Метотрексат Ебеве розчин для ін'єкцій по 10 мг, в ампулах по 1 мл, 10 шт.

По 1 мл в ампулі; по 10 ампул в картонній упаковці.

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин.

Метотрексат є антагоністом фолієвої кислоти і відноситься до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, що необхідно для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини та кишечнику, клітини сечового міхура зазвичай більш чутливі до метотрексату. Оскільки швидкість проліферації злоякісних тканин швидше за норму, метотрексат може порушувати їх розвиток, не завдаючи незворотної шкоди здоровим тканинам.

Механізм дії метотрексату при ревматоїдному артриті остаточно не встановлений, можливо, він впливає на імунні функції.

При псоріазі швидкість реплікації епітеліальних клітин у шкірі набагато вища за норму. Ця різниця у швидкості проліферації є основою для застосування метотрексату для контролю псоріатичного процесу.

Приблизно 50% метотрексату зв'язується з білками плазми. Після розподілу метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватися протягом тижнів та місяців. При застосуванні в низьких дозах СМР проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює в широких межах (3-17 годин) та в середньому становить 6-7 годин. У пацієнтів з третьою камерою розподілу (гідроторакс, асцит) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більшим.

Приблизно 10% прийнятої дози метаболізується у печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат.

Метотрексат виводиться переважно у незміненому вигляді нирками (шляхом фільтрації у клубочках та активної секреції у проксимальних канальцях).

Приблизно 5-20% метотрексату та 1-5% 7-гідроксиметотрексат виводяться з жовчю. Є виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код АТХ L01B А01.

Застосування окису азоту ( «звесельного газу») може посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є тяжке та непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку, стоматит та нейротоксичність при інтратекальному введенні. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідно введення фолінату кальцію одночасного застосування метотрексату слід уникати.

L-аспарагіназа має антагоністичний вплив на метотрексат при їх одночасному застосуванні.

Хворобомодифікуючи антиревматичні препарати (ХМАРП) та нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) не слід застосовувати до та під час лікування метотрексатом у високих дозах. Одночасне застосування певних НПЗЗ та метотрексату у високих дозах призводило до підвищених та стійких рівнів метотрексату у сироватці крові, що іноді призводило до летального результату внаслідок тяжкої гематологічної (пригнічення кісткового мозку та апластична анемія) та шлунково-кишкової токсичності.

За результатами досліджень, НПЗЗ, у т.ч. саліцилова кислота, демонструють зниження канальцевої секреції метотрексату та можливе збільшення токсичності внаслідок підвищення рівня метотрексату. Таким чином, НПЗЗ та метотрексат у низьких дозах слід застосовувати з обережністю. За наявності таких факторів ризику, як порушення функції нирок (навіть у випадках граничних значень), одночасне застосування нестероїдних протизапальних засобів не рекомендується.

Підвищена токсичність метотрексату не вивчалась при одночасному застосуванні з ХМАРП (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприн, циклоспорин), тому не слід виключати виникнення токсичних ефектів.

Інгібітори протонної помпи. При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу, пантопразолу або лансопразолу) можливе зниження або затримка ниркового кліренсу метотрексату і відповідно до непрямого підвищення концентрації препарату у плазмі. Після можливості уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи з метотрексатом у високих дозах. Ці препарати слід обережно застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю.

Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього прийому інших гепатотоксичних препаратів, наприклад, азатіоприну, лефлуноміду, ретиноїдів та сульфасалазину. Станом пацієнтів, які приймають інші гепатотоксичні препарати, слід ретельно спостерігати. Під час лікування метотрексатом вживання алкоголю слід уникати.

Через витіснення метотрексату у зв'язках з альбуміном сироватки крові такі лікарські засоби, як похідні амідопірину, ПАБК, барбітурати, доксорубіцин, протизаплідні засоби для внутрішнього застосування, фенілбутазон, фенітоїн, провілецини, саліцини , пристинаміцин і хлорамфенікол можуть підвищувати біодоступність метотрексату (опосередковане збільшення дози), внаслідок чого підвищується токсичність метотрексату. Тому ретельний контроль за пацієнтами також необхідний при одночасному застосуванні цих засобів із метотрексатом.

Такі лікарські засоби, як ПАБК, НПЗЗ, пробенецид, саліцилати, сульфаніламіди та інші слабкі органічні кислоти можуть викликати зниження канальцевої секреції з подальшим підвищенням токсичності метотрексату, особливо в низьких дозах. Тому ретельний контроль за пацієнтами також необхідний при одночасному застосуванні цих засобів із метотрексатом.

Пеніциліни та сульфаніламіди в окремих випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація у сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення та шлунково-кишковий тракт.

Ципрофлоксацин також знижує канальцеву секрецію у нирках, тому застосовувати метотрексат із цим препаратом потрібно під наглядом.

Пероральні антибіотики. Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрациклін, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектру дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечника або пригнічення бактеріального метаболізму.

Препарати, що несприятливо діють на кістковий мозок. При одночасному застосуванні препаратів, які можуть викликати побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, похідні амінопіридину, хлорамфенікол, фенітоїн, піриметамін, сульфаніламіди, три-метоприм/сульфаметаксозол, цитостатики), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень. панцитопенією).

Препарати, що спричиняють дефіцит фолатів. При одночасному застосуванні препаратів, що викликають дефіцит фолатів (наприклад, сульфаніламідами, триметопримом/сульфаметоксазол), токсична дія метотрексату може посилюватися. Особлива обережність також потрібна при лікуванні пацієнтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. І навпаки, супутній прийом фолієвої кислоти, а також вітамінних препаратів, що містять фолієву кислоту або його похідних може знижувати ефективність терапії метотрексатом.

