітей (10-12 років), та 28 % та 14 % у підлітків (13-17 років) відповідно порівняно з дорослими.

Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A H04.

Зважаючи на те, що кветіапін у першу чергу діє на центральну нервову систему (ЦНС), Кветиксол слід з обережністю застосовувати в комбінації з іншими препаратами, що мають подібну дію, та з алкоголем.

Фармакокінетика літію не змінювалась при його одночасному застосуванні з кветіапіном. Існують дані, що у рандомізованому дослідженні тривалістю 6 тижнів при порівнянні комбінації літію з кветіапіном та плацебо з кветіапіном у дорослих пацієнтів, які страждають на гостру манію, спостерігали підвищення частоти випадків виникнення екстрапірамідних явищ (особливо тремор), сонливості та збільшення маси тіла у групі з додаванням літію порівняно з групою з додаванням плацебо.

У фармакокінетиці натрію вальпроату та кветіапіну не відзначалося клінічно значущих змін при їх одночасному застосуванні. У ретроспективному дослідженні з участю дітей та підлітків, які отримували натрію вальпроат, кветіапін або комбінацію цих препаратів, збільшення кількості випадків лейкопенії та нейтропенії спостерігали у групі, що приймала обидва препарати, порівняно з групами, що одержували ці лікарські засоби окремо.

Фармакокінетика кветіапіну суттєво не змінюється при одночасному застосуванні з рисперидоном або галоперидолом. Одночасне застосування кветіапіну та тіоридазину призводить до підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70 %.

У процесі дослідження багаторазового застосування дози з метою оцінки фармакокінетики кветіапіну, який призначали до та під час лікування карбамазепіном (відомим індуктором печінкового ферменту), супутнє застосування карбамазепіну суттєво підвищувало кліренс кветіапіну. Це підвищення кліренсу знижувало системну експозицію кветіапіну (яка вимірювалась за площею AUC) до рівня, що становив в середньому 13 % експозиції під час застосування самого кветіапіну, хоча у деяких пацієнтів спостерігався більший ефект. Внаслідок цієї взаємодії можливе зниження концентрації у плазмі крові, а отже, для кожного пацієнта залежно від клінічної відповіді слід розглядати необхідність збільшення дози Кветиксолу. Супутнє застосування Кветиксолу з фенітоїном (ще одним індуктором мікросомального ферменту) призводить до підвищення кліренсу кветіапіну до 450 %. Для пацієнтів, які приймають індуктор печінкового ферменту, починати терапію кветіапіном можна тільки у випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування кветіапіну переважає ризики, пов’язані з відміною індуктора печінкового ферменту. Важливо, що будь-які зміни у прийомі індуктора мають бути поступовими. Доза кветіапіну може бути знижена при відміні фенітоїну, карбамазепіну чи інших індукторів печінкових ферментів або при заміні препаратом, який не має індукуючого впливу на мікросомальні ферменти печінки (наприклад вальпроат натрію).

CYP3А4 є ключовим ферментом, що бере участь у метаболізмі кветіапіну, який опосередкований цитохромом Р450. При дослідженні взаємодії у здорових добровольців супутнє застосування кветіапіну (25 мг) з кетоконазолом (інгібітором CYP 3А4) спричиняло підвищення AUC кветіапіну у 5-8 разів. Таким чином, супутнє застосування кветіапіну з інгібіторами CYP 3А4 протипоказане. Також не рекомендується вживати грейпфрутовий сік протягом періоду лікування кветіапіном.

Фармакокінетика кветіапіну не змінювалася після одночасного застосування з циметидином, відомим інгібітором ферменту Р450. 

Фармакокінетика кветіапіну незначно змінювалася після його одночасного застосування з антидепресантами іміпраміном (відомим інгібітором CYP2D6) або флуоксетином (відомим інгібітором CYP3А4 та CYP2D6). 

Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інші препарати, що мають антихолінергічні (мускаринові) ефекти.

