Мелітор таблетки по 25 мг, 28 шт.

По 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з алюмінієвої фольги та ПВХ‑плівки; по 2 блістери в коробці з картону пакувального.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: оранжево-жовтого кольору, довгастої форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з голубим тисненням з одного боку.

Механізм дії

Агомелатин – мелатонінергічний агоніст MT1- та MT2-рецепторів та антагоніст 5-HT2c-рецепторів. Дослідження, в рамках яких вивчали зв’язування агомелатину з рецепторами, продемонстрували, що агомелатин не впливає на захоплення моноамінів і не має спорідненості з α- та β-адренергічними, гістамінергічними, холінергічними, допамінергічними та бензодіазепіновими рецепторами.

В експериментальних дослідженнях на тваринах із розладами циркадних ритмів було продемонстровано, що агомелатин ресинхронізує циркадні ритми.

Агомелатин збільшує вивільнення допаміну та норадреналіну, особливо у фронтальних відділах кори головного мозку, та не впливає на екстрацелюлярний рівень серотоніну.

Фармакодинамічні ефекти

В експериментальних дослідженнях на тваринах агомелатин продемонстрував антидепресивний ефект на валідованих моделях депресії (тест безвихідності, відчаю, хронічного легкого стресу), а також на моделях із десинхронізацією циркадних ритмів і моделях, пов’язаних зі стресом і тривожністю.

При застосуванні в людини агомелатин ресинхронізує циркадні ритми; він відновлює фазність сну, спричиняє зниження температури тіла та сприяє секреції мелатоніну.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність і безпека агомелатину при лікуванні великих депресивних епізодів досліджувались у клінічній програмі з участю 7900 пацієнтів.

У шести короткострокових подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях з оцінки ефективності агомелатину при лікуванні великих депресивних епізодів у дорослих пацієнтів агомелатин у дозах 25-50 мг наприкінці терапії (протягом 6-8 тижнів) продемонстрував статистично достовірну ефективність порівняно з плацебо. За результатами оцінювання за шкалою HAMD‑17 відзначалися зміни значення показника первинної кінцевої точки порівняно з початковим рівнем.

Ефективність препарату Мелітор® було також продемонстровано в пацієнтів з більш тяжкою депресією (початковий загальний бал за шкалою HAM‑D ≥ 25) за результатами всіх позитивних плацебо-контрольованих досліджень.

Показники відповіді на лікування при застосуванні агомелатину були статистично достовірно вищими порівняно з плацебо.

У шести із семи досліджень із вивчення ефективності Мелітору® у гетерогенних популяціях дорослих пацієнтів із депресією було продемонстровано більш високу (2 дослідження) або не нижчу (4 дослідження) ефективність агомелатину порівняно з терапією селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну/інгібіторами зворотного захоплення серотоніну-норепінефріну (СІЗЗС/ІЗЗСН) (сертралін, есциталопрам, флуоксетин, венлафаксин або дулоксетин). Антидепресивний ефект оцінювали за шкалою HAMD-17 або у якості первинної, або вторинної кінцевої точок.

Довготривалу антидепресивну ефективність агомелатину було продемонстровано в дослідженні з вивчення запобігання виникнення релапсів. За результатами впливу на первинну кінцеву точку – запобігання виникнення релапсів депресії, що вимірювалась часом до виникнення релапсу, агомелатин у дозі 25-50 мг на добу показав статистично достовірну перевагу порівняно з плацебо (р=0,0001). Частота виникнення релапсів протягом 6 місяців подвійно сліпого спостереження становила 22 % та 47 % для агомелатину та плацебо відповідно.

Препарат не впливає на денну пильність та пам’ять здорових добровольців. У пацієнтів із депресією лікування агомелатином у дозі 25 мг подовжувало фазу повільнохвильового сну без впливу на фазу або латентний період швидкого сну. Агомелатин, 25 мг, також скорочує проміжок часу до початку сну (полегшує засинання) та досягнення стану з мінімальною частотою серцевих скорочень. За оцінкою пацієнтів із першого тижня лікування значно покращилися засинання та якість сну без порушення денної активності.

Об’єднаний аналіз досліджень за оціночною шкалою ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрував, що застосування агомелатину не асоціювалось із сексуальною дисфункцією. У здорових добровольців агомелатин зберігав статеву функцію порівняно з пароксетином.

У клінічних дослідженнях агомелатин не впливав на частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск.

У дослідженні з оцінки симптомів відміни за допомогою анкети DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) у пацієнтів із депресією у стадії ремісії агомелатин не спричиняв синдрому відміни після раптового припинення терапії.

Агомелатин не спричиняє залежність, що було визначено в дослідженнях з участю здорових добровольців за результатами тестів із використанням спеціальної візуально-аналогової шкали або анкети ARCI (Addiction Research Center Inventory) із 49 питань.