Хоча при комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (внаслідок чого може зростати частота побічних ефектів), проте під час кількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише у поодиноких випадках.

Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну. Отже, слід контролювати рівень теофіліну при одночасному застосуванні метотрексату.

Напої, що містять кофеїн та теофілін. Під час лікування метотрексатом слід уникати надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн (кава, солодких напоїв, що містять кофеїн, чорного чаю) та теофілін, оскільки ефективність метотрексату може знижуватися внаслідок можливої взаємодії між метотрексатом та метилксантинами в аденозинах.

Одночасне застосування метотрексату та лефлуноміду може збільшити ризик панцитопенії.

Одночасне застосування метотрексату та меркаптопурину може призвести до підвищення рівнів меркаптопурину у плазмі крові. Отже, таке одночасне застосування може вимагати корекції дози.

Повідомлялося про супресію кісткового мозку та знижені концентрації фолатів при одночасному застосуванні тріамтерен та метотрексату.

Під час проведення променевої терапії в період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м'яких тканин та кісток. Колестирамін може посилювати позанирковим виведення метотрексату за рахунок втручання в процес печінкової циркуляції.

При одночасному введенні концентрату еритроцитів потрібен спеціальний нагляд за пацієнтом. У пацієнтів, яким проводиться переливання крові після інфузій метотрексату протягом 24 годин, може спостерігатися підвищена токсичність через тривалі високі концентрації метотрексату в сироватці.

В окремих випадках кортикостероїди зумовили дисемінований оперізувальний лишай у пацієнтів з оперізуючим лишаєм або постгерпетичною невралгією при одночасному застосуванні метотрексату.

Високі дози кальцію фолінату можуть негативно впливати на ефективність інтратекально введеного метотрексату.

Засоби для анестезії на основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком є непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості та стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідно введення фолінату кальцію.

Піриметамін або ко-тримоксазол у поєднанні з метотрексатом можуть спричинити панцитопенію, ймовірно, через додаткове інгібування редуктази дигідрофолієвої кислоти під дією цих речовин та метотрексату.

Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі зловживання алкоголем або супутнього прийому інших гепатотоксичних препаратів.

Під час лікування метотрексатом пацієнтів, які приймають гематотоксичні препарати (наприклад метамізол), підвищується ризик розвитку тяжких гематотоксичних ефектів метотрексату.

Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом та ПСП (знижується концентрація метотрексату в крові) та 5-фторурацилом (період напіввиведення 5-фторурацилу).

При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприн, циклоспорин) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.

У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватися.

Зниження рівня фенітоїну в плазмі крові спостерігалося у пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом при індукційній терапії, яка, на додаток до преднізону, вінкрістину та 6-меркаптопурин, також включала метотрексат у високій дозі з Кальціумфолінат як захисну.

Введення прокарбазин під час терапії метотрексатом у високих дозах збільшує ризик порушення функції нирок.

Супутня терапія цитарабіном, що вводиться з метотрексатом, що вводиться інтратекально, може підвищити ризик тяжких неврологічних побічних ефектів, таких як головний біль, параліч, кома та епізодів інсульту.

Підвищення нефротоксичності може спостерігатися при комбінації високих доз метотрексату з потенційно нефротоксичними препаратами (цисплатин).

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію та впливати на результати тестів (імунологічні процедури для оцінки імунної реакції). У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Метотрексат може підвищувати ефекти пероральних антикоагулянтів типу кумарину (аценокумарол, фенпрокумон), що призводить до збільшення протромбінового часу внаслідок зменшення розпаду похідних кумарину.

Повідомлялося, що супутнє введення леветирацетаму та метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/пролонгації концентрації цього препарату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату та леветирацетаму потрібно ретельно контролювати у пацієнтів, які отримували супутню терапію двома препаратами.

діюча речовина: methotrexate;

1 мл розчину містить 10 мг метотрексату;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Під час лікування метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку ЦНС як стомлюваність і сплутаність свідомості. Метотрексат «Ебеве» має слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок

У період лікування метотрексатом жінкам не слід вагітніти. Необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування та протягом не менше 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком лікування жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід та виключити вагітність шляхом використання належних методів, таких як тест на вагітність. У період лікування тести на вагітність необхідно проводити за клінічною потребою (наприклад, після будь-якої перерви контрацепції). Жінок репродуктивного віку необхідно консультувати щодо попередження та планування вагітності. Пари повинні проконсультуватися з лікарем щодо серйозних ризиків для плода, якщо під час лікування настає вагітність.

Контрацепція у чоловіків

Немає даних щодо вмісту метотрексату в спермі. У дослідженнях на тваринах було виявлено генотоксичність метотрексату, тому ризик впливу на сперматозоїди не може бути повністю виключений. Обмежені клінічні дані не свідчать про підвищений ризик вад розвитку або викидня після впливу невеликих доз метотрексату (менше 30 мг на тиждень) на організм пацієнта. Даних недостатньо для оцінки ризику виникнення вад розвитку або викидня після впливу більш високих доз.

В якості запобіжного заходу, сексуально активним пацієнтам чоловічої статі або їх партнерам рекомендується користуватися надійними методами контрацепції в період лікування пацієнта чоловічої статі та щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Чоловікам не слід бути донорами сперми в період лікування та протягом 6 місяців після відміни метотрексату.

Вагітність

Застосування метотрексату за неонкологічними показаннями у період вагітності протипоказане (див. «Протипоказання»). Якщо пацієнтка все ж таки завагітніє в період лікування метотрексатом або протягом 6 місяців після закінчення лікування, її необхідно поінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід. Також необхідно проводити ультразвукові дослідження для підтвердження нормального розвитку плода.