Дослідження щодо взаємодії із серцево-судинними препаратами не проводили.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кветіапіну з лікарськими засобами, що порушують електролітний баланс або подовжують інтервал QT.

У пацієнтів, які застосовували кветіапін, відзначалися випадки помилкових позитивних результатів ферментного імуноаналізу на наявність метадону та трициклічних антидепресантів. Рекомендується перевіряти сумнівні результати скринінгового імуноаналізу за допомогою відповідного хроматографічного методу.

Діюча речовина: кветіапін;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 25 мг кветіапіну фумарату еквівалентно кветіапіну;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; повідон K29-32; кальцію гідрофосфат дигідрат; натрію крохмальгліколят (тип А); лактоза, моногідрат; магнію стеарат;

оболонка Opadry II Pink 33G34594 (гіпромелоза 6cP; титану діоксид (Е 171); лактоза, моногідрат; макрогол 3350; триацетин; заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172)).

З огляду на те, що препарат головним чином діє на центральну нервову систему, кветіапін може негативно впливати на види діяльності, що вимагають розумової пильності. Тому пацієнтам не рекомендується керувати автомобілем або іншими механізмами, поки не буде визначено індивідуальної чутливості до такого впливу.

Вагітність

Безпека та ефективність препарату у період вагітності не встановлені, тому препарат Кветиксол слід призначати лише у випадках, коли очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода. 

Застосування антипсихотичних препаратів (включаючи кветіапін) протягом III триместру вагітності може призвести до виникнення у новонароджених побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні розлади та/або синдром відміни, що можуть варіювати за тяжкістю та тривалістю після пологів. Були повідомлення про ажитацію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлади харчування. Отже, новонароджені повинні перебувати під ретельним наглядом.

Період годування груддю

Ступінь екскреції кветіапіну у грудне молоко не визначений, тому необхідно припинити годування груддю під час лікування препаратом.

Безпеку та ефективність застосування препарату для лікування дітей (віком до 18 років) не досліджували, тому препарат не слід застосовувати у педіатричній практиці.

Лікування шизофренії. 

Лікування біполярних розладів:

• для лікування маніакальних епізодів від помірного до тяжкого ступеня, пов’язаних з біполярними розладами;
• для лікування великих депресивних епізодів, пов’язаних з біполярними розладами;
• для профілактики рецидивів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких маніакальні напади піддавалися лікуванню кветіапіном.

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Одночасний прийом інгібіторів цитохрому Р450 3А4, таких як інгібітори ВІЛ-протеази, азольних протигрибкових препаратів, еритроміцину, кларитроміцину та нефазодону.

Для кожного показання існують різні схеми дозування. Слід переконатися, що пацієнту призначене дозування, що відповідає його стану. Кветиксол можна приймати незалежно від прийому їжі. 

Дорослі

Для лікування шизофренії

Кветіапін потрібно приймати двічі на добу.

Загальна добова доза протягом перших 4 днів терапії становить 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) та 300 мг (4-й день). Починаючи з 4-го дня і надалі дозу слід титрувати до меж звичайної ефективної дози 300-450 мг на добу. Залежно від клінічної ефективності та індивідуальної переносимості лікування дозу можна коригувати у межах 150-750 мг на добу.

Для лікування маніакальних епізодів від помірного до тяжкого ступеня, пов’язаних з біполярним розладом

Кветіапін потрібно приймати двічі на добу.

Загальна добова доза протягом перших чотирьох днів терапії становить 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) та 400 мг (4-й день). Подальше підвищення дози до 800 мг/добу на 6-й день має відбуватися поетапно зі збільшенням дози не більше ніж на 200 мг/добу.

Залежно від клінічної ефективності та переносимості препарату доза може становити від 200 до 800 мг/добу. Звичайна ефективна доза знаходиться у межах від 400 до 800 мг на добу.

