Міфенакс капсули тверді по 250 мг, 100 шт.

По 10 капсул у блістері, по 10 блістерів в коробці.

Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 1, наповнені порошком білого або майже білого кольору;
кришечка: непрозора, блакитного кольору, з поздовжнім написом «М», нанесеним чорним чорнилом;
корпус: непрозорий, коричневого кольору, з поздовжнім написом «250», нанесеним чорним чорнилом.

Механізм дії
Мікофенолату мофетил – це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК). МФК – потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo без включення в ДНК. МФК чинить більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів дуже залежить від синтезу пуринів de novo, у той час як клітини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.

Всмоктування
Після перорального прийому відбувається швидке і повне всмоктування та повний передсистемний метаболізм мікофенолату мофетилу з утворенням активного метаболіту МФК. Як це підтверджується супресією гострого відторгнення після трансплантації нирки, імуносупресорна дія мікофенолату корелює з концентрацією МФК.
Середня біодоступність мікофенолату мофетилу при пероральному прийомі, відповідно до величини AUCМФК (площа під кривою «концентрація-час»), становить 94% відносно внутрішньовенного введення мікофенолату мофетилу. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування (AUCМФК) мікофенолату мофетилу при його призначенні по 1,5 г 2 рази на добу пацієнтам після трансплантації нирки. Проте Cmax МФК при прийомі препарату під час вживання їжі знижується на 40%. Після перорального прийому концентрація мікофенолату мофетилу у плазмі крові системно не визначається.
Розподіл
У результаті ентерогепатичної рециркуляції вторинне підвищення концентрації МФК у плазмі крові, як правило, спостерігається через 6-12 годин після прийому препарату. При одночасному застосуванні з холестираміном (4 г 3 рази на добу) AUCМФК знижується приблизно на 40%, що свідчить про значний ступінь ентерогепатичної рециркуляції.
МФК у клінічно значущих концентраціях на 97% зв'язується з альбумінами плазми крові.
Метаболізм
МФК метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази (ізоформа UGT1A9) з утворенням неактивного фенольного глюкуроніду МФК (МФКГ). In vivo МФКГ перетворюється назад у вільну МФК під час ентерогепатичної рециркуляції. Також утворюється більш низький ацилглюкуронід (AцМФКГ), який є фармакологічно активним і, можливо, є причиною виникнення деяких побічних ефектів мікофенолату мофетилу (діарея, лейкопенія).
Виведення
Незначні кількості препарату (<1% дози) виводяться із сечею у вигляді МФК. Після перорального прийому радіоактивно міченого мікофенолату мофетилу введена доза виділяється повністю; 93% введеної дози виділяється із сечею, а 6% – із калом. Велика частина (приблизно 87%) введеної дози виводиться із сечею у вигляді МФКГ.
У концентраціях, які зустрічаються у клінічній практиці, МФК та МФКГ не виводяться за допомогою гемодіалізу. Проте при вищих концентраціях МФКГ (>100 мкг/мл) невелика його кількість може бути видалена. Порушуючи ентерогепатичну рециркуляцію препарату Міфенакс®, секвестранти жовчних кислот типу холестираміну знижують АUCМФК (див. розділ «Передозування»).
Фармакокінетика (усі етапи крім всмоктування) мікофенолової кислоти залежить від кількох переносників. Транспортний поліпептид органічних аніонів і білок 2, асоційований із множинною стійкістю до лікарських засобів, беруть участь у фармакокінетиці (усі етапи крім всмоктування) мікофенолової кислоти; ізоформи транспортного поліпептиду органічних аніонів, білок 2, асоційований із множинною стійкістю до лікарських засобів, і білок резистентності раку молочної залози є переносниками, які пов'язані з біліарною екскрецією глюкуронідів. Білок 1 множинної стійкості до лікарських засобів також може транспортувати мікофенолову кислоту, однак його внесок, схоже, зводиться до процесу всмоктування. У нирках мікофенолова кислота і її метаболіти потужно взаємодіють із нирковими переносниками органічних аніонів.
