Лензетто спрей трансдермальний, розчин по 1,53 мг/дозу, 8,1 мл (56 доз)

Спрей трансдермальний, розчин. 

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтий розчин.

Лензетто® − препарат для системної замісної терапії естрогенами, при застосуванні якого відбувається вивільнення естрадіолу, основного естрогену, що секретується яєчниками. Діюча речовина, синтетичний 17β-естрадіол, хімічно та біологічно ідентичний ендогенному естрадіолу людини. Заміщає нестачу естрогенів у жінок в період постменопаузи і пом’якшує симптоми менопаузи.

Абсорбція

При розпилюванні препарату Лензетто® на шкіру середній час висихання становить 90 секунд (медіана 67 секунд). У дослідженні багаторазових доз препарату Лензетто® жінки в постменопаузі отримували лікування протягом 14 днів у вигляді одно-, дво- або триразових зрошень (по 90 мкл) шкіри внутрішньої поверхні передпліччя. Концентрація естрадіолу в сироватці крові досягала рівноважного стану після 7−8 днів застосування препарату Лензетто®.

Після ранкового застосування в терапевтичному діапазоні доз концентрація в крові залишалася на відносно стабільному рівні протягом 24 годин з максимальними значеннями в період між 2 годинами ночі і 6 годинами ранку.

В ході клінічного дослідження жінки в постменопаузі отримували лікування препаратом Лензетто® протягом 12 тижнів у вигляді одно-, дво- і триразових зрошень (по 90 мкл) на шкіру внутрішньої поверхні передпліччя. Концентрацію естрадіолу в крові визначали на 4, 8 і 12 тижнях. Експозиція естрадіолу зростала зі збільшенням дози (одно-, дво- і триразове зрошення відповідно), проте підвищення експозиції було дещо меншим, ніж пропорційна зміна дози.

Фармакокінетичні показники естрадіолу та естрону при одно-, дво- і триразовому зрошенні препаратом Лензетто® (по 90 мкл) були додатково вивчені в ході клінічного дослідження. Отримані результати представлено в таблиці 1.

Таблиця 1. Значення фармакокінетичних показників на 14 день застосування (не скориговані щодо вихідного значення)

1 Всі значення представлено у вигляді середніх геометричних 

У другому фармакокінетичному дослідженні було проведено оцінку концентрації естрадіолу у сироватці 20 жінок в період постменопаузи, які отримували протягом 18 днів по три дози (по 90 мкл) препарату Лензетто® на шкіру внутрішньої поверхні передпліччя. В даному дослідженні нанесення сонцезахисного засобу за одну годину до застосування препарату Лензетто® не чинило істотного впливу на ступінь всмоктування естрадіолу. У разі нанесення сонцезахисного засобу через одну годину після застосування препарату Лензетто® ступінь всмоктування естрадіолу знижувалася приблизно на 10 % (див. розділ «Особливості застосування»).

Результати досліджень ступеня всмоктування препарату залежно від місця нанесення показують, що всмоктування естрадіолу при нанесенні препарату Лензетто® на ділянки шкіри стегон можна порівняти зі ступенем всмоктування з поверхні шкіри передпліч, однак воно є нижчим, ніж при нанесенні препарату на шкіру живота.

Оцінка перенесення естрадіолу при застосуванні препарату Лензетто®

В ході клінічного дослідження 20 жінок в період постменопаузи отримували лікування естрадіолом у формі трансдермального спрею шляхом триразових зрошень по 90 мкл (1,53 мг/дозу) ділянок шкіри внутрішньої поверхні передпліччя один раз на добу. В рамках даного дослідження оцінювали ризик перенесення естрадіолу внаслідок дотику їхнього передпліччя протягом 5 хвилин до внутрішньої поверхні передпліччя чоловіків через одну годину після застосування препарату. В ході дослідження значущої передачі естрадіолу виявлено не було. Відсутня інформація про вираженість перенесення естрадіолу в межах однієї години після застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Підвищення температури шкірних покривів