Для лікування великих депресивних епізодів, пов’язаних з біполярними розладами

Препарат Кветиксол слід застосовувати 1 раз на добу перед сном. Загальна добова доза для перших чотирьох днів лікування становить 50 мг (у 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) і 300 мг (на 4-й день). Рекомендована добова доза – 300 мг. За даними клінічних досліджень, у групі застосування 600 мг не спостерігалося додаткових переваг порівняно з групою застосування 300 мг. Доза 600 мг може бути ефективною для окремих пацієнтів. Дози вище 300 мг повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу. Дані клінічних досліджень показують, що для окремих пацієнтів у випадку виникнення проблем, пов’язаних з непереносимістю препарату, слід розглянути питання про зниження дози до мінімальної – 200 мг.

Для профілактики рецидивів у пацієнтів з біполярними розладами 

Для попередження наступних маніакальних, змішаних або депресивних епізодів при біполярному розладі пацієнтам, у яких була відповідь на застосування Кветиксолу при невідкладному лікуванні біполярного розладу, слід продовжувати лікування препаратом Кветиксол у тій самій призначеній дозі. Дозу Кветиксолу можна коригувати у межах діапазону доз від 300 мг до 800 мг/добу, залежно від клінічної відповіді і переносимості кожного окремого пацієнта (2 рази на добу). Важливо, щоб для підтримуючої терапії застосовували найнижчі ефективні дози.

Особи літнього віку

Як і інші антипсихотичні препарати, Кветиксол слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку, особливо на початку лікування та підбору дози. Може знадобитися більш повільне титрування дози препарату, а добова терапевтична доза може бути нижчою, ніж та, що застосовують молодшим пацієнтам, залежно від клінічної відповіді і переносимості кожного окремого пацієнта. Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений на 30-50 % в осіб літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами. У пацієнтів віком понад 65 років з депресивними епізодами при біполярному розладі безпеку та ефективність не досліджували.

Порушення функції нирок

Немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

Кветіапін активно метаболізується у печінці. Тому препарат Кветиксол слід застосовувати з обережністю пацієнтам з відомими порушеннями функції печінки, особливо протягом початкового періоду підбору дози. Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки слід починати з дози 25 мг/добу. Дозу можна збільшувати щоденно на 25-50 мг/добу до досягнення ефективної дози, залежно від клінічної відповіді та переносимості кожного окремого пацієнта.

При прийомі кветіапіну найчастіше повідомляли про такі небажані реакції (10 %): сонливість, запаморочення, сухість у роті, головний біль, синдром відміни, підвищення рівня тригліцеридів у сироватці крові, підвищення рівня загального холестерину в сироватці крові (переважно холестерину ЛПНЩ), зниження рівня холестерину ЛПВЩ, збільшення маси тіла, зниження рівня гемоглобіну та екстрапірамідні симптоми.

Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (частоту неможливо визначити на основі існуючих даних).

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – зниження гемоглобіну22; часто – лейкопенія1,28, зниження кількості нейтрофілів, підвищення рівня еозинофілів27; нечасто – нейтропенія1, тромбоцитопенія, анемія, зниження кількості тромбоцитів13; рідко – агранулоцитоз26.

З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість (включаючи шкірні алергічні реакції); дуже рідко – анафілактична реакція5.

З боку ендокринної системи: часто – гіперпролактинемія15, зниження загального Т424, зниження вільного Т424, зниження загального Т324, підвищення ТТГ24; нечасто – зменшення вільного Т325, гіпотиреоз21; дуже рідко – порушення секреції антидіуретичного гормону.

З боку обміну речовин та метаболізму: дуже часто – підвищення рівня тригліцеридів у сироватці крові10,30, підвищення загального холестерину (особливо холестерину ЛПНЩ)11,30, зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності17,30, збільшення маси тіла8,30; часто – підвищення апетиту, збільшення рівня глюкози до величин, характерних для гіперглікемії6,30; нечасто – гіпонатріємія19, цукровий діабет1,5, загострення діабету; рідко – метаболічний синдром29. 