Плацебо-контрольоване дослідження агомелатину в дозі 25-50 мг на добу тривалістю 8 тижнів з участю пацієнтів літнього віку з депресією (≥ 65 років, N=222, 151 з яких застосовували агомелатин) продемонструвало статистично достовірну різницю у 2,67 бала за загальною шкалою HAM-D (первинна кінцева точка). Рівень показника «відповідь на лікування» був позитивним для агомелатину. У групі пацієнтів віком ≥ 75 років (N=69, 48 з яких застосовували агомелатин) не було отримано достовірних результатів щодо покращення стану. Переносимість агомелатину в пацієнтів літнього віку та в дорослих пацієнтів, молодших за віком, була подібною.

Було проведено спеціальне контрольоване дослідження тривалістю 3 тижні з участю пацієнтів із великими депресивними розладами, які не досягли значного покращення при застосуванні пароксетину (СІЗЗС) або венлафаксину (ІЗЗСН). При переведенні цих пацієнтів на лікування агомелатином, незалежно від того, припинення попередньої терапії відбувалося різко чи поступово, виникали симптоми відміни. Ці симптоми помилково можуть бути розцінені як недостатність раннього ефекту агомелатину.

Відсоток пацієнтів із наявністю хоча б одного симптому відміни протягом 1 тижня після припинення застосування антидепресантів групи СІЗЗС/ІЗЗСН був меншим у групі пацієнтів довготривалого зниження дози (поступове припинення попереднього прийому антидепресантів упродовж 2 тижнів), ніж у групі пацієнтів короткотривалого зменшення дози (поступове припинення попереднього прийому антидепресантів упродовж 1 тижня) та групі пацієнтів різкої зміни лікування (різке припинення прийому): 56,1 %, 62,6 % та 79,8 %, відповідно.

Всмоктування та біодоступність

Агомелатин швидко і добре (≥ 80 %) всмоктується після перорального застосування. Абсолютна біодоступність є низькою (< 5 % при пероральному застосуванні в терапевтичній дозі); індивідуальна варіабельність є значною. Біодоступність у жінок вища порівняно з чоловіками. Біодоступність підвищується при застосуванні пероральних контрацептивів і зменшується в курців. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 1‒2 годин.

При застосуванні у терапевтичних дозах концентрація агомелатину збільшується пропорційно зі збільшенням дози. При застосуванні у більш високих дозах виникає ефект насичення першою дозою.

Прийом їжі (звичайної або із високим вмістом жирів) не впливає на біодоступність або на рівень всмоктування.

Варіабельність збільшується при прийомі їжі з високим вмістом жирів.

Розподіл у тканинах

Об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 35 л; зв’язування з білками плазми крові становить 95 % незалежно від концентрації та не змінюється з віком і в пацієнтів із порушенням функції нирок, але концентрація вільної фракції збільшується вдвічі у пацієнтів із порушенням функції печінки.

Біотрансформація

Після застосування агомелатин швидко метаболізується, переважно печінковими ферментами CYP1A2; ізоферменти CYP2C9 та CYP2C19 теж беруть участь у метаболізмі, але їх вклад незначний. Основні метаболіти, гідроксильований і диметильований агомелатин, є неактивними та швидко кон’югуються і виводяться із сечею.

Виведення

Виведення з організму є швидким, період напіввиведення із плазми крові становить у середньому 1-2 години. Кліренс високий (приблизно 1,1 мл/хв) і переважно метаболічний. Виводиться переважно із сечею (80 %) у вигляді метаболітів, у той час як кількість виведеної із сечею діючої речовини у незміненому вигляді є незначною. Фармакокінетика не змінюється після багатократного застосування.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок релевантних змін фармакокінетичних параметрів агомелатину не спостерігалось (n = 8, одноразова доза 25 мг), але пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого або помірного ступеня Мелітор® слід призначати з обережністю через обмежену кількість клінічних даних щодо застосування препарату в цій групі пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Спеціальне дослідження з участю пацієнтів із цирозом печінки, хронічним порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня (типу А та B за класифікацією Чайлда-П’ю) продемонструвало збільшення (у 70 та 140 разів відповідно) концентрації агомелатину, який застосовували в дозі 25 мг, порівняно з такою у добровольців відповідного віку, маси тіла та звичкою палити без порушення функції печінки.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичне дослідження з участю пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) показало, що при застосуванні препарату в дозі 25 мг середнє значення показника AUC та Сmax були приблизно в 4 та 13 разів вищі у пацієнтів віком ≥ 75 років порівняно з такими у пацієнтів віком < 75 років. Оцінити фармакокінетику агомелатину при застосуванні в дозі 50 мг у даній популяції неможливо через недостатню кількість даних. Пацієнти літнього віку не потребують корекції дози.