У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність метотрексату, особливо у першому триместрі. Було виявлено тератогенну дію метотрексату, повідомляли про летальний кінець для плода, викидні та/або вроджені аномалії (наприклад пороки розвитку лицьової частини черепа, серцево-судинної системи, центральної нервової системи та кінцівок).

Метотрексат є потужним тератогеном для людини. У разі впливу під час вагітності метотрексат підвищує ризик виникнення спонтанних викиднів, затримки внутрішньоутробного розвитку та вроджених вад розвитку.

• Спонтанні викидні були зареєстровані у 42,5% вагітних, які отримували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень), проти 22,5% у пацієнток, які отримували інші препарати.
• Знакові вроджені дефекти виникали у 6,6% живонароджених дітей, матері яких застосовували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень) у період вагітності, проти приблизно 4% живонароджених дітей, матері яких застосовували інші препарати.

Недостатньо даних про застосування в період вагітності метотрексату в дозах 30 мг на тиждень, але очікується більш високий рівень спонтанних викиднів та вроджених вад розвитку. При припиненні прийому метотрексату до зачаття повідомляли про нормальну вагітність.

При застосуванні за онкологічними показаннями метотрексат не слід вводити під час вагітності, зокрема протягом першого триместру вагітності. У кожному конкретному випадку необхідно зважити користь від лікування та можливий ризик для плода. Якщо препарат застосовують у період вагітності або якщо пацієнтка, яка лікується метотрексатом, завагітніє, її необхідно поінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід.

Годування грудьми

Оскільки метотрексат виводиться у грудне молоко і може викликати токсичну дію на немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, метотрексат протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Якщо застосування препарату в період годування груддю необхідне, годування груддю необхідно припинити до початку лікування.

Репродуктивна функція

Метотрексат впливає на сперматогенез та оогенез і може знижувати фертильність. Повідомлялося, що у людей метотрексат може спричинити олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею. У більшості випадків ці ефекти виявляються зворотними після припинення терапії.

При застосуванні метотрексату за онкологічними показаннями жінкам, які планують вагітність, рекомендується звертатися до центрів генетичного консультування, бажано ще до початку терапії, а чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії, оскільки метотрексат у високих дозах може бути генотоксічним. «Особливості застосування »).

Рекомендації щодо застосування дітям наведено у розділі «Спосіб застосування та дози».

Лікарський засіб метотрексат «Ебеве», розчин для ін'єкцій 10 мг/мл застосовується для лікування дорослих та дітей віком від 3 років.

Лікарський засіб метотрексат «Ебеве» у низьких (разова доза <100 мг/м2 [ППТ]) та середньо-високих дозах (разова доза 100-1000 мг/м2 [ППТ]) призначений для лікування таких онкологічних захворювань:

злоякісні трофобластичні пухлини (доброякісна гестаційна трофобластична хвороба, хоріокарцинома):

• як монохіміотерапія для жінок групи низького ризику;
• у комбінації з іншими цитостатиками для жінок групи високого ризику;

рак молочної залози

• у комбінації з іншими цитостатиками для ад'ювантної терапії після резекції пухлини або мастектомії та для паліативного лікування на пізній стадії;

рак голови та шиї:

• для паліативної монотерапії на стадії метастазування або у разі рецидиву;

неходжкінська лімфома:

• для лікування неходжкінської лімфоми проміжного або високого ступеня злоякісності у комбінації з іншими цитостатиками;

гострий лімфобластний лейкоз:

• в рамках комплексних протоколів терапії у комбінації з іншими цитостатиками, для підтримуючої терапії в період становлення ремісії та для профілактики та терапії карциноматозні менінгіту.

Лікарський засіб метотрексат «Ебеве» у високих дозах (разова доза 1000 мг/м2 ППТ) призначений для лікування таких онкологічних захворювань:

• неходжкінська лімфома, яка переважно локалізується в області центральної нервової системи, до променевої терапії
• гострий лімфобластний лейкоз;
• профілактика та терапія карциноматозні менінгіту.

Також метотрексат «Ебеве», розчин для ін'єкцій 10 мг/мл показаний при наступних захворюваннях:

• Лікування ревматоїдного артриту.
• Лікування псоріазу, особливо поширеного псоріазу, поширеного пустульозного псоріазу, псоріатичного артриту або псоріатичних уражень нігтів.

• Гіперчутливість до метотрексату або інших компонентів препарату.
• Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).
• Стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини або травного тракту.
• Захворювання печінки внаслідок хронічного зловживання алкоголем або інші хронічні захворювання печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Печовинна недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Порушення функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв, див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Наявні порушення системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
• Імунодефіцит.
• Зловживання алкоголем.
• З боку системи крові в анамнезі.
• Період вагітності, якщо немає життєво важливого показання, або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Вакцинація живими вакцинами під час лікування метотрексатом.

Лікування хворих на ревматоїдний артрит і псоріаз.

Лікування метотрексатом «Ебеве» необхідно здійснювати під наглядом лікаря-ревматолога чи дерматолога, а також терапевта. Препарат вводити підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно.

Дози для дорослих, хворих на ревматоїдний артрит

Рекомендована початкова доза - 7,5 мг метотрексату 1 раз на тиждень підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно.