У ранньому періоді після трансплантації (<40 днів після трансплантації) пацієнти з трансплантатом нирки, серця та печінки мають середні AUCМФК приблизно на 30% нижче і Cmax приблизно на 40% нижче порівняно з пізнім періодом після трансплантації (3-6 місяців після трансплантації).
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з нирковою недостатністю
У дослідженні з однократним прийомом препарату середня AUCМФК у плазмі крові була на 28-75% більша у пацієнтів із тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <25 мл/хв/1,73 м2), ніж у здорових добровольців та хворих із менш вираженими ураженнями нирок. Однак після прийому однократної дози середня AUC фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти була у 3-6 разів більша у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, ніж у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю та у здорових добровольців, що узгоджується з відомими даними про виведення фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти нирками. Дослідження багаторазового застосування мікофенолату мофетилу при тяжкій нирковій недостатності не проводили. Немає даних щодо пацієнтів із тяжкою хронічною нирковою недостатністю після трансплантації серця і печінки.
Затримка функції ниркового трансплантата
У пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата після пересадки середнє значення AUC0-12 для мікофенолової кислоти було порівняне з таким у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки. Середнє значення AUC0-12 для фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти у плазмі крові було в 2-3 рази більшим, ніж у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки. Можливе транзиторне підвищення вільної фракції і концентрації мікофенолової кислоти у плазмі крові у пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата. Корекція дози препарату Міфенакс® у таких випадках не потрібна.
Пацієнти з печінковою недостатністю
У добровольців з алкогольним цирозом печінки було виявлено, що ураження паренхіми печінки відносно не впливає на процес глюкуронідації мікофенолової кислоти. Вплив печінкової патології на цей процес залежить від конкретного захворювання. Однак у разі захворювання печінки з переважним ураженням жовчних шляхів (наприклад, первинний біліарний цироз) ефект може бути іншим.
Діти
Фармакокінетичні параметри вивчали у дітей після трансплантації нирки (віком від 2 до 18 років), які отримували мікофенолату мофетил у дозі 600 мг/м2 перорально двічі на добу. При застосуванні цієї дози AUCМФК була подібною до такої у дорослих пацієнтів після трансплантації нирки, які отримували препарат Міфенакс® у дозі 1 г 2 рази на добу в ранньому і пізньому посттрансплантаційному періодах. Величина AUCМФК у різних вікових групах була порівняною в ранньому і пізньому посттрансплантаційному періодах.
Пацієнти літнього віку
Не виявлено, що фармакокінетика мікофенолату мофетилу та його метаболітів змінюється у пацієнтів літнього віку (≥65 років) порівняно з молодшими пацієнтами після трансплантації.
Пацієнти, які приймають пероральні контрацептиви
Мікофенолату мофетил не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
При одночасному прийомі з комбінованими пероральними контрацептивами, що містять етинілестрадіол (0,02-0,04 мг) і левоноргестрел (0,05-0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) або гестоден (0,05-0,1 мг), препарат Міфенакс® (1 г 2 рази на добу) у дослідженні з участю 18 жінок після трансплантації, які не отримували інші імуносупресанти, не виявлено клінічно значущого впливу на пригнічення овуляції під дією пероральних контрацептивів. Рівень прогестерону, лютеїнізуючого гормону і фолікулостимулюючого гормону суттєво не змінювався.

Селективні імуносупресивні препарати. Кислота мікофенолова. Код АТX L04A A06

Ацикловір.

