Метотрексат Ебеве таблетки по 5 мг, 50 шт.

По 50 таблеток у поліпропіленовому контейнері, закритому поліетиленовою пробкою; по 1 контейнеру разом із інструкцією із застосування у картонній коробці.

Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з насічкою для поділу з одного боку, допускається наявність вкраплень від жовтого до оранжевого кольору або білуватих вкраплень.

Метотрексат - похідне фолієвої кислоти, відноситься до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, що необхідно для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини та кишечнику, клітини сечового міхура зазвичай більш чутливі до метотрексату. Оскільки проліферація злоякісних тканин швидше за нормальну, метотрексат може порушувати їх розвиток, не завдаючи незворотної шкоди здоровим тканинам.

Механізм дії метотрексату при захворюванні на ревматоїдний артрит невідомий, можливо, він впливає на імунні функції. Необхідне подальше вивчення дії метотрексату на імунну систему у зв'язку з ревматоїдним імунопатогенезом.

При псоріазі швидкість реплікації епітеліальних клітин у шкірі значно вища за норму. Ця різниця у швидкості проліферації є основою для застосування метотрексату для контролю псоріатичного процесу.

При пероральному застосуванні метотрексат «Ебеве» швидко абсорбується. Після прийому дози 2 '2,5 мг максимальна концентрація метотрексату у сироватці крові досягається через 0,83 години та становить у середньому 170 нг/мл.

Близько 50% метотрексату зв'язується з білками плазми. Після розподілу метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватися протягом тижнів та місяців. При застосуванні в низьких дозах СМР проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює від 3 до 17 годин та в середньому становить 6-7 годин. У пацієнтів з третьою камерою розподілу (гідроторакс, асцит) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більшим.

Приблизно 10% від прийнятої дози метаболізується в печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат.

Метотрексат виводиться переважно у незміненому вигляді нирками (шляхом фільтрації в клубочках та активної секреції у проксимальних канальцях).

Приблизно 5-20% метотрексату та 1-5% 7-гідроксиметотрексат виводиться з жовчю. Є виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.

Імунодепресанти, інші імунодепресанти. Код АТХ L04A X03.
Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код АТХ L01B A01.

Алкоголь, гепатотоксичні та гематотоксичні препарати

Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього застосування інших гепатотоксичних препаратів. Слід уникати вживання алкоголю під час лікування метотрексатом. При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають інші гепато- та гематотоксичні препарати (наприклад лефлуномід, метамізол), необхідна особлива обережність. Комбіноване лікування метотрексатом та ретиноїдами, наприклад, ацитретин або Етретинат, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.

При комбінованій терапії метотрексатом та лефлуномідом частота розвитку панцитопенії та гепатотоксичних ефектів збільшується.

Пероральні антибіотики

Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрациклін, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектру дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечника або пригнічення бактеріального метаболізму.

Антибіотики

Такі антибіотики, як пеніциліни, глікопептиди, сульфаніламіди, ципрофлоксацин та Цефалотин, в окремих випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація в сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення та харчових продуктів.

Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, петлеві діуретики) та піразоли (фенілбутазон) можуть уповільнювати виведення метотрексату, внаслідок чого може зростати його концентрація у сироватці крові та посилюватись гематологічна токсичність. Ризик токсичних ефектів також зростає при комбінованому застосуванні метотрексату в низьких дозах та нестероїдних протизапальних засобах або саліцилатів. З обережністю слід ставитися до прийому нестероїдних протизапальних засобів і метотрексату протягом 24 годин після прийому препарату, коли рівень метотрексату в плазмі може підвищитися і викликати підвищення токсичності препарату.

Дослідження на тваринах показали, що нестероїдні протизапальні засоби, у тому числі саліцилова кислота, викликають зниження канальцевої секреції метотрексату і відповідно посилюють його токсичні ефекти. Однак під час клінічних досліджень, у яких НПЗП та саліцилову кислоту застосовували як препарати супутньої терапії для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом, не відмічено збільшення частоти побічних реакцій. Зазначені препарати дозволяється продовжувати застосовувати у складі комплексної терапії ревматоїдного артриту одночасно з метотрексатом, але лише під ретельним медичним наглядом.

Обережність потрібна при одночасному застосуванні НПЗП та метотрексату, оскільки при їх одночасному застосуванні НПЗП повідомляли про серйозні побічні явища, такі як раптове тяжке пригнічення кісткового мозку, апластична анемія та шлунково-кишкова токсичність, і навіть окремі летальні випадки.

Препарати, що діють несприятливо на кістковий мозок

При одночасному застосуванні препаратів, які можуть спричинити побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, сульфонамід, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень.

Препарати, які викликають дефіцит фолатів

При одночасному застосуванні препаратів, що викликають дефіцит фолатів (наприклад, сульфаніламідами, триметопримом/сульфаметоксазол), токсична дія метотрексату може посилюватися. Особлива обережність також потрібна при лікуванні пацієнтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. З іншого боку, супутнє застосування препаратів, що містять фолієву кислоту або вітаміни, може порушити дію метотрексату.

Інші протизапальні препарати

При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприн, циклоспорин) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.

Сульфасалазин

Хоча при комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (внаслідок чого може зростати частота побічних ефектів), проте під час кількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише у поодиноких випадках.

Інгібітори протонного насоса

При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонного насоса (наприклад, омепразол або пантопразол) можлива їхня взаємодія. Омепразол може знижувати нирковий кліренс метотрексату, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гідроксиметотрексат, що в одному випадку супроводжувалося розвитком міалгії та тремору.

Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом та флуклоксациліном (при цьому знижується площа під фармакокінетичною кривою для метотрексату), антиконвульсантами (знижується концентрація метотрексату в крові) та 5-фторурацилом (період напіввиведення). Після застосування метотрексату разом з оксациліном та омепразолом в окремих випадках спостерігалося значне підвищення концентрації метотрексату у сироватці крові. Повідомлялося про взаємодію між лефлуномідом та метотрексатом (з розвитком цирозу печінки, м'язово-скелетних інфекцій та зниженням кількості тромбоцитів). Необхідно обережно застосовувати метотрексат у комбінації з імуномодуляторами при проведенні ортопедичних операцій, коли вразливість до інфікування збільшується. Одночасне застосування меркаптопурину та метотрексату може підвищити біодоступність меркаптопурину, ймовірно, за рахунок уповільнення метаболізму меркаптопурину.

Одночасне застосування метотрексату та теофіліну може зменшити кліренс теофіліну. Слід забезпечити регулярне визначення рівня теофіліну в плазмі.

Саліцилати, фенілбутазон, фенітоїн, барбітурати, транквілізатори, пероральні контрацептиви, тетрациклін, похідні амідопірину, сульфаміди та ПАБКзаміщають метотрексат у процесі зв'язування з альбуміном, внаслідок .

Засоби для анестезії на основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є прогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості, стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідно введення фолінату кальцію.