Зазвичай терапевтичний ефект проявляється після 4-6 тижнів терапії. Якщо після 6-8 тижнів лікування ознак покращення, а також ознак токсичних ефектів немає, дозу можна поступово збільшувати на 2,5 мг на тиждень. Зазвичай оптимальна тижнева доза становить 75-15 мг. Не слід перевищувати максимальну дозу 25 мг на тиждень. Якщо після 8 тижнів лікування у максимальній дозі ефекту немає, метотрексат слід відмінити. У разі досягнення бажаного терапевтичного ефекту лікування продовжувати у мінімально можливій ефективній підтримуючій дозі. Оптимальна тривалість терапії метотрексатом поки що не визначена, однак попередні дані свідчать про збереження початкового ефекту протягом не менше 2 років у разі продовження підтримуючої терапії. Після припинення лікування метотрексатом симптоми хвороби можуть повертатися через 3-6 тижнів.

Дози для хворих на псоріаз та псоріатичний артрит.

Рекомендується пробне парентеральне введення 5-10 мг метотрексату за 1 тиждень до початку терапії з метою виявлення ідіосинкразійних небажаних ефектів. Рекомендована початкова доза – 7,5 мг метотрексату 1 раз на тиждень підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно. Дозу можна поступово збільшувати, проте не слід перевищувати максимальної тижневої дози 30 мг метотрексату. Зазвичай терапевтичний ефект проявляється приблизно після 2-6 тижнів терапії. У разі досягнення бажаного терапевтичного ефекту лікування продовжувати в мінімально можливій ефективній підтримуючій дозі.

Дозування для дітей віком до 16 років, які страждають на поліартритні форми ювенільного ідіопатичного артриту.

Рекомендована доза становить 10-15 мг/м2/тиж. У разі недостатньої дії тижневу дозу можна збільшити до 20 мг/м2/тиж.

При ювенільному ідіопатичному артриті препарат застосовувати тільки внутрішньом'язово, оскільки немає достатніх даних щодо підшкірного та внутрішньовенного застосування дітям.

Тривалість та спосіб застосування.

Метотрексат «Ебеве» у попередньо заповнених шприцах придатний для самовведення пацієнтом. У цьому випадку рекомендується проведення інструктажу з боку лікаря.

Покрокова інструкція для підшкірних ін'єкцій

• Вийняти вкладену упаковку, що містить попередньо заповнений шприц та упаковку з голкою.
• Відкрити упаковку зі шприцом, потягнувши за кутовий клапан. Вийняти попередньо заповнений шприц.
• Зняти (відкрутити) сірий гумовий ковпачок зі шприца, не торкаючись відкритого краю попередньо заповненого шприца.
• Помістити шприц в упаковку. Жовтий розчин не може витекти.
• Зараз відкрити упаковку голки, потягнувши за вільний кінець. Не торкатися круглого стерильного отвору. Для цього слід тримати нижній кінець упаковки з голкою.
• Прикріпити голку з упаковкою на шприц і закріпити її (за годинниковою стрілкою). Покласти шприц у легкодоступному місці.
• Виберіть місце для ін'єкції. Протерти місце ін'єкції серветкою із спиртом, використовуючи кругові рухи. Не торкатися цієї ділянки перед ін'єкцією.
• Зняти упаковку з голки. Відкласти цю упаковку.
• Не слід торкатися стерильної голки. Якщо це станеться, зверніться до лікаря або провізора щодо заміни голки. Стиснути шкіру двома пальцями, щоб утворилася шкірна складка і ввести голку в складку майже вертикально.
• Ввести голку повністю у складку шкіри. Потім повільно штовхати поршень донизу і ввести всю рідину під шкіру.
• Обережно вийняти голку та промокнути місце ін'єкції тампоном. Не терти, оскільки це може спричинити роздратування в місці ін'єкції.

Щоб уникнути будь-яких травм, слід утилізувати використані шприци, попередньо закривши використану голку.

Лікар вирішує питання про загальну тривалість лікування.

При переході від прийому до парентерального застосування може виникнути необхідність зниження дози через різну біодоступність метотрексату після перорального застосування.

Можливе додавання фолієвої кислоти відповідно до поточних терапевтичних посібників.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції нирок. Дозу коригувати в залежності від кліренсу креатиніну (кліренс 50 мл/хв знижувати дозу немає необхідності, при кліренсі 20-50 мл/хв дозу знижувати на 50%, а при кліренсі 20 мл/хв метотрексат не слід призначати). >

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки.

Метотрексат «Ебеве» необхідно з великою обережністю призначати (якщо це вкрай необхідно) пацієнтам із значними порушеннями функції печінки (готівкою або в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну 85,5 мкмоль/л.

Лікування пацієнтів похилого віку.

Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів похилого віку.

Особливості застосування

Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Під час терапії метотрексатом пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик важких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів необхідно детально проінформувати про можливі ускладнення та рекомендовані заходи.

Припинення прийому метотрексату не завжди призводить до повної регресії небажаних ефектів.

Обов'язковою умовою лікування метотрексатом є визначення рівнів метотрексату у сироватці крові.

У пацієнтів з патологічним накопиченням рідини в порожнинах організму («третій простір»), таких як асцит або плевральний випіт, тривалість періоду напіввиведення метотрексату з плазми крові збільшується.

Необхідне усунення плеврального випоту або асциту до початку терапії із застосуванням метотрексату. За наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування на початок лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не слід застосовувати.

Кров та лімфатична система

Метотрексат може пригнічувати гемопоез, викликаючи анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та/або тромбоцитопенію.

Під час лікування пухлинних захворювань терапію метотрексатом слід продовжувати, лише якщо потенційна користь переважує ризик важкої мієлосупресії. Першими ознаками цих небезпечних життя ускладнень можуть бути: лихоманка, біль у горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, грипоподібні симптоми, сильне виснаження, носові і шкірні кровотечі. Під час тривалої терапії у пацієнтів похилого віку спостерігали мегалобластну анемію.

Метотрексат не слід застосовувати за наявності виразкової хвороби або виразкового коліту (див. розділ «Протипоказання»).