З боку психіки: часто – аномальні сни, нічні кошмари, суїцидальні думки та поведінка20; рідко – сомнамбулізм і пов’язані з ним реакції, такі як розмови уві сні і пов’язані зі сном харчові розлади.

З боку нервової системи: дуже часто – запаморочення4,16, сонливість2,16, головний біль, екстрапірамідні симптоми1,21; часто – дизартрія; нечасто – судоми1, синдром неспокійних ніг, пізня дискінезія1,5, втрата свідомості4,16.

З боку серця: часто – тахікардія4, посилене серцебиття23; нечасто – подовження інтервалу QT1,12,18, брадикардія32, частота невідома – кардіоміопатія та міокардит.

З боку судин: часто – ортостатична гіпотензія4,16; рідко – венозна тромбоемболія1; частота невідома – інсульт33.

З боку органів зору: часто – нечіткість зору.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: часто – задишка23; нечасто – риніт.

З боку травної системи: дуже часто – сухість у роті; часто – запор, диспепсія, блювання25;
нечасто – дисфагія7; рідко – панкреатит1, кишкова непрохідність/ілеус.

З боку гепатобіліарної системи: часто – збільшення рівня трансаміназ (аланінамінотрансфераза3, гамма-глутамілтрансфераза3); нечасто – збільшення рівня аспартатамінотрансферази3; рідко – жовтяниця5, гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже рідко – ангіоневротичний набряк5, синдром Стівенса-Джонсона5; частота невідома – токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, DRESS-синдром з еозинофілією та системними проявами, частота невідома – шкірний васкуліт. 

З боку опорно-рухового апарату: дуже рідко – рабдоміоліз. 

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – затримка сечовипускання.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: частота невідома – синдром відміни препарату у новонароджених31.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – статева дисфункція; рідко – пріапізм, галакторея, набухання молочних залоз, порушення менструального циклу.

Загальні порушення: дуже часто – симптоми відміни1,9; часто – легка астенія, периферичні набряки, дратівливість, пірексія; рідко – злоякісний нейролептичний синдром1, гіпотермія.

Лабораторні показники: рідко – підвищення рівня креатинфосфокінази14.

Примітки: 

1 – див. розділ «Особливості застосування»; 

2 – сонливість може відзначатися у перші два тижні лікування і, як правило, зникає при тривалому застосуванні кветіапіну; 

3 – асимптоматичне підвищення (зсув від норми до >3 ХВМН у будь-який час) рівнів трансаміназ (АЛТ, АСТ) або гамма-ГТ (глютамілтрансферази) спостерігали у деяких пацієнтів при застосуванні кветіапіном. Такі підвищення були зазвичай оборотними при продовженні лікування кветіапіном.

4 – як і інші антипсихотичні лікарські засоби, що блокують α1-адренергічні рецептори, кветіапін часто може спричиняти ортостатичну гіпотензію, що супроводжується запамороченням, тахікардією та у деяких пацієнтів – непритомністю, особливо протягом періоду підбору початкової дози.

5 – підрахунок частоти цих побічних реакцій проводили лише за даними постмаркетингового застосування кветіапіну.

6 – рівень глюкози у крові натще ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) або рівень глюкози у крові після їжі ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) як мінімум в одному випадку.

7 – зростання частоти виникнення дисфагії при застосуванні кветіапіну порівняно з плацебо спостерігалося тільки у ході клінічних досліджень біполярної депресії.

8 – засноване на >7 % збільшенні маси тіла порівняно з початковим. Виникає переважно протягом перших тижнів терапії у дорослих.

9 – симптоми відміни, які спостерігалися найчастіше у ході короткочасних плацебо-контрольованих клінічних досліджень монотерапії, в яких оцінювали симптоми відміни: безсоння, нудота, головний біль, діарея, блювання, запаморочення та дратівливість. Частота цих реакцій суттєво знижувалася через тиждень припинення лікування.