В рамках досліджень порівняння біодоступності проводилася оцінка впливу температури навколишнього середовища на ступінь всмоктування естрадіолу у 24 жінок в період постменопаузи при дворазовому розпиленні препарату на шкіру внутрішньої поверхні передпліччя. В даному дослідженні при підвищенні температури навколишнього середовища до 35 °C протягом 4 годин було зареєстровано значення швидкості і ступеня всмоктування естрадіолу, порівнянні (розбіжності на рівні 10 %) з даними, отриманими при кімнатній температурі.

Жінки з надлишковою масою тіла та ожирінням

Для оцінки впливу ожиріння на ступінь всмоктування при одноразовому застосуванні було проведено порівняльне дослідження біодоступності. Дослідження проводили для порівняння швидкості та ступеня всмоктування естрадіолу в формі спрею 1,53 мг/дозу (90 мкл) у жінок з ожирінням і з нормальною масою тіла при нормальній температурі після двох розпилень препарату на шкіру внутрішньої поверхні передпліччя. З огляду на точкові оцінки скоригованих щодо вихідних значень рівнів некон’югованого естрадіолу і некон’югованого естрону, ступінь і швидкість всмоктування приблизно на 33−38 % і 15−17 % були нижчими, тоді як медіанний максимальний рівень всмоктування був досягнутий раніше на 12−14 годин. З урахуванням скоригованого за вихідним значенням загального рівня естрону ступінь всмоктування був приблизно на 7 % нижчим, а швидкість − приблизно на 22 % вищою у жінок з ожирінням в період постменопаузи. Показник Tmax був більшим на 6 годин у жінок з ожирінням в періоді постменопаузи.

Розподіл

Естрогени в крові переважно зв’язуються з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (SHBG), і альбуміном.

Біотрансформація

Естрадіол оборотно конвертується до естрону, а обидві сполуки можуть перетворюватися в естріол (основний метаболіт, який виводиться з сечею). Естрогени також піддаються ентерогепатичній рециркуляції шляхом сульфатування і кон’югації з глюкуроновою кислотою в печінці, секреції кон’югатів з жовчю в тонку кишку із подальшим гідролізом в кишечнику та реабсорбцією. У жінок в період постменопаузи значна частина циркулюючих в крові естрогенів представлена сульфатними кон’югатами, зокрема сульфатом естрону, які є циркулюючим резервуаром для формування більш активних естрогенів.

Виведення

Естрадіол, естрон і естріол виводяться із сечею у формі сульфатних кон’югатів і кон’югатів з глюкуроновою кислотою. Концентрації в сироватці крові естрадіолу, естрону та сульфату естрону повертаються до вихідних рівнів в межах більш ніж одного тижня після відміни препарату коли стан рівноваги був досягнутий.

Гормони статевих залоз і препарати, що застосовуються при патології статевої сфери. Естрогени. Прості природні і напівсинтетичні естрогени. Естрадіол. 

Код АТХ G03С A03. 

Метаболізм естрогенів може зростати при супутньому застосуванні речовин, які є індукторами ферментів лікарського метаболізму, зокрема ферментів цитохрому Р450, таких як протиепілептичні засоби (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) і антибіотики (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренз).

Ритонавір і нелфінавір, хоча і відомі як потужні інгібітори, при супутньому застосуванні зі стероїдними гормонами виявляють індукуючі властивості. Рослинні препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), можуть стимулювати метаболізм естрогенів (і прогестагенів).

Оскільки при трансдермальному застосуванні відсутній ефект «першого проходження» через печінку, то призначені подібним чином естрогени (і прогестагени) при замісній гормональній терапії (ЗГТ) в меншій мірі піддаються впливу індукторів ферментів, ніж при застосуванні перорально.

Клінічно підвищений метаболізм естрогенів і прогестагенів може призвести до зниження ефективності препарату і зміни характеру маткової кровотечі.