Після лікування лікарськими засобами з кумулятивною мієлотоксичністю або після застосування променевої терапії, що вплинуло на функціонування кісткового мозку, слід враховувати порушення роботи кісткового мозку, а саме підвищення чутливості кісткового мозку до терапії метотрексатом із посиленим пригніченням гемопоетичної системи. При проведенні тривалої терапії із застосуванням метотрексату потрібне проведення біопсії кісткового мозку.

У разі гострого лімфобластного лейкозу метотрексат може спричинити біль у лівій верхній частині живота (запалення капсули селезінки внаслідок руйнування лейкозних клітин).

Функція печінки

Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування не слід без крайньої необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значно обмежити споживання алкоголю.

Метотрексат може спричинити гострий гепатит та хронічний, з можливим летальним кінцем, печінкову токсичність (фіброз, цироз), але зазвичай лише після тривалого застосування. Часто спостерігається стійке підвищення активності печінкових ферментів, зазвичай є тимчасовим та безсимптомним і не є попередньою ознакою подальшого захворювання печінки.

Метотрексат може призвести до реактивації інфекції гепатиту В або її ускладнення, або загострення гепатиту C з летальним кінцем у деяких випадках. Деякі випадки реактивації гепатиту В спостерігалися після відміни метотрексату. Тому пацієнтам із гепатитом B або С в анамнезі слід проводити клінічні та лабораторні дослідження, щоб визначити доцільність терапії метотрексатом.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними, хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію.

Особлива обережність потрібна при проведенні терапії пацієнтам з інсулінозалежним цукровим діабетом, оскільки є повідомлення про окремі випадки розвитку цирозу печінки на фоні терапії із застосуванням метотрексату без попереднього підвищення активності трансаміназ.

Функція нирок

Через зниження екскреції метотрексату лікування пацієнтів з порушенням функції нирок слід проводити з підвищеною обережністю та в низьких дозах (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час лікування метотрексатом функції нирок може погіршуватися, що супроводжується збільшенням рівнів певних лабораторних показників (рівень креатиніну, сечовини та сечової кислоти у сироватці крові), що може призвести до гострої ниркової недостатності з олігурією/анурією. Це, ймовірно, обумовлено випаданням осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях.

Порушення, що призводять до зневоднення, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть посилювати токсичну дію метотрексату за рахунок підвищеного рівня діючої речовини. У цих випадках слід провести підтримуючу терапію, а лікування метотрексатом слід припинити до зникнення симптомів.

З боку шлунково-кишкового тракту

Порушення є причиною зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть підвищувати токсичну дію метотрексату внаслідок збільшення його концентрації. У разі подальше проведення терапії слід тимчасово перервати до усунення таких симптомів. Дуже важливо виявити пацієнтів з можливим збільшенням концентрації метотрексату протягом 48 годин після введення, оскільки в іншому випадку токсична дія метотрексату може бути необоротною. Діарея та виразковий стоматит можуть бути проявами токсичного впливу і вимагають тимчасового припинення подальшої терапії, інакше можливий геморагічний ентерит та летальний кінець через перфорацію стінки кишечника.

У разі блювання з домішкою крові, чорного кольору випорожнення або наявності у випорожненнях крові подальшу терапію слід скасувати.

Нервова система

Після введення метотрексату у пацієнтів, яким проводилася краніальна променева терапія, спостерігалась лейкоенцефалопатія.

Хронічна лейкоенцефалопатія також спостерігалася у пацієнтів, яким проводилося повторне лікування метотрексатом у високих дозах із застосуванням кальцію фолінату без попередньої краніальної променевої терапії.

Є дані, що комбіноване застосування краніального опромінення одночасно з інтратекальним введенням метотрексату підвищує частоту розвитку лейкоенцефалопатії (див. також розділ «Побічні реакції»).

Після інтратекального введення метотрексату слід спостерігати за пацієнтами для виявлення ознак нейротоксичності (порушення нервової системи, наприклад, менінгіт, минучий або постійний параліч або енцефалопатія).

Випадки важких неврологічних побічних ефектів від головного болю до паралічу, коми та інсульту спостерігалися у підлітків та молодих пацієнтів, які отримували метотрексат у поєднанні з цитарабіном.

Під час терапії метотрексатом у високих дозах спостерігався перехідний гострий неврологічний синдром, який може виявлятися, зокрема, через поведінкові аномалії, локальні сенсомоторні симптоми (включаючи тимчасову сліпоту) та аномальні рефлекси. Точної причини не встановлено.

Функція легенів

Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів із порушенням функції легень.

Легкові ускладнення, плевральний випіт, альвеоліт або пневмоніт з такими симптомами, як сухий непродуктивний кашель, лихоманка, загальне нездужання, кашель, біль у грудях, задишка, гіпоксемія і виявлений на рентгенограмі грудної клітки інфільтрат або неспецифічна пневмо , можуть свідчити про потенційно небезпечну і, можливо, летальну поразку. Захворювання легенів, викликані метотрексатом, який завжди є повністю оборотними. Захворювання легень, спричинені метотрексатом, такі як пневмоніт, можуть починатися раптово і на будь-якому етапі терапії, не завжди проходять повністю, і спостерігалися при застосуванні метотрексату всіма терапевтичними дозами (у тому числі низькою дозою, по 7,5 мг/тиж). Крім того, на фоні прийому метотрексату повідомлялося про легеневу альвеолярну кровотечу при ревматичних та подібних показаннях. Це також може бути пов'язане з васкулітом та іншими супутніми захворюваннями. Слід враховувати результати експрес-тестів при підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу для підтвердження діагнозу.

Токсична дія на шкіру.