Плазмові концентрації ацикловіру вищі при застосуванні разом із мікофенолату мофетилом порівняно з введенням лише ацикловіру. Зміни у фармакокінетиці фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти (збільшення на 8% для МФКГ) були мінімальними і не вважалися клінічно значущими. Внаслідок того, що плазмові концентрації МФКГ як і концентрації ацикловіру підвищуються при наявності порушення нирок, існує можливість того, що мікофенолату мофетил та ацикловір або його проліки, наприклад валацикловір, будуть конкурувати за тубулярну секрецію, та може спостерігатися подальше підвищення концентрацій обох речовин.
Антациди та інгібітори протонної помпи (ІПП). Спостерігалося зниження впливу мікофенолової кислоти (МФК), коли антациди, такі як магнію і алюмінію гідроксиди, і ІПП, в тому числі і лансопразол, пантопразол застосовували разом з мікофенолату мофетилом. При порівнянні швидкості відторгнення трансплантата або рівня втрати трансплантата між пацієнтами, які разом з мікофенолату мофетилом приймають ІПП, і тими пацієнтами, які не приймають ІПП, ніяких істотних відмінностей не було. Ці дані підтверджують екстраполяцію цих результатів на всі антациди, оскільки зменшення впливу при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з магнієвими і алюмінієвими гідроокисами значно менше, ніж при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу та ІПП.
Лікарські засоби, що порушують ентерогепатичну циркуляцію (наприклад холестирамін, циклоспорин А, антибіотики). Слід обережно підходити до лікарських засобів, які порушують ентерогепатичну циркуляцію, враховуючи їх потенційну здатність знижувати ефективність мікофенолату мофетилу.
Холестирамін. Після застосування однократної дози 1,5 г мікофенолату мофетилу здоровим добровольцям, які попередньо застосовували по 4 г холестираміну 3 рази на добу протягом 4 днів, спостерігалося зменшення AUCМФК на 40% (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»). Слід обережно підходити до одночасного застосування мікофенолату мофетилу та холестираміну, враховуючи потенційну здатність зниження ефективності мікофенолату мофетилу.
Циклоспорин А. Фармакокінетика циклоспорину А не змінюється при застосуванні мікофенолату мофетилу. Навпаки, при припиненні одночасного лікування циклоспорином можна очікувати підвищення AUCМФК приблизно на 30%. Циклоспорин А впливає на ентерогепатичну рециркуляцію MФК, що призводить до зниження експозиції MФК на 30‑50% у хворих після трансплантації нирки, які отримували мікофенолату мофетил і циклоспорин А порівняно з пацієнтами, які отримували сиролімус або белатацепт та аналогічні дози мікофенолату мофетилу (див. також розділ «Особливості застосування»). І навпаки, зміни експозиції MФК слід очікувати при переведенні пацієнтів з циклоспорину А на один з імуносупресантів, які не впливають на ентерогепатичний цикл MФК.
Антибіотики, які зменшують кількість бактерій, що продукують β-глюкуронідазу, у кишечнику (наприклад аміноглікозиди, цефалоспорини, фторхінолони та пеніциліни), можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію МФКГ/МФК, що може призводити до зниження системної експозиції МФК. Наявна інформація щодо зазначених нижче антибіотиків.
Ципрофлоксацин та амоксицилін з клавулоновою кислотою. Повідомляли про зниження предозової (мінімальної) концентрації МФК приблизно на 50% протягом декількох днів після перорального застосування ципрофлоксацину чи амоксициліну з клавулоновою кислотою у пацієнтів з нирковими трансплантатами. Із продовженням антибіотикотерапії даний ефект мав тенденцію до зменшення та зникав після припинення лікування антибіотиками. Зміни предозового рівня не можуть точно свідчити про зміни загальної експозиції МФК. Відповідно, зазвичай немає необхідності у зміні дози мікофенолату мофетилу у разі відсутності клінічних ознак дисфункції трансплантата. Однак необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг під час комбінованого лікування і невдовзі після лікування антибіотиками.
Норфлоксацин та метронідазол. У здорових добровольців не спостерігалося значущої взаємодії при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з норфлоксацином та метронідазолом окремо. Проте комбінація норфлоксацину та метронідазолу може зменшувати експозицію МФК приблизно на 30% після одноразового застосування мікофенолату мофетилу.
