Летрозол таблетки в/о 2,5 мг № 30

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістера у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі, гладкі з обох сторін таблетки жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою.

У випадках, коли зростання пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є причиною придушення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, які синтезуються у надниркових залозах (насамперед андростендіон та тестостерон), на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічного інгібування ферменту ароматази можна досягти придушення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах та пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматази шляхом конкурентного зв'язування із субодиницею цього ферменту - гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу у сироватці крові (порівняно з вихідним рівнем) на 75-78% та на 78% відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок з поширеною формою раку молочної залози в постменопаузі щоденне застосування летрозолу в дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівень естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного рівня. При застосуванні препарату в дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижчими за межу чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це свідчить про те, що з допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу эстрогенов.Пригнічення естрогенів підтримувалося протягом лікування у всіх пацієнток.

Летрозол - високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводилося лікування летрозолом у добовій дозі 0,1-5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ (АКТГ), а також активності реніну не було . Проведення тесту стимуляції АКТГ через 6 та 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг та 5 мг не виявило жодного помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок-добровольців у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу в дозах 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не відзначено. Усе це свідчить про те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрації лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у плазмі крові, а також не було відзначено змін функції щитовидної залози, оцінювали за рівнями тиреотропного гормону T4 та T3.

Всмоктування

Летрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9%). Їжа незначно знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (tmax) становить 1 годину при прийомі препарату натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (max) летрозолу в крові становить 129 ± 20 3 нмоль /л при прийомі натще і 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при вживанні з їжею), проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою «концентрація - час» (AUC)) не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди.

Розподіл

Зв'язування летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах – майже 80% від рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизно 82% радіоактивності в плазмі припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу невеликий. Летрозол швидко та широко розподіляється у тканинах. Об'єм розподілу в період рівноважного стану досягає приблизно 1,87±0,47 л/кг.

Метаболізм та виведення

Летрозол значною мірою піддається метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіту (основний шлях елімінації).Метаболічний кліренс летрозолу (CLm) становить 2,1 л/год, що менше величини печінкового кровотоку (близько 90 л/год). Було виявлено, що ізоферменти CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450 перетворюють летрозол на його метаболіт. Утворення невеликої кількості інших, поки не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату із сечею та калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг 14С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2±7,6% радіоактивності, у калі – 3,8±0,9%. Принаймні 75% радіоактивності, що виявляється в сечі за період до 216 годин (84,7±7,8% від величини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон'югати карбінолового метаболіту, близько 9% - на два інших неідентифікованих метаболіту та 6% - на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення (t1/2) із плазми крові становить приблизно 2-4 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно в 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. У той же час значення рівноважної концентрації в 1,5-2 рази перевищує значення рівноважної концентрації, яке можна було б передбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується при застосуванні препарату протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика летрозолу булапропорційною дозою після прийому одноразової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз від 0,01 до 30 мг), а також після застосування щоденних доз до 1,0 мг (діапазон доз від 0,1 до 5 мг). Після прийому пероральної одноразової дози 30 мг спостерігалося незначне, але більш ніж пропорційне дозі збільшення показника AUC. При застосуванні щоденних доз 2,5 мг та 5 мг значення AUC збільшилося приблизно у 3,8 та 12 разів замість 2,5 та 5 разів відповідно в порівнянні з дозою 1,0 мг/добу.Таким чином, рекомендована доза 2,5 мг/добу може бути граничною дозою, при якій непропорційність стає видимою, тоді як при застосуванні дози 5 мг/добу непропорційність стає більш вираженою. Непропорційність дози, ймовірно, є наслідком насичення процесів метаболічного виведення. Рівноважні концентрації досягалися через 1-2 місяці при застосуванні всіх досліджуваних режимів дозування (0,1-5,0 мг щодня).