Повідомлялося про розвиток тяжких, іноді з летальним кінцем, шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) після одноразового або тривалого застосування метотрексату.

Псоріатичні ураження можуть загострюватися після УФ-опромінення при супутній терапії метотрексатом. Під час терапії метотрексатом існує ризик виникнення променевого дерматиту та сонячних опіків (рецидив побічних ефектів променевої терапії).

Імунна система

У період терапії із застосуванням метотрексату можливі опортуністичні інфекції, у тому числі плазмоклітинна пневмонія, можуть призвести до летального результату. За наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід звернути увагу на можливість наявності плазмоклітинних пневмонії.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію та впливати на результати імунологічних тестів. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Особлива обережність необхідна при лікуванні метотрексатом пацієнтів із прогресуючими інфекціями. Метотрексат протипоказаний пацієнтам із синдромами імунодефіциту, які очевидні чи підтверджені результатами лабораторних тестів. Крім цього, з обережністю слід застосовувати метотрексат пацієнтам з інфекціями, які викликають вітряну віспу та оперізуючий лишай.

Новоутворення

У пацієнтів із швидкорослими пухлинами метотрексат, як і інші цитостатичні лікарські засоби, може спричинити синдром лізису пухлини. Проведення відповідної підтримуючої медикаментозної терапії може запобігти розвитку або зменшити прояви цих ускладнень.

Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які отримують метотрексат у низьких дозах. У таких випадках препарат слід відмінити. якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, слід призначити терапію цитотоксичними препаратами.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини

У разі проведення променевої терапії на фоні прийому метотрексату підвищується ризик некрозу м'яких тканин або кісток.

Препарати фолієвої кислоти

Дефіцит фолієвої кислоти може підвищити токсичність метотрексату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати токсичність метотрексату (шлунково-кишкові симптоми, стоматит, алопеція та підвищення активності печінкових ферментів).

Перед прийомом лікарських засобів, що містять фолієву кислоту, рекомендується перевіряти вміст вітаміну B12, оскільки застосування фолатів може маскувати дефіцит вітаміну B12, особливо у осіб старше 50 років.

Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи

Стан пацієнтів, які приймають метотрексат, слід ретельно контролювати з метою негайного виявлення токсичних ефектів.

Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, активності печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки крові, аналіз на виявлення гепатиту (A, B, C), а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки та функціональні ниркові тести. За наявності клінічних показань призначати дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту. У разі підозри на захворювання легень (наприклад, інтерстиціальна пневмонія) слід проводити перевірку функції легень, особливо за наявності результатів попередньо проведених аналізів.

Залежно від дозування або застосованого протоколу терапії, необхідно проводити регулярні перевірки рівня метотрексату у сироватці крові, зокрема під час та після терапії високими дозами метотрексату (див. також розділ «Передозування»). Коригування дози метотрексату та проведення захисної терапії дозволяє значно знизити токсичність та потенційну смертність на фоні лікування метотрексатом. Пацієнти, які страждають на плевральний випіт, асцит, дегідратацію, зниження рН сечі, обструкцію шлунково-кишкового тракту, яким проводилася попередня терапія цисплатином, або пацієнти з порушенням функції нирок мають підвищений ризик збільшення або повільного зниження рівнів метотрексату в сироватці крові. Стан таких пацієнтів слід ретельно контролювати.

У деяких пацієнтів можливе також уповільнене виведення метотрексату без зазначених вище причин. Протягом 48 годин після введення препарату важливо перевіряти концентрацію метотрексату, оскільки її збільшення може призвести до необоротної токсичності метотрексату.

Під час введення метотрексату в дозі 100 мг/м2 ППТ слід проводити захисну терапію Кальціумфолінат. Залежно від дози метотрексату та тривалості інфузії слід застосовувати різні дози кальцію фолінату для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату.

Належну захисну терапію Кальціумфолінат слід розпочинати протягом 42-48 годин після введення метотрексату. Отже, слід контролювати рівень метотрексату мінімум через 24, 48 та 72 години і, у разі потреби, продовжувати контролювати для визначення тривалості захисної терапії Кальціумфолінат.

Під час терапії метотрексатом необхідно проводити повний аналіз крові з диференціальним аналізом крові, включаючи підрахунок тромбоцитів та лейкоцитів (щодня або щотижня).

На початок комбінованої терапії, включаючи прийом метотрексату у високих дозах, кількість лейкоцитів і тромбоцитів повинна бути вищою за мінімальні значення, зазначені у відповідному протоколі лікування (лейкоцити від 1000 до 1500/мкл, тромбоцити від 5000). >

Максимальне зниження рівня циркулюючих лейкоцитів, гранулоцитів нейтрофілів та тромбоцитів зазвичай спостерігається через 5-13 днів після введення метотрексату (феномен рикошету відзначається через 14-28 днів). Іноді реєструють два максимальні зниження рівня лейкоцитів та гранулоцитів нейтрофілів, перше – через 4-7 днів, а друге – через 12-21 день з наступним феноменом рикошету.

Регулярно слід проводити функціональні ниркові та печінкові проби, а також аналіз сечі.

Повідомлялося про транзиторне підвищення рівня трансаміназ (до 2-3 разів вище за верхню межу норми) у деяких пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.

Проби для визначення активності ферментів не дозволяють надійно прогнозувати морфологічні зміни внаслідок гепатотоксичної дії, тобто навіть при нормальних рівнях трансаміназ, наявний фіброз можна визначити лише за результатами гістологічного аналізу, або, рідше, цироз печінки.

Слід контролювати рівень креатиніну, сечовини та електролітів, особливо при застосуванні метотрексату у високих дозах, на 2-й та 3-й день для виявлення будь-якого можливого порушення виведення метотрексату на ранній стадії. 

