Метотрексат р-р д/ин. 10 мг/мл шпр. 1 мл

По 0,75 мл (7,5 мг), по 1 мл (10 мг), по 1,5 мл (15 мг), по 2 мл (20 мг) у попередньо заповненому шприці. По 1 або по 5 попередньо заповнених шприців у картонній коробці разом зі стерильною ін’єкційною голкою та серветками.

Розчин для ін’єкцій. Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин.

Фармакодинаміка. Протиревматичний препарат для лікування хронічних, запальних ревматичних хвороб і поліартритних форм ювенільного ідіопатичного артриту. Метотрексат є антагоністом фолієвої кислоти, як антиметаболіт належить до класу цитотоксичних речовин. Він діє шляхом конкурентного пригнічення ферменту дигідрофолатредуктази, тим самим пригнічуючи синтез ДНК. Дотепер немає чітких даних щодо того, чи пов’язана ефективність метотрексату у лікуванні псоріазу, псоріатичного артриту та хронічного поліартриту з протизапальним або імунодепресивним ефектом, а також як позаклітинні концентрації аденозину сприяють цим ефектам. Фармакокінетика. Приблизно 50% метотрексату зв’язується в сироватці крові з білками плазми. Після розподілу метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть зберігатися протягом тижнів та місяців. При застосуванні в низьких дозах у цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Кінцевий період напіввиведення в середньому становить 6–7 годин і залежно від дози та стану пацієнта може значно коливатися (3–17 годин). У пацієнтів із третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більшим. Приблизно 10% прийнятої дози метотрексату метаболізується у печінці. Основний метаболіт — 7-гідроксиметотрексат. Виведення відбувається головним чином у незміненому стані, в основному нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції у проксимальних канальцях. Приблизно 5–20% метотрексату і 1–5% 7-гідроксиметотрексату виводяться з жовчю. Спостерігається добре виражена ентерогепатична циркуляція. У пацієнтів із порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення препарату.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код АТХ L01B A01.

діюча речовина: methotrexate; 1 мл розчину містить 10 мг метотрексату; допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Метотрексат «Ебеве» призначати для лікування: - активного ревматоїдного артриту у тяжкій формі у дорослих; - поліартритних форм активного ювенільного ідіопатичного артриту у тяжкій формі у випадку неадекватної реакції на нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЛЗ); - псоріазу вульгарного генералізованого у тяжкій формі, особливо бляшкового типу, та псоріатичного артриту у дорослих пацієнтів у разі недостатньої ефективності традиційних видів терапії.