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів

Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

У дослідженні, яке проводилося за участю 19 добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), зазначалося, що фармакокінетика летрозолу не змінювалася після прийому одноразової дози 2,5 мг. Крім того, у вищезгаданому дослідженні оцінювали вплив порушення функції нирок на летрозол, аналіз коваріантів був виконаний на основі даних двох базових досліджень (дослідження AR/BC2 та AR/BC3). Розрахований кліренс креатиніну (діапазон у дослідженні AR/ВC2: 19-187 мл/хв; у дослідженні AR/ВC3: 10-180 мл/хв) не продемонстрував статистично значущого зв'язку з мінімальним рівнем летрозолу в плазмі крові в рівноважному стані (С min ) . До того ж, дані досліджень AR/BC2 та AR/BC3 лікування другої лінії метастатичного раку молочної залози продемонстрували відсутність негативного впливу летрозолу на КК або порушення функції нирок.

Таким чином, корекція дози пацієнтам з порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≥ 10 мл/хв) не потрібна. Інформація про пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <10 мл/хв) обмежена.

У подібному дослідженні, проведеному у добровольців з різним станом функції печінки, було встановлено, що у осіб з помірно вираженими порушеннями функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC були на 37% вищими, ніж у здорових добровольців , але залишалися в межах діапазону значень, які спостерігалися у осіб без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у 8 хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) було відмічено збільшення AUC на 95% та t1/2 на 187% відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. Таким чином, у пацієнток з раком молочної залози та тяжкими порушеннями функції печінки очікуються вищі рівні летрозолу, ніж у пацієнток без тяжкої дисфункції печінки. Отже, препарат Летрозол КРКА слід з обережністю застосовувати пацієнткам з тяжкими порушеннями функції печінки, враховуючи співвідношення користь/ризик для кожної окремої пацієнтки.

Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ароматази. Летрозол. Код АТХ L02B G04.

Метаболізм летрозолу частково відбувається за участю CYP2A6 та CYP3A4. Таким чином, на системний висновок летрозолу можуть впливати лікарські засоби, що впливають на ферменти CYP3A4 та CYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозолу має низьку спорідненість з CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентраціях у 150 разів більших, ніж концентрації летрозолу, що спостерігаються в плазмі крові в період рівноважного стану за типових клінічних умов.

На сьогодні клінічний досвід застосування летрозолу в комбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифену, відсутній. Тамоксифен, інші антиестрогенові препарати або лікарські засоби, що містять естроген, можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу. Крім того, доведено, що у разі одночасного застосування тамоксифену та летрозолу суттєво знижуються плазмові концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію летрозолу в сироватці крові

Інгібітори активності CYP3A4 та CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозолу і, таким чином, підвищувати концентрацію летрозолу у плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4, зокрема кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин та телітроміцин; CYP2A6 (наприклад, метоксален)), може підвищувати експозицію летрозолу.Тому пацієнткам, яким показані потужні інгібітори CYP3A4 та CYP2A6, рекомендується виявляти обережність при їх застосуванні.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію летрозолу в сироватці крові

Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозолу і, таким чином, знижувати концентрацію летрозолу у плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал та звіробій продірявлений), може знижувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується виявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Лікарські засоби, системна концентрація яких у плазмі крові може змінюватися під впливом летрозолу

In vitro летрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P450 - CYP2A6 та помірно - CYP2C19, але клінічне значення цього явища невідоме.Однак слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні летрозолу та лікарських засобів, виведення яких залежить переважно від CYP2C19 та мають вузький терапевтичний діапазон (таких як фенітоїн, Клопідрогель). Субстрат із вузьким терапевтичним діапазоном для CYP2A6 невідомий.

Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (відомий неспецифічний інгібітор CYP2C19 та CYP3A4) та варфарином (чутливий субстрат для CYP2C9 з вузьким терапевтичним діапазоном, який часто застосовують як супутній препарат для цільової популяції летрозолу); викликає клінічно значиму лікарську взаємодію.

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив жодних доказів інших клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами, які часто призначаються.

діюча речовина: letrozole;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг летрозолу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), оксид заліза жовтий (E 172), поліетиленгліколь 400, тальк, вода очищена.

Вплив препарату Летрозол КРКА на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами незначний. Оскільки при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, в окремих випадках - сонливість, рекомендується бути обережними під час керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.