10 – рівень тригліцеридів ≥200 мг/дл ( ≥2,258 ммоль/л) (пацієнти віком ≥18 років) або ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пацієнти віком <18 років), як мінімум в одному випадку.

11 – рівень холестерину ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пацієнти віком ≥18 років) або ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пацієнти віком <18 років) як мінімум в одному випадку.

Підвищення рівня холестерину ЛПНЩ ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) виникали дуже часто. Середнє значення серед пацієнтів з таким підвищенням було 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).

12 – див. текст нижче. 

13 – тромбоцити ≤100х109/л як мінімум в одному випадку.

14 – згідно з повідомленнями про побічні реакції у клінічних дослідженнях, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові не пов’язані зі злоякісним нейролептичним синдромом.

15 – рівень пролактину (пацієнти віком >18 років): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) чоловіки; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) жінки – у будь-який час.

16 – може призвести до падіння.

17 – холестерин ЛПВЩ: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) чоловіки; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) жінки у будь-який час.

18 – кількість пацієнтів, у яких змінювалася тривалість інтервалу QTC від <450 мсек до ≥450 мсек з підвищенням на ≥30 мсек. У плацебо-контрольованих дослідженнях кветіапіну середня зміна та кількість пацієнтів, які мали зсув до клінічно значущого рівня, подібні у групах кветіапіну та плацебо.

19 – зсув від > 132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л принаймні при одному обстеженні.

20 – про випадки суїцидальних думок та суїцидальної поведінки повідомляли під час терапії кветіапіном або одразу після припинення лікування препаратом.

21 – див. розділ «Фармакологічні властивості».

22 – зниження рівня гемоглобіну до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у чоловіків, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у жінок, принаймні при одному обстеженні спостерігалось у 11 % пацієнтів, яких лікували кветіапіном, у всіх дослідженнях, включаючи відкриті. Для цих пацієнтів середнє максимальне зменшення рівня гемоглобіну у будь-який час становило 1,50 г/дл.

23 – ці події часто траплялися на тлі тахікардії, запаморочення, ортостатичної гіпотензії та/або наявних серцевих/респіраторних захворювань.

24 – на основі відхилення від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення загального Т4, вільного Т4, загального Т3 та вільного Т3 становило <0,8х НМН (пкмоль/л) та відхилення ТТГ становить >5 мМО/л у будь-який час.

25 – згідно зі збільшенням частоти випадків блювання у пацієнтів літнього віку (≥65 років).

26 – на основі відхилень рівня нейтрофілів від > = 1,5х109/л від базового до <0,5х109/л у будь-який час протягом лікування та на основі пацієнтів з тяжкою нейтропенією (<0,5х109/л) та інфекцією протягом всіх клінічних досліджень кветіапіну.

27 – засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення еозинофілів становило >1х109 клітин/л у будь-який час.

28 – засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення лейкоцитів становило ≤3х109 клітин/л у будь-який час.

29 – згідно з повідомленнями про побічні реакції щодо метаболічного синдрому з усіх клінічних досліджень кветіапіну.

30 – під час клінічних досліджень у деяких пацієнтів спостерігали погіршення більш ніж одного з метаболічних факторів: маси тіла, рівня глюкози у крові та рівня ліпідів.

31 – див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

32 – може виникнути під час або близько від початку терапії та асоціюватися з гіпотензією та/або непритомністю. Частота виникнення ґрунтується на повідомленнях про побічні реакції щодо брадикардії та пов’язаних із цим явищ, які спостерігалися у всіх клінічних дослідженнях кветіапіну.

33 – на основі даних одного ретроспективного нерандомізованого епідеміологічного дослідження.

При застосуванні нейролептиків повідомляли про випадки подовження інтервалу QT на ЕКГ, шлуночкової аритмії, поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), раптового нез’ясованого летального наслідку, зупинки серця, і такі ефекти є класоспецифічними.