Дослідження лікарських взаємодій з препаратом Лензетто® не проводилося.

діюча речовина: естрадіол; 

1 доза спрею (90 мкл) містить естрадіолу 1,53 мг (у вигляді естрадіолу гемігідрату 1,58 мг); 

допоміжні речовини: октисалат (2-етилгексилсаліцилат), етанол 96 %.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортним засобом або працювати з іншими механізмами не проводилися.

Вагітність. Препарат Лензетто® не показаний для застосування у період вагітності. Якщо вагітність настала під час терапії препаратом Лензетто®, лікування слід негайно припинити.

Результати більшості проведених на сьогодні епідеміологічних досліджень, що належать до випадкового впливу естрогенів на плід, свідчать про відсутність тератогенного та фетотоксичного ефектів.

Годування груддю. Препарат Лензетто® не показаний для застосування в період годування груддю.

Препарат Лензетто® не показаний для застосування дітям.

Застосовувати для замісної гормональної терапії (ЗГТ) при наявності симптомів естрогенної недостатності у жінок в період постменопаузи (у жінок з відсутністю менструальних кровотеч протягом не менше 6 місяців або жінок з хірургічною менопаузою зі збереженою або видаленою маткою).

Досвід лікування жінок віком понад 65 років обмежений.

• Діагностований чи підозрюваний рак молочної залози або наявність даного захворювання в анамнезі;
• встановлена чи підозрювана естрогензалежна злоякісна пухлина або наявність даного захворювання в анамнезі (в т. ч. рак ендометрія);
• вагінальна кровотеча невстановленої етіології;
• нелікована гіперплазія ендометрія;
• венозні тромбоемболічні захворювання в анамнезі або в даний час (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії);
• діагностовані тромбофілічні розлади (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну, див. розділ «Особливості застосування»);
• артеріальні тромбоемболічні захворювання в анамнезі або в даний час (в т. ч. стенокардія, інфаркт міокарда);
• гострі захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі, якщо показники функції печінки не нормалізувалися;
• порфірія;
• гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).

Дози

Лензетто® застосовується 1 раз на добу в режимі монотерапії або в безперервному послідовному режимі (у поєднанні з прогестагеном).

Одну фіксовану дозу спрею наносять 1 раз на добу (початкова доза) на суху і неушкоджену шкіру передпліччя. Дозу можна збільшити до двох нанесень на добу на шкіру передпліччя залежно від вираженості клінічної відповіді пацієнтки. Підвищення дози повинно ґрунтуватися на ступеню вираженості симптомів постменопаузи, при цьому це можливо як мінімум через 4 тижні безперервного лікування препаратом Лензетто®. Максимальна добова доза − 3 нанесення (4,59 мг/добу) на шкіру передпліччя. Рішення про підвищення дози приймає лікар. Пацієнткам, які відчувають труднощі при нанесенні препарату в призначеній дозі на окремі ділянки передпліччя, не перекриваючи їх, препарат Лензетто® можна наносити на ділянки шкіри іншого передпліччя або на ділянки шкіри внутрішньої поверхні стегна. Препарат Лензетто® слід застосовувати щодня в один і той же час.

Для початку та продовження лікування симптомів постменопаузи слід призначити найнижчу ефективну дозу на найкоротший термін (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо симптоми постменопаузи не зменшуються після підвищення дози, пацієнтці слід повернутися до застосування препарату в попередній дозі.

Пацієнтки повинні періодично проходити клінічне обстеження (наприклад, кожні 3 або 6 місяців) для визначення доцільності продовження лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі призначення препарату, що містить естроген, жінкам в період постменопаузи зі збереженою маткою слід також починати лікування прогестогеном, затвердженим як засіб для комбінованої естроген-прогестагенової терапії, для зниження ризику розвитку раку ендометрія. Слід призначати тільки прогестагени, які зареєстровані як засоби для комбінованої естроген-прогестагенової терапії.