Жінки у перименопаузному стані або жінки репродуктивного віку

Препарат Летрозол КРКА слід застосовувати тільки жінкам із чітко встановленим постменопаузним статусом. Існують постмаркетингові повідомлення про спонтанні аборти або вроджені аномалії у новонароджених, матері яких приймали цей препарат. З огляду на повідомлення про поновлення функції яєчників у жінок на тлі застосування препарату Летрозол КРКА, незважаючи на чіткий постменопаузний статус на початку терапії, лікар за потреби повинен обговорити з пацієнткою застосування протизаплідних засобів.

Вагітність

На основі досвіду застосування препарату людям, що включає окремі випадки вроджених вад (зрощення губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), відомо, що летрозол може спричиняти вроджені вади розвитку у разі його застосування під час вагітності. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Препарат Летрозол КРКА протипоказаний для застосування у період вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи екскретується летрозол та його метаболіти в грудне молоко людини. Ризик для новонародженого та немовляти виключити не можна.

Препарат Летрозол КРКА протипоказаний для застосування під час годування груддю.

Фертильність

Фармакологічною дією летрозолу є зниження продукування естрогену шляхом інгібування ароматази. У жінок у пременопаузі інгібування синтезу естрогену призводить до відповідного підвищення рівня гонадотропінів (ЛГ, ФСГ). Підвищення рівня ФСГ, зі свого боку, стимулює ріст фолікулів, що може індукувати овуляцію.

Препарат не застосовують дітям, оскільки ефективність та безпека застосування препарату для цієї категорії пацієнтів не вивчалися в межах клінічних досліджень.

Ад’ювантна терапія гормонопозитивного інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період.

Розширена ад’ювантна терапія інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років.

Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі.

Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які отримували попередню терапію антиестрогенами.

Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з гормонопозитивним, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показане невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнток із гормононегативним раком молочної залози не доведена.

• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Ендокринний статус, характерний для передменопаузного періоду.
• Вагітність, період годування груддю.
• Протипоказано жінкам репродуктивного віку.

Дорослі пацієнтки, в т.ч. пацієнтки похилого віку. Рекомендована доза летрозолу КРКА становить 2,5 мг один раз на добу. В ад'ювантній та розширеній ад'ювантній терапії лікування Летрозол КРКА має тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання.

У хворих з метастазами терапію препаратом Летрозол КРКА слід продовжувати доти, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. В умовах ад'ювантного лікування слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з наступним переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років).

В умовах неоад'ювантного лікування терапію препаратом Летрозол КРКА слід продовжувати протягом 4-8 місяців, щоб досягти оптимального зменшення пухлини. Якщо відповіді на лікування недостатньо, слід припинити терапію препаратом Летрозол КРКА та призначити планове хірургічне втручання та/або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лікування.

Для пацієнток похилого віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовують. Безпека та ефективність застосування препарату Летрозол КРКА дітям не встановлено. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендації щодо дозування.

Пацієнтки з порушеннями функції печінки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки легкого та середнього ступеня (класи А та В за шкалою Чайлд-П'ю) або нирок (кліренс креатиніну³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна.Наявні дані щодо пацієнток з нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну <10 мл/хв або тяжкими порушеннями функції печінки недостатні. Пацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С по Чайлд-П'ю) потребують ретельного спостереження.

Спосіб застосування

Препарат Летрозол КРКА приймають перорально, незалежно від їди, оскільки їжа не впливає на ступінь абсорбції.

Пропущену дозу слід прийняти відразу, як пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієнтка згадає про це незадовго до наступної дози (за 2-3 години), пропущену дозу слід приймати, а потрібно прийняти наступну дозу згідно з графіком. Не слід приймати подвійну дозу, оскільки при прийомі добової дози, вищої за рекомендовану 2,5 мг, спостерігалася системна експозиція, вища за пропорційну.

Особливості застосування

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування препарату Летрозол КРКА для лікування пацієнток із кліренсом креатиніну <10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику і очікуваного ефекту лікування.