Копестирамін може посилювати позанирковим виведення метотрексату за рахунок втручання у процес печінкової циркуляції. При проведенні променевої терапії в період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м'яких тканин та кісток.

У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватися.

Вітамінні комплекси та препарати заліза для перорального застосування, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на терапію метотрексатом.

Напої, що містять кофеїн та теофілін

Слід уникнути надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, холодні кофеїн-містять напої, чорний чай) під час лікування метотрексатом, оскільки це може зменшити ефективність метотрексату через взаємодію метотрексату та метиксантину аденозинових рецепторів.

Цитарабін

Випадки тяжких невротичних розладів від головного болю до паралічу, коми та інсультоподібних епізодів спостерігалися переважно у дітей та підлітків на фоні лікування метотрексатом у комбінації з цитарабіном.

Під час спільного застосування з метотрексатом L-аспарагіназа блокує дію останнього.

В окремих випадках кортикостероїди призводили до генералізованого оперізувального лишаю у пацієнтів з оперізуючим лишаєм або постгерпетичною невралгією та при одночасному прийомі метотрексату.

Одночасне застосування меркаптопурину та метотрексату може підвищити концентрацію меркаптопурину в плазмі крові, ймовірно, за рахунок уповільнення метаболізму меркаптопурину.

Отже, одночасне застосування може вимагати корекції дози.

Піриметамін або ко-тримоксазол, які застосовують у комбінації з метотрексатом, можуть викликати панцитопенію, ймовірно, за рахунок додаткового пригнічення редуктази дигідрофолієвої кислоти внаслідок впливу цих речовин та метотрексату (про взаємодію між сульфаніламідами) і метотрексатом див. вище).

Пацієнти, які одночасно приймають ретиноїди, наприклад етретинат, та метотрексат, повинні знаходитися під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливого підвищеного рівня печінкової токсичності.

Ципрофлоксацин

Знижує канальцеву секрецію; слід бути обережним при застосуванні цього лікарського засобу разом із метотрексатом.

Аміодарон викликав утворення виразок на шкірі у пацієнтів, які отримують метотрексат для лікування псоріазу.

У деяких пацієнтів з псоріазом, які отримали лікування метотрексатом у комбінації з PUVA терапією, повідомлялося про рак шкіри.

Холестирамін може збільшити непочечне виведення метотрексату, зупиняючи печінково-кишкову циркуляцію.

Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні еритроцитарної маси та метотрексату через збільшення його токсичного ефекту внаслідок тривалих високих концентрацій метотрексату у сироватці крові.

Повідомлялося, що супутнє введення леветирацетаму та метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/пролонгації концентрації цього препарату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату та леветирацетаму повинні ретельно контролюватись у пацієнтів, які отримували супутню терапію двома препаратами.

Пригнічення кісткового мозку та зниження рівня фолатів зафіксовано при одночасному застосуванні тріамтерен та метотрексату.

діюча речовина: метотрексат;
1 таблетка містить 5 мг метотрексату;
допоміжні речовини: лактоза моногідрат, крохмаль кукурудзяний целюлоза мікрокристалічна кремнію діоксид колоїдний магнію стеарат.

Метотрексат має слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку центральної нервової системи, як стомлюваність, сплутаність свідомості, сонливість, здатність керувати машинами та механізмами може порушуватися в поодиноких випадках. Ці порушення виявляються переважно при поєднанні з алкоголем.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок. У період лікування метотрексатом жінкам не слід вагітніти. Необхідно користуватися ефективними контрацепцією в період лікування і протягом не менше 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Перед початком лікування жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід та слід виключити вагітність належними методами, такими як тест на вагітність. У період лікування тести на вагітність необхідно проводити за клінічною потребою (наприклад, після будь-якої перерви контрацепції). Жінкам репродуктивного віку слід отримати консультацію щодо попередження та планування вагітності.

Контрацепція у чоловіків

Немає даних щодо вмісту метотрексату в спермі. У дослідженнях на тваринах було виявлено генотоксичність метотрексату, тому ризик впливу на сперматозоїди не може бути повністю виключений. Обмежені клінічні дані не свідчать про підвищений ризик вад розвитку або викидня після впливу невеликих доз метотрексату (менше 30 мг на тиждень) на організм батька. Даних недостатньо для оцінки ризику виникнення вад розвитку або викидня після впливу більш високих доз на організм батька.

В якості запобіжного заходу, сексуально активним пацієнтам чоловічої статі або їх партнерки рекомендується користуватися надійними методами контрацепції в період лікування та протягом не менше 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Чоловікам не слід бути донорами сперми в період лікування або протягом 6 місяців після відміни метотрексату.

Вагітність

Застосування метотрексату за неонкологічними показаннями у період вагітності протипоказане. Якщо пацієнтка все ж таки завагітніє в період лікування метотрексатом або протягом 6 місяців після закінчення лікування, її необхідно поінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід. Також необхідно проводити ультразвукові дослідження для підтвердження нормального розвитку плода.

У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність метотрексату, особливо у І триместрі вагітності. Було виявлено тератогенну дію метотрексату, повідомляли про загибель плода, викидні та/або вроджені аномалії (наприклад, вади розвитку лицьової частини черепа, серцево-судинної системи, центральної нервової системи та кінцівок).

Метотрексат є потужним тератогеном для людини. У разі впливу під час вагітності метотрексат підвищує ризик спонтанних викиднів, затримки внутрішньоутробного розвитку та вроджених вад розвитку.

• Спонтанні викидні були зареєстровані у 42,5% вагітних, які отримували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень), проти 22,5% у пацієнток, які отримували інші препарати.
• Знакові вроджені дефекти виникали у 6,6% живонароджених дітей, матері яких застосовували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень) у період вагітності, проти приблизно 4% живонароджених дітей, матері яких застосовували інші препарати.

Недостатньо даних про застосування в період вагітності метотрексату в дозах 30 мг на тиждень, але очікується більш високий рівень спонтанних викиднів та вроджених вад розвитку.

При припиненні прийому метотрексату до зачаття повідомляли про нормальну вагітність.

Годування грудьми

Оскільки метотрексат виводиться у грудне молоко і може викликати токсичну дію на немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, метотрексат протипоказаний у період годування груддю. Якщо застосування препарату в період годування груддю необхідне, годування груддю необхідно припинити до початку лікування.

Репродуктивна функція

Оскільки метотрексат є генотоксичною речовиною, всім жінкам, які планують вагітність, рекомендується звертатися до центрів генетичного консультування, бажано, ще до початку терапії.

Чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії.

Метотрексат негативно впливає на сперматогенез та оогенез та може призвести до порушення фертильності. Повідомлялося, що метотрексат може спровокувати олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорея у людей під час та протягом деякого часу після лікування. Найчастіше ці симптоми були зворотні після припинення терапії.