Частота і тяжкість побічних реакцій, як правило, залежать від дози, способу застосування та тривалості лікування метотрексатом. Оскільки тяжкі побічні реакції можуть виникати навіть при низькій дозі і на будь-якому етапі терапії, необхідний регулярний і частий контроль з боку лікаря. Більшість побічних реакцій є оборотними при їх виявленні на ранній стадії. Однак деякі з тяжких побічних реакцій, названих нижче, можуть в дуже рідкісних випадках призвести до раптового летального наслідку. При виникненні побічних реакцій слід зменшити дозу, якщо це необхідно, залежно від тяжкості та інтенсивності, або припинити терапію і вжити належних заходів (див. розділ «Передозування»). Якщо лікування метотрексатом поновлюється, його слід продовжувати з обережністю, за умови ретельної оцінки необхідності терапії та підвищеної пильності щодо можливого рецидиву токсичного впливу. Мієлосупресія і запалення слизової оболонки, як правило, є дозолімітуючими токсичними ефектами. Їх тяжкість залежить від дози, способу і тривалості застосування метотрексату. Запалення слизової оболонки виникає приблизно через 3–7 днів після застосування метотрексату, лейкопенія і тромбоцитопенія виникає через 5–13 днів після застосування метотрексату. Мієлосупресія і запалення слизової оболонки зазвичай минають протягом 14 днів у пацієнтів з непорушеними механізмами виведення. Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції як тромбоцитопенія, лейкопенія, стоматит, біль у животі, анорексія, нудота і блювання, запалення та виразки слизової оболонки порожнини рота та горла (особливо протягом перших 24–48 годин після введення метотрексату), підвищення рівнів печінкових ферментів та білірубіну, зниження кліренсу креатиніну, втома та нездужання. Виразки слизової оболонки порожнини рота зазвичай є першими клінічними ознаками токсичності. Значення частоти визначені з використанням таких умов: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними). Інфекції та інвазії: часто — оперізуючий лишай; нечасто — опортуністичні інфекції, які можуть бути летальними; рідко — сепсис (включаючи летальні наслідки); дуже рідко — нокардіоз, гістоплазмоз, криптококовий мікоз, гепатит, спричинений вірусом простого герпесу, розсіяне ураження вірусом простого герпесу, цитомегаловірусні інфекції (включаючи пневмонію), пневмонія, спричинена вірусом pneumocystis jirovecii. Частота невідома: пневмонія, реактивація гепатиту В, загострення гепатиту С. Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто — злоякісні новоутворення; дуже рідко — синдром лізису пухлини. З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: дуже часто — лейкопенія, тромбоцитопенія; часто — анемія, панцитопенія, мієлосупресія, агранулоцитоз; рідко — мегалобластна анемія; дуже рідко — апластична анемія, еозинофілія, нейтропенія, лімфаденопатія (частково оборотна) та лімфопроліферативні розлади (частково оборотні). З боку імунної системи: нечасто — алергічні реакції, анафілактичний шок, пропасниця, імуносупресія; дуже рідко — гіпогамаглобулінемія. Порушення обміну речовин і харчування: нечасто — цукровий діабет. Психічні розлади: нечасто — депресія; рідко — коливання настрою, минущі розлади чутливості. З боку нервової системи: дуже часто — головний біль, запаморочення; часто –втома, сонливість, парестезії; нечасто — судоми, енцефалопатія/лейкоенцефалопатія (у разі парентерального застосування), геміпарез, сплутаність свідомості; рідко — парез, розлади мовлення, включаючи дизартрію і афазію, мієлопатія (після люмбального застосування); дуже рідко — незвичайне краніальне сенсорне сприйняття, міастенія, біль у кінцівках, порушення смаку, гострий асептичний менінгіт з менінгізмом; частота невідома — нейротоксичність, арахноїдит, параплегія, ступор, атаксія, деменція, збільшення тиску спинномозкової рідини після інтратекального введення. Внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту і гострої енцефалопатії з летальним наслідком. З боку органів зору: часто — кон’юнктивіт; рідко — порушення зору (затуманення зору, помутніння зору), важка дизопія невідомої етіології; дуже рідко — періорбітальний набряк, блефарит, сльозотеча і світлобоязнь, минуща сліпота, втрата зору. З боку серця: дуже рідко — перекардит, ексудативний перикардит, тампонада порожнини перикарда, перикардит. З боку судинної системи: нечасто — васкуліт, алергічний васкуліт; рідко — артеріальна гіпотензія, тромбоемболічні явища (включаючи артеріальний тромбоз, тромбоз судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки і легеневу емболію). З боку респіраторної системи, органів грудної клітки і середостіння: дуже часто — кашель, часто — легеневі ускладнення на основі інтерстиціального пневмоніту, альвеоліту, які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто — легеневий фіброз, плеврит, рідко — фарингіт, зупинка дихання, легенева емболія; дуже рідко — хронічне інтерстиціальне обструктивне захворювання легень, астмоподібні реакції з кашлем, задишкою та патологічним результатом тесту легеневої функції, пневмоцистна пневмонія; частота невідома — біль у грудях, гіпоксія, легенева альвеолярна кровотеча (повідомляється при застосуванні метотрексату за ревматичними та пов’язаними показаннями). З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — стоматит, біль у животі, анорексія, нудота, блювання, діарея (особливо протягом перших 24–48 годин після введення метотрексату); нечасто — шлунково-кишкові виразки і кровотечі, панкреатит; рідко — ентерит, гінгівіт, мелена; дуже рідко — криваве блювання; частота невідома — неінфекційний перитоніт, токсичний мегаколон, перфорація товстої кишки, глосит. З боку жовчовивідних шляхів: дуже часто — збільшення активності печінкових ферментів (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), лужної фосфатази та білірубіну; нечасто — гепатотоксичність, жирові перетворення печінки, хронічний фіброз печінки і цироз печінки, зниження сироваткового альбуміну; рідко — гострий гепатит; дуже рідко — поновлення хронічного гепатиту, гострий некроз печінки, гостре захворювання печінки, печінкова недостатність. З боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: дуже часто — алопеція, часто — екзантема, еритема, свербіж, світлочутливість, виразки на шкірі; нечасто — тяжкі токсичні прояви: герпетичний шкірний висип, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), кропив’янка, посилення пігментації шкіри, нодульоз, болісні ерозії псоріазу, порушення загоєння ран; рідко — акне, виразки шкіри, синці, еритема, болісні ерозії псоріазу, посилення пігментації нігтів, оніхолізис, збільшення ревматичних вузлів; дуже рідко — фурункульоз, телеангіектазія, гостра параніхія; частота невідома — шкірні реакції, що супроводжуються еозинофілією та системними проявами (DRESS), дерматит. З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини: нечасто — артралгія/міалгія, остеопороз; рідко — перелом у зв’язку з напруженням; частота невідома — остеонекроз щелепи (вторинний до лімфопроліферативних розладів), м’язові спазми. З боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто — зниження кліренсу креатиніну; нечасто — тяжка нефропатія, ниркова недостатність, цистит з виразкою, порушення сечовипускання, дизурія, олігурія, анурія; рідко — гіперурикемія, підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові, азотемія; дуже рідко — гематурія, протеїнурія. Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: нечасто — вроджені вади плода; рідко — аборт; дуже рідко — летальний наслідок для плода. З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — вагінальні виразки та запалення; рідко — минуща олігоспермія; дуже рідко — порушення овогенезу/ сперматогенезу, імпотенція, безпліддя, втрата лібідо, виділення з піхви, порушення менструального циклу, розлади циклу, гінекомастія; частота невідома — еректильна дисфункція. Загальні порушення та зміни в місці введення: дуже часто — виснаження, нездужання; нечасто — пірексія, при внутрішньом’язовому введенні метотрексату можливі місцеві побічні реакції (відчуття печіння) або ушкодження (формування стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) у місці введення; дуже рідко — озноб. Побічні реакції при інтратекальному застосуванні метотрексату Токсичність для ЦНС, можлива після інтратекального застосування метотрексату, може проявлятися по-різному: гострий хімічний арахноїдит (запалення павутинної оболонки), який проявляється через головний біль, дорсалгію, ригідність потиличних м’язів і пропасницю; підгостра мієлопатія, що характеризується, наприклад, парапарезом/параплегією (за участю одного або декількох корінців спинного нерва); хронічна лейкоенцефалопатія, яка проявляється через сплутаність свідомості, дратівливість, сонливість, атаксію, деменцію, судоми і кому. Це отруєння ЦНС може прогресувати далі і призвести до летального наслідку. Існують підтвердження того, що супутнє черепне опромінення та інтратекальне застосування метотрексату збільшує частоту лейкоенцефалопатії. Після інтратекального введення метотрексату слід ретельно перевіряти пацієнта щодо можливих ознак нейротоксичності (подразнення мозкових оболонок, минущий або постійний параліч, енцефалопатія). Інтратекальне і внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту і гострої енцефалопатії з летальним наслідком. Були повідомлення про пацієнтів з перивентрикулярною лімфомою ЦНС, у яких виникала мозкова грижа після інтратекального застосування метотрексату. Побічні реакції при внутрішньом’язовому застосуванні метотрексату При внутрішньом’язовому застосуванні метотрексату можливі місцеві побічні реакції (відчуття печіння) або ушкодження (формування стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) у місці введення.