Повідомляли про тяжкі шкірні побічні реакції (SCARs), включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром з еозинофілією та системними проявами, що були пов’язані з терапією кветіапіном.

Діти. Зазначені вище побічні реакції, які спостерігалися у дорослих, мають місце і у дітей. У таблиці нижче зібрано побічні реакції з вищою частотою виникнення у цій віковій групі пацієнтів або які не спостерігали у дорослих пацієнтів.

Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000) та дуже рідко (<1/10000).

З боку ендокринної системи: дуже часто – підвищення рівня пролактину1.

З боку обміну речовин та метаболізму: дуже часто – підвищення апетиту.

З боку нервової системи: дуже часто – екстрапірамідні симптоми3,4; часто – синкопе.

З боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску2.

З боку дихальної системи: часто – риніт.

З боку травної системи: дуже часто – блювання.

Загальні розлади: часто – дратівливість3.

Примітки: 

1 – рівні пролактину (пацієнти <18 років): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у чоловіків; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у жінок у будь-який час. Менше 1 % пацієнтів мали підвищення рівня пролактину >100 мкг/л.

2 – на основі відхилення вище клінічно значущих меж (адаптовані Національним Інститутом Охорони Здоров’я критерії) або підвищення >20 мм рт. ст. для систолічного або >10 мм рт. ст. для діастолічного артеріального тиску у будь-який час, згідно даних короткострокових (3-6 тижнів) плацебо-контрольованих досліджень з участю дітей та підлітків.

3 – примітка: частота відповідає такій, що спостерігалася у дорослих, але дратівливість може бути пов’язана з різними клінічними проявами у дітей та підлітків порівняно з дорослими.

4 – див. розділ «Фармакологічні властивості».

Симптоми. 

У цілому симптоми та прояви передозування, про які повідомляли, були наслідком посилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість та седація, тахікардія, артеріальна  гіпотензія та антихолінергічні ефекти.

Передозування може призвести до пролонгації інтервалу QT, судом, епілептичного статусу, рабдоміолізу, пригнічення дихання, затримки сечі, сплутаної свідомості, марення та/або збудження, коми та летального наслідку. Пацієнти з існуючим тяжким серцево-судинним захворюванням можуть мати збільшений ризик появи ефектів передозування.

Лікування.

Специфічного антидоту до кветіапіну немає. У разі тяжкої інтоксикації слід розглянути  необхідність застосування різнонаправлених заходів та рекомендуються процедури інтенсивної терапії, включаючи відновлення та підтримання прохідності дихальних шляхів, забезпечення адекватної оксигенації та вентиляції легенів, моніторинг та підтримку діяльності серцево-судинної системи.

Базуючись на даних опублікованої літератури, пацієнтів з делірієм, ажитацією та антихолінергічним синдромом можна лікувати введенням фізостигміну (1-2 мг) під безперервним ЕКГ-моніторингом. Але це лікування не рекомендоване у якості стандартного через потенційні негативні ефекти фізостигміну на серцеву провідність. Фізостигмін можна використовувати лише тоді, коли відсутні аберації на ЕКГ. Не можна застосовувати фізостигмін у разі порушень ритму, блокади серця будь-якого ступеня або розширення комплексу QRS.

У разі передозування кветіапіном стійку артеріальну гіпотензію лікувати шляхом застосування відповідних заходів, таких як внутрішньовенне введення рідини та/або симпатоміметиків. 

Слід уникати прийому адреналіну та допаміну, оскільки бета-стимуляція може погіршити стан при артеріальній гіпотензії в умовах альфа-блокади, спричиненої кветіапіном.

У випадку тяжкого передозування можливе промивання шлунка (після інтубації, якщо пацієнт знепритомнів), але не пізніше ніж через 1 годину після прийому препарату, можна застосувати активоване вугілля разом з проносним засобом.

Ретельний медичний контроль та моніторинг проводити до повного одужання пацієнта.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 5 ºС до 25 ºС.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат застосовують для лікування шизофренії та біполярних розладів.