Препарат застосовувати дітям, хворим на гострий лімфоцитарний лейкоз (як підтримуюча терапія). Не рекомендується застосовувати дітям до 3 років, оскільки немає достатньої інформації щодо ефективності та безпеки препарату для цієї групи пацієнтів.

Протизапальна терапія. Ревматоїдний артрит в активній формі у дорослих пацієнтів, яким показано лікування хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами (ХМПРП).

Лікування псоріазу. Тяжкі та поширені форми псоріазу вульгарного, особливо бляшкового типу, у дорослих пацієнтів при неефективності традиційної терапії, наприклад, фотолікування, PUVA-терапії та застосування ретиноїдів.

Як цитостатичний препарат. Підтримуюча терапія гострого лімфолейкозу.

• Гіперчутливість до метотрексату або інших компонентів препарату.
• Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).
• Стоматит, виразки ротової порожнини або шлунково-кишкового тракту.
• Захворювання печінки, пов'язані з хронічним зловживанням алкоголем, та значні порушення функції печінки (рівень білірубіну 85,5 мкмоль/л).
• Печінкова недостатність.
• Порушення функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв).
• Наявні порушення системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
• Імунодефіцит.
• Зловживання алкоголем.
• З боку системи крові в анамнезі.
• Період вагітності та годування груддю.
• Вакцинація живими вакцинами під час лікування метотрексатом.

Лікування препаратом метотрексат «Ебеве» має здійснюватися під наглядом лікаря-онколога, дерматолога чи ревматолога, а також терапевта. Лікар повинен мати досвід лікування метотрексатом і знати про ризики, пов'язані з такою терапією. Ревматоїдні та дерматологічні захворювання

Важливі попередження щодо дозування метотрексат:

Для лікування ревматоїдних захворювань або шкірних захворювань метотрексат слід застосовувати лише один раз на тиждень. Неправильне дозування може призвести до важких небажаних ефектів або навіть смерті.

Препарат приймають 1 раз на тиждень.

Доктор, який виписує рецепт, слід позначити на рецепті день прийому препарату. Пацієнти повинні бути поінформовані, що метотрексат слід застосовувати лише один раз на тиждень. Бажано встановити фіксований день тижня як день запровадження метотрексату.

Метотрексат «Ебеве», слід приймати за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі.

Дози при ревматоїдному артриті та псоріазі

Псоріаз. Рекомендована початкова доза дорослим становить 7,5 мг 1 раз на тиждень; альтернативно заплановану тижневу дозу можна розділити на три рази та прийняти протягом 24 годин (з інтервалом 12 годин).

Ревматоїдний артрит. Початкова доза для дорослих становить 7,5 мг 1 раз на тиждень перорально. Зазвичай терапевтичний ефект досягається протягом 6 тижнів з подальшим покращенням стану пацієнта протягом наступних 12 тижнів та більше. За відсутності терапевтичного ефекту та ознак токсичності через 6-8 тижнів лікування тижневу дозу можна поступово збільшувати на 2,5 мг. Перорально дозу можна розділити на три прийоми з 12-годинними інтервалами один раз на тиждень. Щотижневий пероральний прийом, як правило, складається з 2-3 розділених доз, що приймаються з інтервалом приблизно 12 годин, а в решту днів тижня - перерва у прийомі препарату (наприклад, метотрексат приймається вранці у понеділок увечері у понеділок, вранці у вівторок, потім перерва) у прийомі метотрексату до наступного тижня).

Щотижневу дозу можна приймати один раз натще. Їжу вживати після прийому препарату.

Звичайна оптимальна доза в діапазоні від 7,5 до 15 мг не повинна перевищувати 20 мг на тиждень. Введення доз, що перевищують 20 мг/тиждень, асоціюється зі значним зростанням токсичної дії, особливо з пригніченням функції кісткового мозку. При неефективності пероральної дози слід перейти на парентеральне застосування. Метотрексат вводять внутрішньом'язово або підшкірно. Такий шлях введення рекомендується пацієнтам, у яких недостатня абсорбція пероральної форми метотрексату, або пацієнтам, які мають погану переносимість пероральної форми.

Показано додаткове заміщення фолієвої кислоти 5 мг двічі на тиждень, за винятком дня введення.

Зазвичай терапевтичний ефект проявляється після 4-8 тижнів терапії.

У разі відсутності терапевтичного ефекту через 8 тижнів лікування із застосуванням максимальної дози прийом метотрексату слід припинити. При досягненні терапевтичного ефекту підтримуюча доза повинна бути знижена до найнижчого рівня. Оптимальна тривалість лікування метотрексатом поки не встановлена, однак попередні дані свідчать про збереження початкового ефекту протягом не менше 2 років при застосуванні доз, що підтримують. Після припинення лікування симптоми хвороби можуть виявитися знову через 3-6 тижнів.

Як цитостатичний препарат.

Метотрексат можна застосовувати внутрішньо у дозі до 30 мг/м2, високі дози необхідно вводити парентерально.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок

Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції нирок. Дози слід коригувати залежно від кліренсу креатиніну.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки

Метотрексат «Ебеве» призначати з великою обережністю (якщо це вкрай необхідно) пацієнтам із значними порушеннями функції печінки (готівкою або в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну> 85,5 мкмоль/л.

Лікування пацієнтів похилого віку

Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів похилого віку. Крім того, за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати з метою виявлення ранніх ознак токсичності.

Пацієнти, у яких є третій простір рідини в організмі (плевральний випіт, асцит):

Оскільки у пацієнтів з наявним третім простором рідини в організмі період напіввиведення метотрексату може подовжуватися в 4 рази порівняно з нормальною тривалістю, може виникнути потреба у зменшенні дози або, у деяких випадках, у припиненні введення метотрексату.

Спосіб застосування:

Для орального застосування.

Таблетки потрібно ковтати не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини (води, а не молочних продуктів).

Лікар вирішує питання про загальну тривалість лікування.

Особливості застосування

Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом кваліфікованих лікарів-онкологів, дерматологів або ревматологів, які мають досвід застосування хіміотерапевтичних засобів та ознайомлені з можливими ризиками від застосування метотрексату.

Метотрексат слід приймати раз на тиждень. У рецепті слід зазначити день прийому. Пацієнта необхідно попередити, наскільки важливо дотримуватись прийому препарату 1 раз на тиждень.

Токсичність

Під час терапії метотрексатом необхідне ретельне спостереження за пацієнтами з метою своєчасного виявлення ознак можливої ​​токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів потрібно детально проінформувати про можливі ускладнення та рекомендовані заходи.

Проте прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватися значним підвищенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку.

Припинення прийому метотрексату не завжди призводить до повної регресії небажаних ефектів.

Обов'язковою умовою лікування метотрексатом є визначення рівнів метотрексату у сироватці крові.

У пацієнтів з патологічним накопиченням рідини в порожнинах тіла («третій простір»), такі як асцит та плевральний випіт, період напіввиведення метотрексату з плазми крові довший і можуть призвести до виникнення несподіваної токсичності.