Холестерин

Слід розглянути проведення моніторингу холестерину у сироватці крові. У процесі дослідження із застосуванням ад’ювантного лікування повідомлялося про гіперхолестеринемію у 52,3 % пацієнток, які застосовували летрозол, та у 28,6 % пацієнток, які застосовували тамоксифен. За критеріями оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій (СТС) повідомлялося про гіперхолестеринемію 3-4 ступеня у 0,4 % пацієнток у групі летрозолу та у 0,1 % пацієнток у групі тамоксифену. Крім того, в ад’ювантній терапії збільшення ≥1,5 × ВМН (верхня межа норми) загального холестерину (зазвичай не натще) спостерігалося у пацієнток, які застосовували препарат як монотерапію та мали початковий рівень загального холестерину в сироватці крові в межах норми (тобто <= 1,5 × ВМН), у 151/1843 (8,2 %) у групі летрозолу проти 57/1840 (3,2 %) у групі тамоксифену. Застосування гіполіпідемічних препаратів було необхідно 25 % пацієнток, які застосовували летрозол, та 16 % пацієнток, які застосовували тамоксифен.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) системна експозиція та t1/2 летрозолу приблизно вдвічі довші, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

Вплив на кістки

Оскільки Летрозол КРКА є потужним препаратом, що знижує концентрацію естрогенів, під час ад’ювантної та розширеної ад’ювантної терапії препаратом Летрозол КРКА у жінок з остеопорозом та/або переломами в анамнезі або тих, хто має підвищений ризик розвитку остеопорозу, необхідно оцінити мінеральну щільність кісткової тканини до початку лікування, протягом лікування та після завершення лікування летрозолом. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років) залежно від профілю безпеки для пацієнтки.

Менопаузний статус

У пацієнток з нез’ясованим менопаузним статусом необхідно до початку лікування препаратом Летрозол КРКА визначити рівень ЛГ, ФСГ та/або естрадіолу. Приймати препарат Летрозол КРКА повинні тільки жінки з постменопаузним ендокринним статусом.

Тендиніт та розрив сухожилля

Можливі (рідко) тендиніт та розрив сухожилля. Необхідне ретельне обстеження пацієнток та вжиття відповідних заходів (наприклад, іммобілізація) щодо ураженого сухожилля (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення лабораторних показників

Дозозалежного впливу летрозолу на будь-які гематологічні або біохімічні показники не спостерігалося. Помірні зменшення кількості лімфоцитів невизначеного клінічного значення спостерігалися у деяких пацієнток, які застосовували летрозол у дозі 2,5 мг. Таке зниження кількості лімфоцитів мало транзиторний характер приблизно у половини пацієнток, які зазнали впливу. У двох пацієнток, які застосовували летрозол, розвинулася тромбоцитопенія; взаємозв’язок із досліджуваним препаратом не був з’ясований. Вихід пацієнток із дослідження через зміну лабораторних показників, незалежно від того, чи були вони пов’язані із застосуванням препарату, був рідким.

Інші застереження

Слід уникати одночасного застосування препарату Летрозол КРКА і тамоксифену, інших антагоністів естрогенів або естрогенвмісних лікарських засобів, оскільки ці речовини можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу.

Оскільки препарат містить лактозу, його не рекомендується застосовувати пацієнткам з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, тяжка лактазна недостатність або мальабсорбція глюкози-галактози.

Частоту небажаних реакцій летрозолу визначали переважно на основі даних, отриманих у процесі клінічних досліджень.

Майже у 1/3 пацієнток, які лікувалися летрозолом при метастатичних та неоад'ютивних станах, і майже у 80% пацієнток як при ад'ювантній терапії, так і при розширеній ад'ювантній терапії спостерігалися побічні реакції. Більшість побічних реакцій спостерігали протягом перших кількох тижнів лікування.

Найчастіше у звітах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолестеринемії, артралгії, нудоти, посиленого потовиділення та стомлюваності.