Жінки зі збереженою маткою

Жінкам зі збереженою маткою препарат слід призначати в комбінації з прогестагеном, який затверджено як засіб для естроген-прогестагенової терапії в безперервному послідовному режимі лікування з безперервним застосуванням естрогену. Прогестаген застосовують не менше 12−14 днів в ході кожного 28-денного циклу в послідовному режимі дозування.

Пацієнткам, які раніше не отримували замісну гормональну терапію, а також пацієнткам, які переходять з інших видів ЗГТ (циклічної, безперервної або постійної комбінованої), потрібно надати рекомендації щодо правильного початку лікування.

У період застосування естрогену в комбінації з прогестагеном можуть виникати проривні кровотечі. Новий 28-денний цикл лікування починають без перерви в застосуванні препаратів.

Жінки з видаленою маткою

Якщо у жінки раніше не був діагностований ендометріоз, то додаткове застосування прогестагену жінкам з видаленою маткою не рекомендується.

Підвищення температури шкіри

Було вивчено вплив підвищення температури навколишнього середовища при застосуванні препарату Лензетто®, однак клінічно значущих відмінностей у ступені всмоктування Лензетто® виявлено не було. Проте лікарський засіб Лензетто® слід застосовувати з обережністю при підвищеній температурі навколишнього середовища (сауна, засмага).

Нанесення сонцезахисних засобів на шкіру

При нанесенні сонцезахисних засобів на місце аплікації препарату приблизно через одну годину після застосування препарату Лензетто® ступінь всмоктування естрадіолу може знизитися на 10 %. У жінок, що використовують сонцезахисні засоби за одну годину до нанесення препарату Лензетто®, жодного впливу на всмоктування препарату Лензетто® не спостерігалось (див. розділ «Фармакокінетика»).

Надлишкова маса тіла і ожиріння

Є обмежені дані, що вказують на те, що ступінь всмоктування препарату Лензетто® може знижуватися у жінок з надмірною масою тіла і у жінок з ожирінням. В ході лікування може виникнути потреба в регулюванні дози препарату Лензетто®. Зміну дози слід узгодити з лікарем.

У разі операції

У разі операції пацієнтка повинна повідомити хірургу, що застосовує Лензетто®. Застосування Лензетто® слід припинити приблизно за 4−6 тижнів до операції, щоб зменшити ризик тромбозу. З дозволу лікаря застосування Лензетто® можна відновити.

Пропуск дози

Якщо жінка забула застосувати лікарський засіб у звичний час, необхідно застосувати спрей, як тільки про це буде згадано, і потім на наступний день продовжити застосування препарату в звичайному режимі. Якщо час нанесення наступної дози практично наблизився, пропущену дозу не слід наносити, а дочекатися часу нанесення наступної дози і застосувати її у звичайний час. Якщо пропущено застосування однієї або більше доз, перед нанесенням на шкіру слід зробити одне розпилення, не знімаючи кришку з аплікатора. Якщо пацієнтка забуває застосувати препарат, то це підвищує ризик виникнення проривних кровотеч і мажучих кров’янистих виділень.

Спосіб застосування

Флакон містить 56 доз препарату. 1 доза спрею складає 90 мкл розчину. Кількість застосованих розпилень рекомендується відмічати в таблиці на картонній упаковці. Флакон слід утилізувати після застосування 56 доз препарату, навіть якщо в ньому залишився розчин. 

Добова доза – 1 нанесення фіксованої дози спрею на внутрішню поверхню передпліччя. Якщо призначена добова доза становить дві або три фіксованих дози, наносити їх слід на сусідні ділянки сухої і здорової шкіри внутрішньої поверхні руки між ліктем та зап’ястком (одна за одною, не перекриваючи їх) площею близько 20 см2. Слід почекати приблизно 2 хвилини для повного висихання розчину. Якщо це неможливо, слід наносити спрей на внутрішню поверхню стегна. Лензетто® не слід наносити на травмовану або пошкоджену шкіру. Не масажуйте і не втирайте Лензетто® в шкіру.