Якщо є ознаки порушення функції нирок (виражені побічні ефекти попередньої терапії метотрексатом або непрохідність сечових шляхів), необхідно визначити кліренс креатиніну. Лікування метотрексатом у високих дозах слід проводити тільки якщо рівень креатиніну знаходиться в межах норми.

Якщо рівень креатиніну збільшується, дозу слід зменшити. У разі підвищення рівня креатиніну у сироватці крові до рівня понад 2 мг/мл подальшу терапію із застосуванням метотрексату проводити не слід. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих похилого віку). Це особливо важливо у випадку супутньої терапії препаратами, що знижують виведення метотрексату, несприятливо впливають на нирки (зокрема НПЗЗ) або на систему кровотворення.

Під час проведення інфузії метотрексату слід контролювати секрецію сечі та pH сечі. Для зниження ниркової токсичності та попередження розвитку ниркової недостатності при лікуванні високими дозами метотрексату слід внутрішньовенно вводити достатню кількість рідини та підлужувати сечу (рН сечі ≥ 7).

Щоденно слід проводити обстеження ротової порожнини та горла для виявлення змін слизових оболонок.

Слід проводити ретельний контроль стану пацієнта у разі попередньої інтенсивної променевої терапії, погіршення загального стану, а також у підлітків або пацієнтів похилого віку.

Чаще слід перевіряти стан на початку лікування, при корекції дози або у разі підвищеного ризику збільшення рівня метотрексату (наприклад, дегідратація, порушення функції нирок, додаткові супутні лікарські засоби або збільшення кількості супутніх лікарських засобів, таких як нестероїдні протизапальні засоби). /p>

Застосування для дітей

При застосуванні метотрексату дітям та підліткам слід дотримуватися обережності та використовувати відповідні спеціально розроблені для дітей протоколи лікування. У дітей із гострим лімфобластним лейкозом тяжка нейротоксичність може спостерігатися після лікування помірно високими дозами (1 г/м2 ППТ) метотрексату. Він часто розглядається як генералізований або осередковий епілептичний напад. У симптоматичних хворих при діагностичній візуалізації зазвичай спостерігалася лейкоенцефалопатія та/або мікроангіопатична кальцифікація.

Застосування у пацієнтів похилого віку

Під час лікування пацієнтів похилого віку необхідна особлива обережність. Пацієнти слід регулярно спостерігати виявлення ранніх ознак токсичності. Клінічна фармакологія метотрексату у пацієнтів похилого віку не повністю вивчена. Дозу метотрексату слід коригувати залежно від стану функції нирок та печінки. Дозу знизити з огляду на літній вік. Для пацієнтів похилого віку (старше 55 років) було розроблено частково модифіковані протоколи, наприклад, для лікування гострого лімфобластного лейкозу.

Репродуктивна функція

Повідомлялося, що метотрексат може викликати олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорея під час терапії та протягом нетривалого періоду після її припинення, що може призвести до порушення фертильності, викликаючи порушення овогенезу та сперматогенезу під час лікування. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом.

Тератогенність - репродуктивний ризик

Метотрексат викликає ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології у людей. Отже, лікар повинен попередити жінок репродуктивного віку про можливий вплив на репродуктивну функцію, викидні та вроджені вади розвитку плода (див. розділ «Побічні реакції»). Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом.

Застосування чоловіків

Метотрексат може виявляти генотоксичність. Тому чоловіки повинні користуватись ефективними контрацептивними засобами в період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Оскільки метотрексат може призвести до серйозного та потенційно необоротного порушення сперматогенезу, чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

Розчини для інфузій з концентрацією метотрексату 0,1 мг/мл або 3 мг/мл, приготовані шляхом розведення метотрексату «Ебеве» 0,9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози, 10% розчином глюкози, а також лактатним розчином Рінгера є фізично та хімічно стабільними протягом не менше 24 годин при зберіганні в захищеному від світла місці при температурі 5 ± 3 °C або кімнатній температурі (20-25 °C).

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу після приготування.

Це лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на флакон, тобто, по суті, є таким, що не містить натрію.

Частота та тяжкість побічних реакцій, як правило, залежать від дози, способу застосування та тривалості лікування метотрексатом. Оскільки важкі побічні реакції можуть виникати навіть при низькій дозі та на будь-якому етапі терапії, необхідний регулярний та частий контроль з боку лікаря. Більшість побічних реакцій є оборотними при їх виявленні на ранній стадії. Однак деякі з важких побічних реакцій, названих нижче, можуть у дуже рідкісних випадках призвести до раптового смерті.

При виникненні побічних реакцій слід зменшити дозу, якщо це необхідно, залежно від тяжкості та інтенсивності, або припинити терапію та вжити належних заходів (див. розділ «Передозування»). Якщо лікування метотрексатом відновлюється, його слід продовжувати з обережністю, за умови ретельної оцінки необхідності терапії та підвищеної пильності щодо можливого рецидиву токсичного впливу.

Мієлосупресія та запалення слизової оболонки, як правило, дозолімітуючим токсичними ефектами. Їх тяжкість залежить від дози, способу та тривалості застосування метотрексату. Запалення слизової оболонки виникає приблизно через 3-7 днів після застосування метотрексату, лейкопенія та тромбоцитопенія виникає з 5-13 днів після застосування метотрексату. Мієлосупресія та запалення слизової оболонки зазвичай проходять протягом 14 днів у пацієнтів з непорушеними механізмами виведення.

Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції як тромбоцитопенія, лейкопенія, стоматит, біль у животі, анорексія, нудота і блювання, запалення та виразки слизової оболонки порожнини рота та горла (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексу) підвищення активності печінкових ферментів та білірубіну, зниження кліренсу креатиніну, втома та нездужання. Виразки слизової оболонки порожнини рота зазвичай є першими клінічними ознаками токсичності.