Якщо це можливо, накопичення рідини слід видалити за допомогою пункції до початку терапії метотрексатом.

Кров та лімфатична система

Метотрексат може пригнічувати гемопоез, таким чином викликаючи анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та/або тромбоцитопенію.

Першими ознаками цих небезпечних для життя ускладнень можуть бути: лихоманка, біль у горлі, виразка слизової оболонки порожнини рота, грипоподібні скарги, сильне виснаження, носова кровотеча та крововилив у шкіру.

Під час лікування неопластичних захворювань терапію метотрексатом слід продовжувати, лише якщо користь перевищує ризик тяжкої мієлосупресії.

Зокрема, при тривалому застосуванні у пацієнтів похилого віку відзначалася мегалобластна анемія.

Метотрексат не слід застосовувати у разі появи шлунково-кишкових виразок або виразкового коліту (див. розділ «Протипоказання»).

Після терапії лікарськими засобами, що посилюють мієлотоксичну дію, а також після опромінення, у т.ч. кісткового мозку, знижується резерв кісткового мозку. На тлі терапії метотрексатом це може призвести до підвищеної чутливості кісткового мозку та пригнічення його гематопоетичної функції. При проведенні тривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку.

При одночасному застосуванні з променевою терапією метотрексат може збільшувати ризик некрозу м'яких тканин.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини

При проведенні променевої терапії в період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м'яких тканин та кісток.

Під час терапії метотрексатом у високих дозах спостерігався перехідний гострий неврологічний синдром, який може виявлятися, зокрема, через поведінкові аномалії, локальні сенсомоторні симптоми (включаючи тимчасову сліпоту) та аномальні рефлекси. Точної причини не встановлено.

Важкі побічні неврологічні ефекти від головного болю до паралічу, коми та епізодів інсульту спостерігалися переважно у дітей та підлітків, які отримували метотрексат у комбінації з цитарабіном.

Особлива обережність потрібна при одночасному прийомі нестероїдних протизапальних засобів та метотрексату. Повідомлялося про пов'язані з цим серйозні побічні реакції, включаючи летальні випадки, такі як тяжке та непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку, апластична анемія та шлунково-кишкова токсичність, особливо після введення високих доз метотрексату.

Функція печінки

Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, в період лікування не слід без крайньої необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати чи значно обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно потрібно контролювати рівень печінкових ферментів у пацієнтів, які отримують супутню терапію іншими гепатотоксичними та гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).

Метотрексат може викликати гострий і хронічний гепатит з можливим летальним результатом печінкову токсичність (фіброз, цироз), але зазвичай тільки після тривалого застосування. Найчастіше спостерігалося стійке підвищення рівня печінкових ферментів. Вони зазвичай є тимчасовими та безсимптомними і не є попередніми ознаками подальшого захворювання печінки.

Хронічна токсичність зазвичай проявляється після введення протягом тривалого періоду часу (як правило, після двох років або більше) та після прийому загальної кумулятивної дози не менше 1,5 %. ч. Дослідження за участю пацієнтів з псоріазом свідчили про кореляцію між гепатотоксичністю та загальною кумулятивною дозою, завдяки чому токсична дія збільшується внаслідок зловживання алкоголем, ожиріння, діабету та похилого віку. Біопсія печінки, проведена після тривалого лікування метотрексатом часто демонструють гістологічні зміни. Також повідомлялося про випадки фіброзу та цирозу.

Застосування метотрексату може спричинити реактивацію гепатиту B або загострення гепатиту C, які в деяких випадках були летальними. Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В вже після припинення терапії метотрексатом. Тому пацієнтам з перенесеним гепатитом B або С необхідно проводити клінічні та лабораторні дослідження, щоб визначити доцільність терапії метотрексатом.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними, хронічними інфекціями (такими, як лишай, туберкульоз) через їх можливу активацію.

Особливу обережність при лікуванні метотрексатом слід дотримуватися хворим на інсулінозалежний цукровий діабет, оскільки під час лікування метотрексатом в окремих випадках може розвинутись цироз печінки без тимчасового збільшення рівня трансаміназ.

Функція нирок

Через затримку виведення метотрексату лікування пацієнтів з порушенням функції нирок слід проводити з підвищеною обережністю та в низьких дозах (див. розділ «Застосування»).

Під час лікування метотрексатом функція нирок погіршуватиметься зі збільшенням певних лабораторних показників (рівень креатиніну, сечовини та сечової кислоти у сироватці), що може призвести до гострої ниркової недостатності з олігурією/анурією. Це, ймовірно, обумовлено преципітацією метотрексату та його метаболітів у ниркових канальцях.

Умови, що призводять до зневоднення, такі як блювання, діарея, стоматит можуть збільшити токсичність за рахунок підвищеного рівня діючої речовини. У цих випадках слід провести підтримуючу терапію, а лікування метотрексатом слід призупинити до зникнення симптомів.

З боку шлунково-кишкового тракту

У разі виникнення виразкового стоматиту або діареї, гематемезу, випорожнень чорного кольору або домішки крові у калі терапію слід призупинити, оскільки може виникнути геморагічний ентерит та летальні випадки внаслідок перфорації кишечника.

Нервова система

Хронічна лейкоенцефалопатія також спостерігалася у пацієнтів, яким проводилося повторне лікування метотрексатом у високих дозах із застосуванням кальцію фолінату без попередньої краніальної променевої терапії. Також повідомлялося про випадки лейкоенцефалопатії у пацієнтів, які приймали метотрексат перорально.

Функція легень

Під час лікування пацієнтів з порушенням функції легень необхідна особлива обережність.

Легенові ускладнення, плевральний випіт, альвеоліт або пневмоніт з такими симптомами, як сухий непродуктивний кашель, лихоманка, загальне нездужання, кашель, грудний біль, задишка, гіпоксемія і виявлений на рентгенограмі грудної клітки інфільтрат або неспецифічна пневмонія. можуть свідчити про потенційно небезпечну і, можливо, летальну поразку. Біопсії легень показали різні результати (наприклад, інтерстиціальний набряк, мононуклеарні інфільтрати або некротизуючу гранульому). У разі підозри на ці ускладнення лікування метотрексатом необхідно негайно припинити, і провести ретельне обстеження, щоб унеможливити інфекції, пухлини тощо. 7,5 мг/тиждень.

Може виникати гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт, часто пов'язаний з еозинофілією крові, і були повідомлення про летальний кінець. Симптоми, як правило, включають задишку, кашель (особливо сухий непродуктивний кашель), біль у грудній клітці та пропасницю; їх слід відстежувати у пацієнтів під час кожного візиту до лікаря.

Пацієнтів слід поінформувати про ризик розвитку пневмоніту та порадити негайно звернутися до лікаря у разі виникнення стійкого кашлю або задишки.