До важливих небажаних реакцій, які можуть розвиватися на тлі лікування препаратом Летрозол КРКА, відносяться явища з боку опорно-рухового апарату, як остеопороз та/або переломи кісток, та явища з боку серцево-судинної системи (у тому числі цереброваскулярні та тромбоемболічні). явища). Багато побічних явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад, припливи, алопеція або вагінальна кровотеча). Більшість небажаних реакцій спостерігалися у перші кілька тижнів лікування. Частота цих небажаних реакцій наведена в таблиці 1.

Частота побічних реакцій здебільшого базується на даних, отриманих із клінічних випробувань.

Побічні явища, зазначені в таблиці 1, спостерігалися під час клінічних випробувань та постмаркетингового застосування летрозолу.

Побічні реакції вказано за частотою виникнення, першими вказуються найпоширеніші. При оцінці частоти різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто - ³ 10%; часто - від ³ 1% до <10%; нечасто - від ³ 0,1% до <1%; рідко - від ³ 0,01% до <0,1%; дуже рідко - <0,01%; частота невідома (не можна оцінити, виходячи з наявних даних).

Таблиця 1

(1) Тільки при лікуванні метастатичного ураження.

Частота деяких побічних ефектів значно відрізнялася в умовах ад'ювантного лікування.

Таблиця 2

Ад'ювантної терапії летрозолом у порівнянні з монотерапією тамоксифеном: небажані явища, частота яких значно відрізнялася

Примітка. Під час лікування - включає 30 днів після останньої дози. У будь-який час - включаючи період подальшого спостереження після закінчення або відміни досліджуваного лікування.

Різницю визначали за співвідношенням ризиків та 95% довірчими інтервалами.

Таблиця 3

Послідовне лікування порівняно з монотерапією летрозолом: небажані явища, частота яких значно відрізнялася

* Значне менше, ніж у групі монотерапії летрозолом.

** Значне більше, ніж у групі монотерапії летрозолом.

Примітка. Період повідомлення включає період лікування або 30 днів після припинення лікування.

Опис окремих побічних реакцій

Небажані реакції з боку серця

В умовах ад'ювантного лікування, крім представлених у таблиці 2 даних, повідомлялося про такі побічні явища при прийомі летрозолу та тамоксифену відповідно (при середній тривалості лікування 60 місяців плюс 30 днів): стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (1,0% проти 1 0%); серцева недостатність (1,1% проти 0,6%); артеріальна гіпертензія (5,6% проти 5,7%); порушення мозкового кровообігу / транзиторна ішемічна атака (2,1% проти 1,9%).

В умовах розширеного ад'ювантного лікування повідомлялося про такі побічні явища при прийомі летрозолу (медіана тривалості лікування 5 років) та плацебо (медіана тривалості прийому 3 роки) відповідно: стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (0,8% проти 0,6%) ; вперше діагностовано стенокардії або погіршення перебігу стенокардії (1,4% проти 1,0%); інфаркт міокарда (1,0% проти 0,7%); тромбоемболічних явищ* (0,9% проти 0,3%); інсульт / транзиторна ішемічна атака* (1,5% проти 0,8%).

Частота явищ, позначених *, статистично значуще відрізнялася у двох групах лікування.

Небажані реакції з боку опорно-рухового апарату

Дані безпеки для опорно-рухового апарату, отримані в умовах ад'ювантного лікування, представлені в таблиці 2.

В умовах розширеного ад'ювантного лікування переломи кісток або остеопороз спостерігалися у статистично значущій більшій кількості пацієнток групи лікування летрозолом (переломи кісток - 10,4% та остеопороз - 12,2%), ніж у пацієнток групи плацебо (5,8% та 6 4% відповідно). Медіана тривалість лікування становила 5 років для летрозолу в порівнянні з 3 роками для плацебо.

Звіт про підозрювані побічні реакції

Звіт про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дозволяє проводити безперервне спостереження співвідношення між користю та ризиками, пов'язаними із застосуванням лікарського засобу. Фахівці в галузі охорони здоров'я повинні подавати інформацію про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Повідомлялося про поодинокі випадки передозування летрозолу.

Специфічне лікування щодо передозування невідоме; лікування має бути симптоматичним та підтримуючим.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи.
Зберігати в недоступному для дітей місці.

Летрозол - нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогенів), протипухлинний препарат.