Триметоприм/сульфаметоксазол. Ніякого впливу на біодоступність МФК не спостерігалося.
Лікарські засоби, які впливають на глюкуронізацію (наприклад ізавуконазол, телмісартан)
Одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на глюкуронізацію МФК, може змінити експозицію МФК. Тому рекомендується проявляти обережність під час застосування цих лікарських засобів одночасно з мікофенолату мофетилом.
Ізавуконазол. Збільшення AUC0-∞ MФК на 35% спостерігалося під час одночасного застосування з ізавуконазолом.
Телмісартан. Одночасне застосування телмісартану і мікофенолату мофетилу призводить до зниження концентрації MФК приблизно на 30%. Телмісартан впливає на елімінацію МФК шляхом підвищення експресії гамма-рецепторів, які активують проліферацію пероксисом, що, у свою чергу, призводить до посилення експресії та активності UGT1A9. При порівнянні швидкості відторгнення трансплантата, рівня втрати трансплантата або профілю побічних реакцій серед пацієнтів, які приймають мікофенолату мофетил з або без супутнього прийому телмісартану, клінічних наслідків фармакокінетичної взаємодії препаратів не спостерігалося.
Ганцикловір. За результатами дослідження з разовим пероральним прийомом рекомендованих доз мікофенолату мофетилу і внутрішньовенним введенням ганцикловіру з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику мікофенолату мофетилу і ганцикловіру можна очікувати, що одночасне застосування цих засобів (що конкурують за тубулярну секрецію) призведе до підвищення концентрацій МФКГ і ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики МФК не очікується, тому коригувати дозу мікофенолату мофетилу не потрібно. У пацієнтів із нирковою недостатністю, яким одночасно призначають мікофенолату мофетил та ганцикловір або його проліки, наприклад валганцикловір, необхідно дотримуватися рекомендованого для ганцикловіру режиму дозування і ретельно спостерігати за станом хворих.
Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування мікофенолату мофетилу не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку пероральних контрацептивів (див. розділ «Фармакокінетика»).
Рифампіцин. У пацієнтів, які також не приймають циклоспорин, одночасне застосування мікофенолату мофетилу та рифампіцину призводить до зниження експозиції МФК (AUC0‑12 годин) від 18% до 70%. Рекомендується проводити моніторинг рівнів експозиції МФК та відповідним чином коригувати дози мікофенолату мофетилу для підтримання клінічної ефективності при одночасному призначенні рифампіцину.
Севеламер. Зниження Сmax і AUC0-12 годин мікофенолової кислоти на 30% та 25% відповідно спостерігали при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з севеламером без будь‑яких клінічних наслідків (тобто без відторгнення трансплантата). Рекомендовано призначати мікофенолату мофетил щонайменше за 1 годину до або через 3 години після прийому севеламеру для мінімізації впливу на абсорбцію МФК. Відсутні дані про взаємодію мікофенолату мофетилу з іншими речовинами, які зв'язують фосфат, крім севеламеру.
Такролімус. У пацієнтів із трансплантатом печінки при одночасному застосуванні такролімусу і мікофенолату мофетилу не виявлено значущого впливу на AUC та Сmax мікофенолової кислоти, активного метаболіту мікофенолату мофетилу. Проте відомо про підвищення AUC такролімусу приблизно на 20% у пацієнтів з трансплантатом печінки після багаторазового прийому мікофенолату мофетилу (1,5 г 2 рази на добу, вранці і ввечері), що був призначений пацієнтам, які приймають такролімус. Однак у пацієнтів з трансплантатом нирки концентрація такролімусу не змінювалася під дією мікофенолату мофетилу (див. розділ «Особливості застосування»).
Живі вакцини. Живі вакцини не слід вводити пацієнтам із порушеною імунною відповіддю. Антитілоутворення у відповідь на введення інших вакцин може бути знижене (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти. Наявні відомості про взаємодії лише у дорослих.
Потенційні взаємодії. Одночасне застосування пробенециду та мікофенолату мофетилу у мавп супроводжувалося збільшенням AUC МФКГ у плазмі крові у 3 рази. Таким чином, інші лікарські засоби, які піддаються канальцевій секреції у нирках, можуть конкурувати з МФКГ, що призводить до збільшення концентрації МФКГ або іншого препарату у плазмі крові, який також піддається канальцевій секреції.