Крім того, на фоні прийому метотрексату повідомлялося про легеневу альвеолярну кровотечу при ревматичних та пов'язаних показаннях. Це також може бути пов'язане з васкулітом та іншими супутніми захворюваннями. Слід враховувати результати швидких досліджень при підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу для підтвердження діагнозу.

Опортуністичні інфекції, у т.ч. Пневмоцистна пневмонія jirovecii, можуть виникати на фоні прийому метотрексату і можуть бути летальними. Якщо у пацієнта спостерігаються легеневі симтоми, слід зважити на можливість розвитку пневмоцистної пневмонії jirovecii.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про розвиток тяжких, іноді з летальним кінцем, шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) після одноразового або тривалого застосування метотрексату.

Імунна система

Цитостатики можуть збільшувати ризик інфекції після вакцинації живими вакцинами. Цитостатики здатні зменшувати вироблення антитіл після вакцинації проти грипу. Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію та впливати на результати тестів (методів імунологічних тестів, які використовуються для збору даних про імунні реакції). Вакцинації, які проводяться під час лікування метотрексатом, можуть бути неефективними. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Особлива обережність необхідна при лікуванні метотрексатом пацієнтів із прогресуючими інфекціями. Метотрексат протипоказаний пацієнтам із синдромами імунодефіциту, які очевидні чи підтверджені результатами лабораторних тестів. Крім цього, з обережністю слід застосовувати метотрексат пацієнтам з інфекціями, які викликають вітряну віспу та оперізуючий лишай.

Новоутворення

У пацієнтів із швидкорослими пухлинами метотрексат, як і інші цитостатичні лікарські засоби, може спричинити синдром лізису пухлини. Проведення відповідної медикаментозної терапії, що підтримує, може запобігти розвитку або зменшити прояви даних ускладнень.

У пацієнтів, які отримують метотрексат у низьких дозах, може розвиватися злоякісна лімфома; у таких випадках лікування метотрексатом слід припинити. За відсутності спонтанної регресії лімфоми необхідно розпочати терапію цитотоксичними лікарськими засобами.

Добавки фолієвої кислоти

Дефіцит фолієвої кислоти може підвищити токсичність метотрексату.

Прийом фолієвої кислоти або фолієвої кислоти може знизити токсичність метотрексату (шлунково-кишкові симптоми, стоматит, алопецій. І підвищення активності печінкових ферментів).

Перед прийомом лікарських засобів, що містять фолієву кислоту, рекомендується перевіряти вміст вітаміну B12, оскільки застосування фолатів може маскувати дефіцит вітаміну B12, особливо у осіб віком від 50 років.

Метотрексат необхідно з великою обережністю призначати (якщо це вкрай необхідно) пацієнтам із значними порушеннями функції печінки (готівкою або в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем).

Фертильність та репродуктивна функція

Фертильність

Повідомлялося, що метотрексат може негативно впливати на репродуктивну функцію, викликати олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорея під час терапії та протягом нетривалого періоду після її припинення. Крім цього, метотрексат викликає ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології. Відповідно, лікар повинен попередити пацієнтів репродуктивного віку про всі можливі ризики, пов'язані з прийомом препарату.

Тератогенність - ризик репродуктивної токсичності

Метотрексат викликає ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології у людей. Отже, лікар повинен попередити жінок репродуктивного віку про можливий вплив на репродуктивну функцію, викидні та вроджені вади розвитку. Перед початком лікування метотрексатом слід підтвердити відсутність вагітності. Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом.

Рекомендується користуватися надійними методами контрацепції у період лікування пацієнта чоловічої статі та щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Оскільки метотрексат може призвести до серйозного та потенційно незворотного порушення сперматогенезу, чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії.

Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи

Стан пацієнтів, які приймають метотрексат, слід ретельно контролювати з метою негайного виявлення токсичних ефектів.

Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, активності печінкових ферментів ((АLТ, АST, ЛФК)), білірубіну, альбуміну сироватки крові та показників функції нирок, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки. За наявності клінічних показань слід призначити дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту (A, B, C).

Залежно від дозування або застосованого протоколу терапії, необхідно проводити регулярні перевірки рівня метотрексату у сироватці крові, зокрема під час та після терапії високими дозами метотрексату. Коригування дози метотрексату та проведення захисної терапії дозволяє значно знизити токсичність та потенційну смертність на фоні лікування метотрексатом. Пацієнти, які страждають на плевральний випіт, асцит, обструкцію шлунково-кишкового тракту, яким проводилася попередня терапія цисплатином, дегідратації, зниження рН сечі, або пацієнти з порушенням функції нирок, мають підвищений ризик збільшення або тільки повільного зниження рівнів метотрексату. Стан таких пацієнтів слід ретельно контролювати.

У деяких пацієнтів може також спостерігатися уповільнене виведення метотрексату без зазначених вище причин. Протягом 48 годин після введення препарату важливо перевіряти концентрацію метотрексату, оскільки можливе її збільшення може призвести до необоротної токсичності.

Під час терапії (протягом перших 6 місяців - принаймні 1 раз на місяць, надалі - принаймні 1 раз на 3 місяці) проводити такі дослідження:

Обстеження ротової порожнини та горладля виявлення змін слизових оболонок.

Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів (щодня або щотижня).

Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричинити пригнічення кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування метотрексатом слід негайно припинити та призначити симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність негайно повідомляти лікаря про будь-які ознаки та симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами (наприклад, лефлуномідом) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоцитів та тромбоцитів у крові.

Дослідження функції печінки. Особливу увагу слід приділяти виявленню ознак пошкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід починати або необхідно призупиняти у разі будь-яких відхилень від результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки.

Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено.

Функціональні печінкові проби. Необхідно провести додаткові дослідження, щоб встановити, чи можна за допомогою печінкових проб із серії біохімічних аналізів крові або шляхом визначення рівня пропептиду колагену III типу виявити гепатотоксичність з достатньою точністю. Такий аналіз дозволить диференціювати пацієнтів без факторів ризику та хворих із факторами ризику, таких, які зловживали алкоголем до початку лікування; у яких відзначається стійке підвищення рівня печінкових ферментів, що мають захворювання печінки в анамнезі або сімейний анамнез спадкових захворювань печінки хворі на цукровий діабет, ожиріння; які не мали раніше контакту з гепатотоксичними препаратами або хімічними речовинами, тривали тривале лікування метотрексатом або отримали його в сумарній дозі 1,5 г або більше.

Контроль печінкових ферментів у сироватці крові.

Повідомлялося про транзиторне підвищення рівня трансаміназ (до 2-3 разів вище за верхню межу норми) у 13-20% пацієнтів. Таке підвищення зазвичай не потребує зміни режиму дозування. Однак стійке підвищення рівня печінкових ферментів та/або зниження рівня альбуміну у сироватці крові може вказувати на тяжку гепатотоксичність.