Етнічні групи

Дані щодо особливостей фармакокінетики агомелатину залежно від расової належності відсутні.

Психоаналептики. Інші антидепресанти. Код ATX N06A X22.

Можливі види взаємодії агомелатину

Агомелатин метаболізується переважно цитохромами P450 1A2 (CYP1A2) (90 %) та CYP2C9/19 (10 %). Лікарські засоби, які взаємодіють із цими ізоферментами, можуть знижувати або підвищувати біодоступність агомелатину.

Флувоксамін, сильнодіючий інгібітор CYP1A2 та помірний інгібітор CYP2C9, значно інгібує метаболізм агомелатину, що призводить до 60-кратного (у діапазоні 12-412) збільшення концентрації агомелатину. Таким чином, одночасне застосування Мелітору® із сильнодіючими інгібіторами CYP1A2 (флувоксамін, ципрофлоксацин) протипоказане.

Комбінація агомелатину з естрогенами (помірні інгібітори CYP1A2) призводить до підвищення концентрації агомелатину в декілька разів. Незважаючи на те, що при одночасному застосуванні агомелатину з естрогенами у 800 пацієнтів не було виявлено будь-якого особливого сигналу з безпеки, призначати агомелатин з іншими помірними інгібіторами CYP1A2 (пропранолол, еноксацин) слід з обережністю до одержання більшого досвіду застосування вищезазначеної комбінації.

Рифампіцин, індуктор усіх трьох цитохромів, що беруть участь у метаболізмі агомелатину, може зменшувати біодоступність агомелатину.

Паління стимулює індукцію CYP1A2 та зменшує біодоступність агомелатину, особливо у затятих курців (≥ 15 сигарет/добу).

Здатність агомелатину впливати на інші лікарські засоби

In vivo агомелатин не активує ізоферменти системи CYP450. Агомелатин не інгібує ані CYP1A2 in vivo, ані інші ферменти CYP450 in vitro. Як наслідок, він не впливає на концентрацію лікарських засобів, які метаболізуються за допомогою CYP450.

Інші лікарські засоби

У клінічних дослідженнях І фази в цільовій групі пацієнтів не було одержано даних щодо фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодій із лікарськими засобами, які можна одночасно призначати з Мелітором®: бензодіазепіни, літій, пароксетин, флуконазол і теофілін.

Алкоголь

Не рекомендується вживати алкоголь під час лікування агомелатином.

Електрошокова терапія (ЕШТ)

Досвід застосування агомелатину одночасно з ЕШТ відсутній. Дослідження на тваринах не виявили властивостей агомелатину підвищувати судомну готовність. Таким чином, малоймовірно, що одночасне проведення ЕШТ та лікування агомелатином може призвести до будь-якого клінічно значущого ускладнення.

Діюча речовина: agomelatine;
1 таблетка містить: 25 мг агомелатину;

допомiжнi речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; повідон; натрію крохмальгліколят (тип А); кислота стеаринова; магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний; гіпромелоза; заліза оксид жовтий (E 172); гліцерин; макрогол 6000; титану діоксид (E 171).

Агомелатин має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. З огляду на те, що запаморочення та сонливість є частими побічними реакціями на препарат, пацієнтам слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами.

Вагітність

З метою попередження будь-яких ризиків бажано уникати застосування Мелітору® у період вагітності. Дані щодо застосування агомелатину вагітним жінкам відсутні або обмежені (менше 300 випадків). Дослідження на тваринах не виявили прямих або непрямих шкідливих ефектів агомелатину на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає агомелатин/метаболіти у грудне молоко. Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані, одержані при проведенні досліджень на тваринах, продемонстрували, що агомелатин/метаболіти проникають у грудне молоко. Ризик для новонароджених/немовлят виключати не можна. Рішення щодо припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії Мелітором® слід приймати, враховуючи користь від годування груддю для дитини та користь від лікування для матері.

Фертильність

Дослідження з репродуктивності на тваринах показали відсутність впливу агомелатину на фертильність.

Не рекомендується призначати Мелітор® для лікування депресії в дітей, оскільки безпека та ефективність даного препарату не були встановлені в цій групі пацієнтів.

Дані відсутні. У клінічних дослідженнях з участю дітей і підлітків при застосуванні інших антидепресантів виникнення суїцидальної поведінки (суїцидальні спроби та суїцидальні думки) і ворожого ставлення (переважно агресія, опозиційна поведінка та гнів) спостерігалось частіше порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо.

Лікування великих депресивних епізодів у дорослих.

• Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини препарату.
• Порушення функції печінки (цироз печінки або активна фаза захворювання печінки) або підвищення рівня трансаміназ більше ніж у 3 рази від верхньої межі показників норми.
• Застосування у комбінації з сильнодіючими інгібіторами CYP1A2 (флувоксамін, ципрофлоксацин).

Для перорального застосування.

Мелітор®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Дозування

Рекомендована доза становить 25 мг 1 раз на добу, перед сном.

Якщо через 2 тижні після початку терапії покращання клінічного стану є недостатнім, дозу можна підвищити до 50 мг 1 раз на добу, тобто 2 таблетки по 25 мг, які необхідно приймати одночасно перед сном.

При прийнятті рішення щодо збільшення дози слід ураховувати зростання ризику підвищення рівня трансаміназ. Збільшення дози до 50 мг необхідно проводити на індивідуальній основі для кожного пацієнта після оцінки показника «користь/ризик» із обов’язковим проведенням печінкових проб.

Усім пацієнтам необхідно проводити печінкові проби до початку лікування. Лікування не слід розпочинати, якщо рівень трансаміназ перевищує верхню межу норми у 3 рази.

Під час лікування необхідно періодично контролювати рівень трансаміназ: приблизно через 3 тижні, 6 тижнів (завершення гострої фази), через 12 тижнів та 24 тижні (завершення фази підтримувальної терапії) і надалі у разі наявності клінічних показань. Лікування слід припинити, якщо рівень трансаміназ втричі перевищить верхню межу норми.

При збільшенні дози слід знову провести печінкові тести з тією ж частотою, що і на початку лікування.

Тривалість лікування

Пацієнтам із депресією слід проходити лікування впродовж щонайменше 6 місяців для забезпечення зникнення у них симптомів.

Перехід від терапії антидепресантами групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну/інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину (СІЗЗС/ІЗЗСН) до агомелатину

У пацієнтів можуть спостерігатися симптоми відміни після припинення прийому антидепресантів групи СІЗЗС/ІЗЗСН. З метою уникнення цих симптомів необхідно враховувати рекомендації щодо припинення лікування, що містяться в інструкції для медичного застосування лікарського засобу, який застосовує пацієнт. Терапію агомелатином можна розпочати одразу паралельно зі зниженням дози антидепресанта.

Припинення лікування

У разі прийняття рішення щодо припинення лікування потреби у поступовому зниженні дози немає.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Безпека та ефективність агомелатину (25-50 мг/добу) були доведені для пацієнтів літнього віку з депресією (< 75 років). У групі пацієнтів віком ≥ 75 років не було отримано достовірних результатів. Тому пацієнтам цієї вікової групи не слід застосовувати агомелатин. Потреби в корекції дози залежно від віку немає.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок релевантних змін фармакокінетичних параметрів агомелатину не спостерігалось. Однак кількість клінічних даних щодо застосування агомелатину у пацієнтів із депресією та порушенням функції нирок тяжкого або помірного ступеня є обмеженою. Отже, таким пацієнтам агомелатин слід призначати з обережністю.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Застосування агомелатину протипоказано пацієнтам із порушенням функції печінки.

Резюме профілю безпеки

Побічні реакції зазвичай виникали під час перших 2 тижнів лікування та були слабко або помірно виражені. Найчастішими побічними реакціями були головний біль, нудота та запаморочення. Ці побічні реакції зазвичай мали тимчасовий характер і, як правило, не призводили до припинення терапії.

Перелік побічних реакцій

Нижченаведена таблиця містить побічні реакції, виявлені під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень та випробувань з використанням активного контролю.

Побічні реакції зазначені нижче з такою частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути визначена за наявними даними). Частота не була скоригована для групи плацебо.

* Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

(1) Повідомлялося про поодинокі летальні випадки або випадки трансплантації печінки у пацієнтів із факторами ризику порушення функції печінки.

Звіт про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційному періоді лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг співвідношення користі/ризику застосування препарату. Спеціалісти в галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.

Симптоми

Існує обмежена кількість даних щодо випадків передозування агомелатином. При передозуванні агомелатином повідомлялося про виникнення болю в епігастральній ділянці, сонливості, втоми, ажитації, тривожного стану, напруженості, запаморочення, ціанозу або нездужання. Було зафіксовано 1 випадок прийому 2450 мг агомелатину − одужання настало спонтанно без кардіоваскулярних та біологічних відхилень.

Лікування

Будь-які специфічні антидоти агомелатину невідомі. Лікування при передозуванні має складатись із симптоматичної терапії та звичайного нагляду за станом пацієнта. Медичне спостереження рекомендується проводити у спеціалізованому закладі.

Температура зберігання від 5°C до 25°C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Мелітор використовується при лікуванні великих депресивних епізодів у дорослих.