Значення частоти визначено з використанням таких умов: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), рідко (> 1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

Інфекції та інвазії: часто - оперізуючий лишай; нечасто – опортуністичні інфекції, які можуть бути летальними; рідко – сепсис (включаючи летальні наслідки); дуже рідко – нокардіоз, гістоплазмоз, криптококовий мікоз, гепатит, спричинений вірусом простого герпесу, розсіяний ураження вірусом простого герпесу, цитомегаловірусної інфекції (включаючи пневмонію). Частота невідома: пневмонія, реактивація гепатиту В, загострення гепатиту С.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто - злоякісні новоутворення; дуже рідко – синдром лізису пухлини.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: дуже часто - лейкопенія, тромбоцитопенія часто - анемія, панцитопенія, мієлосупресія, агранулоцитоз рідко - мегалобластна анемія дуже рідко - апластична, анемія (частково оборотна) та лімфопроліферативні розлади (частково назад).

З боку імунної системи: нечасто - алергічні реакції, анафілактичний шок, лихоманка, імуносупресія; дуже рідко – гіпогаммаглобулінемія.

Порушення обміну речовин: рідко – цукровий діабет.

Психічні розлади: нечасто - депресія рідко - коливання настрою, минущі розлади чутливості.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль, запаморочення часто -втома, сонливість, парестезії нечасто - судоми, енцефалопатія/лейкоенцефалопатія (у разі парентерального застосування), геміпарез, сплутаність свідомості; рідко – парез, розлади мови, включаючи дизартрію та афазії, мієлопатія (після люмбального застосування); дуже рідко – незвичайне краніальне сенсорне сприйняття, міастенія, біль у кінцівках, порушення смаку, гострий асептичний менінгіт з менінгізмом; частота невідома - нейротоксичність, арахноїдит, параплегія, ступор, атаксія, деменція, збільшення тиску спинномозкової рідини після інтратекального введення.

Введення метотрексату може призвести до гострого енцефаліту та гострої енцефалопатії з летальним кінцем.

З боку органу зору: часто - кон'юнктивіт рідко - порушення зору (затьмарення зору, помутніння зору), важка дизопія невідомої етіології дуже рідко - періорбітальний набряк, блефарит, сльозотеча і світлобоязнь, минуща сліпота , втрата зору.

З боку серця: дуже рідко - перекардит, ексудативний перикардит, тампонада порожнини перикарда, перикардит.

З боку судинної системи: нечасто - васкуліт, алергічний васкуліт рідко - артеріальна гіпотензія, тромбоемболічні явища (включаючи артеріальний тромбоз, тромбоз судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глиб легеневу емболію).

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - кашель, часто - легеневі ускладнення на основі інтерстиціального пневмоніту, альвеоліту, які можуть мати летальний результат (див. Розділ «Особливості застосування»); нечасто - легеневий фіброз, плеврит, рідко - фарингіт, зупинка дихання, легенева емболія, недугова альвеолярна кровотеча (повідомляється при застосуванні метотрексату за ревматичними та пов'язаними показаннями).

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - стоматит, біль у животі, анорексія, нудота, блювання, діарея (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексату) нечасто - шлунково-кишкові виразки та кровотечі, панкреатит рідко – ентерит, гінгівіт, мелений; дуже рідко – кривава блювота; частота невідома – неінфекційний перитоніт, токсичний мегаколон, перфорація товстої кишки, глосит.

З боку жовчовивідних шляхів: часто – підвищення активності печінкових ферментів (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), лужної фосфатази та білірубіну нечасто – гепатотоксичність, жирові перетворення печінки, хронічний фіброз печінки та цироз печінки, зниження сироваткового альбуміну; рідко – гострий гепатит; дуже рідко – відновлення хронічного гепатиту, гострий некроз печінки, гостре захворювання печінки, печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: дуже часто - алопеція, часто - висипання, еритема, свербіж, світлочутливість, виразки на шкірі нечасто - важкі токсичні прояви: герпетичний висип, синдром Стівенса- Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), кропив'янка, посилення пігментації шкіри, нодульоз, болючі ерозії псоріазу, порушення загоєння ран, рідко - акне, виразки шкіри, синці, еритема, хворобливі ерозії псоріазу, посилення пігментації дуже рідко – фурункульоз, телеангіектазія, гостра параніхія; частота невідома - шкірні реакції, що супроводжуються еозинофілією та системними проявами (DRESS), дерматит.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто – артралгія/міалгія, остеопороз рідко – перелом у зв'язку з напругою; частота невідома - остеонекроз щелепи (вторинний до лімфопроліферативних розладів), м'язові спазми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто - зниження кліренсу креатиніну нечасто - важка нефропатія, ниркова недостатність, цистит з виразкою, порушення сечовипускання, дизурія, олігурія, анурія; сечовини та креатиніну в сироватці крові, азотемія; дуже рідко – гематурія, протеїнурія.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: нечасто - вроджені вади плоду рідко - аборт; дуже рідко - смерть для плода.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто - вагінальні виразки та запалення; рідко – минуща олігоспермія; дуже рідко – порушення овогенезу/сперматогенезу, імпотенція, безпліддя, втрата лібідо, виділення з піхви, порушення менструального циклу, порушення циклу, гінекомастія, частота невідома – еректильна дисфункція.

Загальні порушення та зміни в місці введення: дуже часто - виснаження, нездужання; нечасто – пірексія, при введенні метотрексату можливі місцеві побічні реакції (печіння) або пошкодження (формування стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) у місці введення дуже рідко – озноб.