У разі тривалого підвищення рівня печінкових ферментів може знадобитися зниження дози метотрексату або його відміна. У будь-якому випадку пацієнтам із тривалим порушенням функції печінки прийом метотрексату слід припинити. Проби для визначення активності ферментів не дозволяють надійно прогнозувати розвиток ураження печінки, яке можна було б виявити морфологічними засобами, тобто навіть при нормальних рівнях трансаміназ, фіброз можна визначити тільки за результатами гістологічного аналізу, або, рідше, цироз печінки. У разі тривалого підвищення рівня печінкових ферментів слід розглянути можливість зниження дози або додаткових перерв у курсах терапії.

Функціональні ниркові проби та дослідження сечі. Оскільки метотрексат виводиться переважно із сечею, у пацієнтів з порушеннями функції нирок можливе підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих похилого віку). Рекомендується контролювати рівень креатиніну, сечовини та електролітів на 2-й та 3-й день для виявлення будь-якого можливого порушення виведення метотрексату на ранній стадії. Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують виведення метотрексату, несприятливо впливають на нирки (зокрема НПЗП) або на систему кровотворення. Дегідратація також може посилювати токсичну дію метотрексату. Рекомендується провести процедури олужнення сечі та збільшення діурезу.

Якщо є ознаки порушення функції нирок (наприклад, виражені побічні ефекти попередньої терапії метотрексатом або непрохідність сечових шляхів), необхідно визначити кліренс креатиніну. Якщо рівень креатиніну збільшується, дозу слід зменшити. При рівнях креатиніну сироватки більше 2 мг/дл терапію метотрексатом не слід проводити. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (наприклад, у пацієнтів похилого віку) часто слід проводити медичний огляд. Особливо це стосується прийому додаткових лікарських засобів, які негативно впливають на елімінацію метотрексату, викликають ураження нирок (НПЗЗ) або можуть призводити до порушення кровотворення.

За наявності таких факторів ризику, як порушення функції нирок, включаючи легке порушення функції нирок, одночасне застосування нестероїдних протизапальних засобів не рекомендується.

Важливо перевіряти потенційні підвищені рівні діючої протягом 48 годин після прийому препарату, інакше може виникнути необоротна токсична дія метотрексату.

Дослідження дихальної системи. Можливий розвиток гострого або хронічного інтерстиціального пневмоніту, що часто супроводжується еозинофілією в крові, також повідомляли про летальні випадки. До типових симптомів, наявність яких необхідно перевіряти при кожному контрольному візиті, належать задишка, кашель (особливо сухий, непродуктивний кашель) та підвищення температури тіла. Пацієнтів необхідно повідомляти про ризик розвитку пневмоніту та попереджати про необхідність негайного звернення до лікаря з появою стійкого кашлю або задишки. Для пацієнтів з симптомами ураження легких застосування метотрексату слід припинити та провести ретельне обстеження (у тому числі флюорографічне дослідження) з метою отримання можливості інфекції. При підозрі на наявність захворювання легень, спричинене метотрексатом, слід розпочати лікування кортикостероїдами без відновлення терапії метотрексатом. Легеневі симптоми вимагають проведення швидкої діагностики та припинення лікування метотрексатом. Пневмоніт може виникнути на тлі будь-яких доз.

Гостра або хронічна інтерстиціальна пневмонія, що часто супроводжувалися еозинофілією та гідротораксом, може виникати на будь-якому етапі терапії у тому числі при прийомі низьких доз. Такий стан не завжди цілком оборотний. Також повідомлялося про летальні випадки. Пацієнти повинні бути повністю поінформовані про ризик розвитку пневмонії та повинні негайно звертатися до лікаря у разі стійкого кашлю або утруднення дихання.

Крім того, повідомлялося про легеневу альвеолярну кровотечу при застосуванні метотрексату за ревматологічними та спорідненими показаннями. Ця кровотеча також може бути пов'язана з васкулітом та іншою коморбідною патологією. При підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу необхідно провести швидке обстеження для підтвердження діагнозу.

Потенційно летальні опортуністичні інфекції, зокрема пневмонія Pneumocystis-carinii, можуть виникати на фоні лікування метотрексатом. За наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід брати до уваги можливість наявності пневмонії Pneumocystis-carinii.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію та впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними хронічними інфекціями (такими як оперізуючий лишай, туберкульоз, гепатит або С) через їх можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Біопсія печінки

Користування від проведення біопсії печінки для контролю гепатотоксичності при ревматичних та дерматологічних показаннях не підтверджено.

При тривалому лікуванні метотрексатом найбільш тяжких форм псоріазу, включаючи псоріатичний артрит, біопсію печінки слід проводити через ризик гепатотоксичності. Це необхідно, оскільки фіброз або цироз наявний навіть якщо результати функціональних печінкових тестів у межах норми. Ці поразки часто можна виявити лише за біопсії.

Пацієнти без факторів ризику. Згідно з сучасними медичними знаннями, у проведенні біопсії печінки немає необхідності до досягнення накопиченої дози 1,0-1,5 г.

Пацієнти, що мають фактори ризику. Фактори ризику в першу чергу включають: зловживання алкоголем в анамнезі; стійке збільшення кількості ферментів печінки; анамнестична гепатопатія, що включає хронічний гепатит B або C; спадкова гепатопатія у сімейному анамнезі та у другу чергу (з можливою нижче значущістю): цукровий діабет ожиріння; лікування гепатотоксичними препаратами або хіміопрепаратами.

Біопсія печінки

Оскільки незначний відсоток пацієнтів припиняє лікування з різних причин протягом 2-4 місяців, перша біопсія може бути проведена після першої фази. Біопсію слід проводити, коли передбачено тривале лікування. Повторні біопсії печінки рекомендуються після досягнення накопиченої дози 1,0-1,5 г.

У проведенні біопсії печінки немає потреби у таких випадках: пацієнти похилого віку; пацієнти з гострими захворюваннями; пацієнти, яким протипоказано проведення біопсії печінки (такі як порушення серцевої діяльності, зміни параметрів коагуляції крові); пацієнти з невеликою тривалістю життя.

Якщо результат біопсії печінки свідчить лише про незначні зміни (I, II, IIIa за шкалою Роуніка), терапію метотрексатом можна продовжувати при ретельному моніторингу стану пацієнтів. Прийом метотрексату слід припинити пацієнтам, у яких спостерігаються завищені показники печінкових проб, скасовують біопсію печінки або пацієнтам, у яких дані біопсії печінки підтверджують помірні чи тяжкі зміни (IIIb або IV за шкалою Роуніка).

При помірному фіброзі або цирозі прийом метотрексату слід припинити; за легкої форми фіброзу повторну біопсію рекомендується провести через 6 місяців. Менш серйозні результати перед початком терапії, а саме зміна вмісту жирних кислот або незначне запалення комірної вени є відносно частими. Незважаючи на те, що ці незначні зміни зазвичай не є протипоказанням до початку терапії метотрексатом або її припинення, лікарський засіб слід застосовувати з обережністю.