Післяреєстраційний досвід застосування метотрексату свідчить про те, що випадки передозування метотрексату відмічалися як після перорального, так і після внутрішньовенного, внутрішньом’язового або інтратекального введення. Також повідомлялося про випадки передозування при помилковому пероральному прийомі метотрексату щодня замість 1 разу на тиждень (у вигляді загальної дози або у вигляді декількох окремих доз). Симптоми передозування. Після перорального або внутрішньовенного введення спостерігаються переважно симптоми, пов’язані з пригніченням системи кровотворення та травної системи. Симптомами є лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, мукозит, стоматит, виразкове ураження слизових оболонок ротової порожнини, нудота, блювання, виразкове ураження шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі. У деяких пацієнтів ознаки передозування можуть бути відсутні. Є повідомлення про летальний наслідок для пацієнтів внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії. У разі передозування після інтратекального введення зазвичай виникають симптоми з боку ЦНС, а саме головний біль, нудота та блювання, судоми або напади та гостра токсична енцефалопатія. В деяких випадках симптоми не спостерігались. В інших випадках передозування після інтратекального введення мало летальний наслідок; повідомлялось про мозкову грижу та збільшення тиску спинномозкової рідини, як і про гостру токсичну енцефалопатію. Профілактика передозування. При введенні метотрексату в дозі понад 100 мг/ м² ППТ, терапію необхідно супроводжувати введенням кальцію фоліанту. Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату. Лікування симптомів інтоксикації при прийомі метотрексату у низьких дозах (окрема доза < 100 мг/м² ППТ), що можна пояснити дефіцитом тетрагідрофолієвої кислоти. Слід негайно ввести 6–12 мг кальцію фолінату внутрішньовенно або внутрішньом’язово з наступним введенням аналогічної кількості кальцію фолінату кілька разів (щонайменше 4 рази) з інтервалом 3–6 годин. Більш детальну інформацію про інтенсивну терапію кальцію фолінатом у разі сповільненого виведення метотрексату під час лікування метотрексатом у помірно високих та високих дозах див. у спеціальній літературі. Чим довший інтервал часу між введенням метотрексату і кальцію фолінату, тим нижча ефективність кальцію фолінату. Для визначення оптимальної дози та тривалості введення кальцію фолінату слід контролювати сироваткові рівні метотрексату. При значному передозуванні необхідна гідратація та підлужування сечі для попередження випадання в осад метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Якщо інтоксикація спричинена дуже повільним виведенням (звертати увагу на рівень метотрексату в сироватці крові!), наприклад, внаслідок гострої ниркової недостатності, слід провести гемодіаліз та/або гемоперфузію. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу з використанням діалізаторів із високою проникністю («high-flux»). Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Випадкове передозування при інтратекальному введенні може вимагати вжиття інтенсивних системних заходів: системне, неінтратекальне! введення кальцію фолінату у високих дозах, лужний діурез і швидкий дренаж спинномозкової рідини та вентрикулолюмбальна перфузія.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.