Як застосувати Лензетто®

Перш ніж застосовувати новий аплікатор вперше, необхідно тричі натиснути на кнопку (активатор), розпиляючи розчин в кришку, не знімаючи її з аплікатора: контейнер слід тримати у вертикальному положенні. Натисніть на кнопку аплікатора три рази великим або вказівним пальцем. Спрей готовий до застосування.

НЕ СЛІД проводити подібні дії з аплікатором перед кожним застосуванням. Так слід чинити тільки на початку використання нового флакона. Якщо Ви пропустили одну або кілька доз, підготуйте аплікатор відповідно до інструкцій, наведених у розділі «Пропуск дози».

Переконайтеся в тому, що ви будете розпилювати препарат на здорову, суху і чисту шкіру.

Для розпилення добової дози зніміть кришку з аплікатора і, утримуючи контейнер у вертикальному положенні, направте спеціальний конічний купольний отвір на оброблювану ділянку шкіри.

Можливо, Вам буде потрібно змістити руку або щільніше притиснути спеціальний конічний купольний отвір, щоб між ним і шкірою не залишилося вільного проміжку.

В ході 12-тижневого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження препарату Лензетто® за участю 454 жінок 80−90 % пацієнток, рандомізованих для застосування активної речовини, отримували терапію як мінімум протягом 70 днів та 75−85 % пацієнток, рандомізованих у групу плацебо, отримували терапію як мінімум протягом 70 днів.

Побічні реакції приведено за системою класів та органів та частотою за MedDRA: часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1 000 до <1/100), поодинокі (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Таблиця 2. Зареєстровані побічні реакції

Крім того, в рамках постмаркетингового спостереження були зареєстровані нижченаведені побічні реакції.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, хлоазма, зміна кольору шкіри.

Ризик розвитку раку молочної залози

• У жінок, які приймають комбіновані препарати естрогену і прогестагену більше 5 років, ризик розвитку раку молочної залози в 2 рази вищий.
• Підвищення ризику розвитку раку молочної залози у жінок, що приймають естроген як монотерапію, є меншим, ніж при застосуванні комбінованих естроген-прогестагенових препаратів.
• Ступінь ризику залежить від тривалості лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Оцінки абсолютних ризиків за результатами найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (WHI) і найбільшого метааналізу проспективних епідеміологічних досліджень наведені нижче.

Таблиця 3. Найбільший метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень: очікуваний додатковий ризик раку молочної залози після 5 років лікування у жінок з індексом маси тіла (ІМТ) 27 (кг/м2)

Таблиця 4. Очікуваний додатковий ризик раку молочної залози після 10 років лікування у жінок з ІМТ 27 (кг/м2)

Таблиця 5. Дослідження WHI в США: додатковий ризик раку молочної залози після 5 років лікування

Ризик розвитку раку ендометрія

Жінки в період постменопаузи зі збереженою маткою

Ризик раку ендометрія становить приблизно 5 випадків на кожні 1000 жінок зі збереженою маткою, які не отримують ЗГТ.

Жінкам зі збереженою маткою не рекомендується застосування препаратів ЗГТ, що містять тільки естроген, оскільки це підвищує ризик розвитку раку ендометрія (див. розділ «Особливості застосування»).

Залежно від тривалості монотерапії естрогенами і дози естрогену підвищення ризику раку ендометрія за результатами епідеміологічних досліджень варіює від 5 до 55 додатково діагностованих випадків на кожні 1000 жінок у віці 50−65 років.

Додавання прогестагенів до монотерапії естрогенами протягом мінімум 12 днів за цикл може запобігти цьому підвищенню ризику. У дослідженні MWS застосування комбінованої (послідовної або безперервної) ЗГТ протягом п’яти років не підвищувало ризик раку ендометрія (ВР 1,0 [0,8-1,2]).