Повідомлялося про виникнення енцефалопатії/лейкоенцефалопатії при застосуванні метотрексату онкологічним пацієнтам, і їх виникнення не може бути виключено у пацієнтів, які отримували лікування за неонкологічними показаннями.

Діарея та виразковий стоматит можуть бути ознаками токсичної дії та вимагають припинення лікування через ризик розвитку геморагічного ентериту та летальних випадків внаслідок перфорації кишечника.

Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати ефективність метотрексату.

Застосування дітям віком до 3 років не рекомендується через відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату цієї категорії пацієнтів.

Під час лікування метотрексатом можливе відновлення дерматиту, індукованого опроміненням, і сонячних опіків (ремісія побічних ефектів). Під час УФ-опромінення з одночасним застосуванням метотрексату можуть загострюватись прояви псоріазу.

У разі гострого лімфобластного лейкозу метотрексат може спричинити біль в епігастральній ділянці зліва (запалення капсули селезінки через розпад лейкозних клітин).

Таблетки метотрексат «Ебеве» містять лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід приймати препарат.

Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів з мієлосупресією, порушеннями функції нирок, виразковою хворобою, виразковим колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, а також при лікуванні маленьких дітей та людей похилого віку.

За наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не слід призначати.

Стани, що призводять до зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит можуть підвищити токсичність метотрексату за рахунок підвищення рівня препарату в організмі. У цих випадках слід припинити застосування метотрексату до зникнення симптомів.

З особливою обережністю слід приймати метотрексат при інсулінозалежному цукровому діабеті та порушенні функції легень.

Повідомлялося про окремі випадки розвитку цирозу печінки на фоні терапії із застосуванням метотрексату без попереднього підвищення активності трансаміназ.

Серйозні, іноді з летальним результатом шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), в окремих випадках відзначалися навіть після разового або тривалого прийому метотрексату.

Захисну терапію фолінатом кальцію (невідкладна терапія) слід проводити після терапії метотрексатом, починаючи з дози 100 мг/м2 площі поверхні тіла. Залежно від дози метотрексату та тривалості інфузії необхідно вводити різні дози фолінату кальцію для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату.

Належну невідкладну терапію фолінатом кальцію слід розпочинати протягом 42-48 годин після введення метотрексату. Тому концентрацію метотрексату слід контролювати через 24, 48 та 72 години та продовжувати контроль у разі потреби з метою визначення тривалості періоду проведення невідкладної терапії фолінатом кальцію.

А при лікуванні псоріазу та псоріазного артриту проводити контроль концентрації метотрексату необхідно протягом двох перших тижнів – один раз на тиждень протягом наступного місяця – кожні два тижні, потім – залежно від кількості лейкоцитів та стабільності стану пацієнта, принаймні один раз на місяць.

Застосування у пацієнтів похилого віку

Під час лікування пацієнтів похилого віку необхідна особлива обережність. Пацієнти слід регулярно спостерігати щодо виявлення ранніх ознак токсичності. Клінічна фармакологія метотрексату у пацієнтів похилого віку не вивчена повністю. Дозу метотрексату слід коригувати залежно від стану функції нирок та печінки. Дозу знизити з огляду на літній вік. Для пацієнтів похилого віку (старше 55 років) було розроблено частково модифіковані протоколи, наприклад, для лікування гострого лімфобластного лейкозу.

Частота та ступінь тяжкості побічних реакцій залежить від дози, способу застосування та тривалості лікування лікарським засобом метотрексат «Ебеве». Оскільки важкі побічні реакції можуть виникати навіть при низькій дозі та на будь-якому етапі терапії, необхідний ретельний контроль з боку лікаря.

Більшість побічних реакцій є оборотними при їх виявленні на ранній стадії. Однак у дуже рідкісних випадках деякі з важких побічних реакцій, названих нижче, можуть призвести до раптового смерті.

При виникненні побічних реакцій слід зменшити дозу, якщо це необхідно, залежно від тяжкості та інтенсивності, або припинити терапію та вжити належних заходів (див. розділ «Передозування»). Якщо лікування метотрексатом відновлюється, його слід продовжувати з обережністю, за умови ретельної оцінки необхідності терапії та підвищеної пильності щодо можливого рецидиву токсичного впливу.

Мієлосупресія та запалення слизової оболонки, як правило, дозолімітуючим токсичними ефектами. Їх тяжкість залежить від дози, способу та тривалості застосування метотрексату. Запалення слизової оболонки виникає приблизно через 3-7 днів після застосування метотрексату, лейкопенія та тромбоцитопенія виникає з 5-13 днів після застосування метотрексату. Мієлосупресія та запалення слизової оболонки зазвичай проходять протягом 14 днів у пацієнтів з непорушеними механізмами виведення.

Найчастіше повідомляється про такі побічні реакції, як тромбоцитопенія, лейкопенія, головний біль, запаморочення, кашель, анорексія, діарея, біль у животі, нудота, блювання, запалення та виразки слизової оболонки порожнини рота та горла (особливо протягом перших 2 -48 годин після введення метотрексату), підвищення активності печінкових ферментів та білірубіну, зниження кліренсу креатиніну, втома та нездужання.

Виразки слизової оболонки порожнини рота зазвичай є першими клінічними ознаками токсичності.

При оцінці побічних ефектів їх частота визначається так: дуже часто: ≥ 1/10; часто: ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; рідко: ≥1/10000, <1/1000; рідкісні <1/10000; частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії

Часто: оперізуючий лишай; нечасто опортуністичні інфекції, які можуть мати летальний кінець; рідко: сепсис (включаючи летальні випадки) ; jirovecii *; частота невідома: пневмонія, реактивація гепатиту В, загострення гепатиту C.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Нечасто: злоякісна лімфома*.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи *

Дуже часто: тромбоцитопенія, лейкопенія часто: анемія, панцитопенія, пригнічення кісткового мозку, агранулоцитоз рідкісні: мегалобластична анемія рідкісні: апластична анемія, еозинофілія, нейтропенія, лімфаденопатія (частково оборотна)

З боку імунної системи

Нечасто: алергічні реакції до анафілактичного шоку, імуносупресія; рідкісні: гіпогаммаглобулінемія.

Порушення обміну речовин та харчування

Нечасто: цукровий діабет.

Психічні розлади

Нечасто: депресія рідкісні: коливання настрою, іноді безсоння, минуще порушення сприйняття.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль, запаморочення часто: сонливість, парестезія, нечасто геміпарез, сплутаність свідомості; рідко: парез, розлади мови, включаючи дизартрію та афазії, лейкоенцефалопатія; рідкісні: втома м'язів і болю в кінцівках, порушення смаку (металевий присмак), гострий асептичний менінгіт (параліч, блювання), синдром ураження черепного нерва; частота невідома: нейротоксичність, арахноїдит, параплегія, ступор, атаксія, деменція, збільшення тиску спинномозкової рідини. /p>

З боку органів зору

Часто: кон'юнктивіт рідко: порушення зору (частково тяжка форма), тяжкий тромбоз вени сітківки; рідкісні: періорбітальний набряк, блефарит, сльозотеча, світлобоязнь, минуща сліпота, втрата зору.