Рак яєчників

Застосування монотерапії естрогенами або комбінованої терапії естрогенами і прогестагенами пов’язані з невеликим підвищенням ризику виявлення раку яєчників (див. розділ «Особливості застосування»). Метааналіз 52 епідеміологічних досліджень вказує на підвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, що застосовують ЗГТ, у порівнянні з жінками, які ніколи не використовували ЗГТ (1,43 ВР, 95 % ДІ 1,31−1,56). Для жінок віком від 50 до 54 років, що застосовують ЗГТ протягом 5 років, це призводить приблизно до 1 додаткового випадку на 2000 осіб. У жінок віком від 50 до 54 років, які не застосовують ЗГТ, приблизно у 2 жінок з 2000 осіб було діагностовано рак яєчників протягом 5 років.

Ризик виникнення венозної тромбоемболії

При ЗГТ відносний ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або легеневої тромбоемболії, підвищується в 1,3−3 рази. Імовірність такого ускладнення вища у перший рік застосування ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»). Результати дослідження WHI приведені нижче.

Таблиця 5. Дослідження WHI - додатковий ризик ВТЕ після 5 років лікування

Ризик ішемічної хвороби серця

Ризик ішемічної хвороби серця незначно підвищений у жінок, які отримували комбіновану ЗГТ у віці понад 60 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик розвитку ішемічного інсульту

• Відносний ризик ішемічного інсульту при монотерапії естрогенами та естроген-прогестагеновій терапії підвищується в 1,5 раза. Ризик геморагічного інсульту при ЗГТ не підвищується.
• Відносний ризик не залежить від віку або тривалості терапії, але оскільки вихідний ризик в значній мірі залежить від віку, то загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, підвищується з віком (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 6. Об’єднані дослідження WHI – додатковий ризик ішемічного інсульту4 після 5 років застосування

4 Не проводилося диференціювання між ішемічним і геморагічним інсультом.

Додаткові побічні реакції, які також були зареєстровані на фоні проведення терапії естрогенами і/або прогестагенами: ангіоневротичний набряк, анафілактоїдні/анафілактичні реакції, порушення толерантності до глюкози, депресія, порушення настрою, дратівливість, загострення хореї, загострення епілепсії, деменція (див. розділ «Особливості застосування»), загострення бронхіальної астми, холестатична жовтяниця, підвищення ризику розвитку захворювання жовчного міхура, панкреатит, збільшення розміру гемангіоми печінки, хлоазма або мелазма, які можуть зберігатися і після відміни лікарського засобу; мультиформна еритема, геморагічний висип, випадання волосся на голові, біль у суглобах, галакторея, кістозно-фіброзні зміни тканин молочних залоз, збільшення в розмірі лейоміоми матки, зміни кількості цервікального слизу, ерозія шийки матки, вагінальний кандидоз, гіпокальціємія (раніше виявлена патологія).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливим є отримання звітності про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик для лікарського засобу. Працівники сфери охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Після прийому високих доз препаратів, що містять естрогени, виражених ефектів зареєстровано не було. При передозуванні естрогенів у жінок можуть виникати нудота і блювання, болючість молочних залоз, запаморочення, біль в животі, сонливість/відчуття втоми і кровотечі відміни. Лікування передозування полягає у відміні препарату Лензетто® і призначенні відповідної симптоматичної терапії.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Не охолоджувати і не заморожувати! Зберігати в недоступному для дітей місці.

Після початку застосування зберігати при температурі не вище 25 °С. Не охолоджувати і не заморожувати!

Вогненебезпечно! Зберігати подалі від відкритого полум’я та нагрівальних приладів.

Препарат застосовують як замісну гормональну терапію (ЗГТ) за наявності симптомів естрогенної недостатності у жінок у період постменопаузи.