З боку серця

Рідкісні: перикардит, ексудативний перикардит, тампонада порожнини перикарда.

З боку судинної системи

Нечасто: васкуліт, алергічний васкуліт рідкісні: артеріальна гіпотензія, тромбоемболічні явища (включаючи артеріальний тромбоз, тромбоз судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз ретинальних вен).

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння *

Дуже часто: кашель, часті легеневі ускладнення через інтерстиціальний альвеоліт/пневмонію, які можуть мати летальний результат (попри дозу або тривалість лікування метотрексатом); нечасто легеневий фіброз, плевральний випіт; рідкісні: фарингіт, зупинка дихання, легенева емболія; рідкісні: хронічне інтерстиціальне обструктивне захворювання легень, астмоподібні реакції з кашлем, задишкою та патологічним результатом тесту легеневої функції; частота невідома: біль у грудях, гіпоксія, носові кровотечі, легенева альвеолярна кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту *

Дуже часто: втрата апетиту, діарея (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексату), біль у животі, нудота, блювання, запалення та виразки слизової оболонки порожнини рота та горла (особливо протягом перших 24-48 годин) після введення метотрексату) рідкісні: шлунково-кишкові виразки та кровотечі; панкреатит рідкісні: ентерит, гінгівіт, мелений; рідкісні: гематемез; частота невідома: неінфекційний перитоніт, токсичний мегаколон, перфорація товстої кишки, глосит.

З боку травної системи *

Дуже часто: підвищення активності печінкових ферментів (АЛТ, АСТ), лужної фосфатази та білірубіну нечасто гепатотоксичність, жирові перетворення печінки, хронічний фіброз печінки та цироз печінки, зниження сироваткового альбуміну; рідко: гострий гепатит; рідкісні: гострий некроз печінки, гостре захворювання печінки, печінкова недостатність (також див. інформацію про біопсію печінки в розділі «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної клітковини *

Дуже часто: алопеція часті: висипання, еритема, свербіж, світлочутливість, виразки на шкірі; , хворобливі ерозії псоріазу, порушення загоєння ран; рідкісні: фурункульоз, телеангіектазія, гостра пароніхія; частота невідома: шкірні реакції, що супроводжуються еозинофілією та системними проявами (DRESS), дерматит, гідраденіт.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини

Нечасто: артралгія, міалгія та остеопороз рідко: перелом у зв'язку з напругою; частота невідома: остеонекроз, остеонекроз щелепи (вторинний до лімфопроліферативних розладів).

З боку нирок та сечовивідних шляхів *

Дуже часто: зниження кліренсу креатиніну; рідкісні: гематурія, протеїнурія.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани

Нечасто: уроджені вади у плода поодинокі аборт; рідкісні: загибель плода.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: вагінальні виразки та запалення; рідко: минуща олігоспермія; рідкісні: порушення овогенезу/сперматогенезу * безпліддя *, порушення менструального циклу, втрата лібідо, імпотенція, виділення з піхви, частота гінекомастія невідома: еректильна дисфункція.

Загальні порушення та зміни в місці введення

Дуже часті: виснаження, нездужання; нечасто лихоманка*; рідкісні: озноб.

* Інформацію про тяжкі побічні реакції див. у розділі «Особливості застосування».

В окремих випадках повідомляли про тяжке прогресуюче пригнічення функції кісткового мозку, агранулоцитоз, апластична анемія. Лімфаденопатія, лімфопроліферативні захворювання (частково оборотні), еозинофілія та нейтропенія. Першими ознаками небезпечних життя ускладнень можуть бути: підвищення температури, біль у горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, скарги, подібні, що виникають при грипі, сильна стомлюваність, носова кровотеча і крововилив у шкіру. Слід негайно припинити прийом метотрексату при значному зниженні кількості еритроцитів.

Інші побічні реакції: вертиго, судоми, лейкопатія, патологічні зміни легеневих функціональних тестів, легеневі ускладнення внаслідок інтерстиціального альвеоліту, пневмоніту та летальні випадки (симптоми можуть включати: погане самопочуття, утруднення дихання, до задишки в стані спокою, біль у грудях), хронічні обструктивні захворювання легень, гематамезис, збільшення білірубіну, АСТ, АЛТ, лужної

Післяреєстраційний досвід застосування метотрексату свідчить про те, що випадки передозування метотрексату спостерігалися як після орального, так і після або внутрішньом'язового введення.

Повідомлялося про передозування внаслідок випадкового введення протягом дня тижневої дози метотрексату, іноді з летальним кінцем. Частими є переважно симптоми, пов'язані з гнобленням системи кровотворення. Симптоми включають лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, пригнічення кісткового мозку, запалення слизових оболонок, стоматит, виразки у роті, нудота, блювання, утворення виразок та кровотечі у шлунково-кишковому тракті. У деяких пацієнтів симптомів передозування не було.

Повідомлялося про летальні випадки внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії. Також повідомлялося про випадки передозування, що іноді мали летальний кінець, при помилковому прийомі внутрішньо метотрексату щодня замість 1 разу на тиждень. Симптоми, що відзначалися в таких випадках, здебільшого стосувалися гематологічних або шлунково-кишкових реакцій.

Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є фолінат кальцію. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.

У разі випадкового передозування кальцію фолінат слід вводити внутрішньовенно або внутрішньом'язово в дозі, що дорівнює або перевищує дозу метотрексату, не пізніше ніж через 1 годину після застосування метотрексату. Потім вводити ще кілька доз кальцію фолінату, поки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10-7 моль. При зниженні рівня лейкоцитів при прийомі низьких доз метотрексату, наприклад, 6-12 мг, внутрішньовенно або внутрішньом'язово терапію Кальціумфолінат слід починати якнайшвидше, з наступним неодноразовим прийомом препарату (мінімум 4 рази) у таких же дозах з інтервалом 3-6 годин. У разі значного передозування може виникнути потреба у гідратації організму та підлужування сечі для запобігання випаданню осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз та перитонеальний діаліз не покращує виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату дозволяє інтенсивний інтермітуючий гемодіаліз із використанням діалізаторів з високою проникністю («high-flux»).

У пацієнтів з ревматоїдним артритом, поліартричними формами ювенільного ідіопатичного артриту, псоріатичним артритом або псоріазом введення фолієвої або фолієвої кислоти може зменшити токсичність метотрексату (шлунково-кишкові симптоми, запалення слизу. Розділ 4.5. Перед застосуванням продуктів фолієвої кислоти рекомендується провести моніторинг рівня вітаміну B12, оскільки фолієва кислота може маскувати дефіцит вітаміну В12, особливо у дорослих віком від 50 років.

Не вимагає спеціальних умов зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат для лікування ревматоїдного артриту, псоріазу та гострого лімфолейкозу.