діюча речовина: мікофенолату мофетил; 1 капсула містить мікофенолату мофетилу 250 мг;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, повідон, натрію кроскармелоза, магнію стеарат; оболонка: желатин, індигокармін (Е 132), титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Мікофенолату мофетил має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Мікофенолату мофетил може спричиняти сонливість, сплутаність свідомості, запаморочення, тремор або артеріальну гіпотензію, і тому пацієнтам рекомендується бути обережними під час керування транспортними засобами або іншими механізмами.

Жінки репродуктивного віку

Слід уникати вагітності у період прийому мікофенолату мофетилу. Тому жінки репродуктивного віку повинні використовувати принаймні 1 надійний метод контрацепції (див. розділ «Протипоказання») перед початком терапії мікофенолату мофетилом, під час терапії та протягом 6 тижнів після припинення терапії, за винятком випадків, коли утримання від статевих контактів є обраним методом контрацепції. Віддається перевага одночасному застосуванню двох взаємодоповнюючих способів контрацепції.

Вагітність

Мікофенолату мофетил протипоказано застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли альтернативне лікування відторгнення трансплантату відсутнє. Терапію препаратом не рекомендовано розпочинати, поки не отримано негативного результату обстеження на вагітність для запобігання випадкового застосування препарату.

Жінки репродуктивного віку мають бути проінформовані про підвищений ризик викидня та вроджених вад розвитку на початку лікування та повинні бути попереджені про запобігання вагітності та планування.

До початку терапії препаратом жінкам репродуктивного віку слід одержати 2 негативні тести на вагітність (сеча або плазма крові) з чутливістю не менше 25 мМО/мл для виключення ненавмисного впливу мікофенолату на ембріон. Другий тест слід виконати через 8-10 днів після першого. Для трансплантатів від померлих донорів, якщо до початку лікування неможливе проведення двох тестів за 8-10 днів (через терміни наявності органа для трансплантації), тест на вагітність слід проводити безпосередньо перед початком лікування, а наступний – через 8-10 днів. Тест на вагітність слід повторювати у разі необхідності (наприклад перерва у контрацепції). Результати тестів на вагітність слід обговорювати з пацієнтом. Пацієнток потрібно проінформувати про необхідність негайної консультації з лікарем після настання вагітності.

Мікофенолату мофетил є потужним тератогенним фактором. Після застосування мікофенолату мофетилу у період вагітності повідомляли про спонтанні аборти та вроджені вади розвитку:

• спонтанні аборти спостерігалися у 45-49% вагітних жінок, які отримували мікофенолату мофетил, порівняно з повідомленою частотою 12-33% у пацієнтів після трансплантації солідного органа, які отримували лікування іншими імуносупресантами, ніж мікофенолату мофетил;
• за даними наукової літератури, вроджені вади спостерігалися у 23-27% дітей, народжених живими, чиї матері отримували мікофенолату мофетил у період вагітності (порівняно з 2‑3% дітей, народжених живими, в загальній популяції і приблизно 4-5% дітей, народжених живими, чиї матері після трансплантації солідного органа отримували лікування іншими імуносупресантами, ніж мікофенолату мофетил).

Вроджені вади розвитку, включаючи повідомлення про множинні вади розвитку, спостерігалися у післяреєстраційний період у дітей пацієнток, які зазнали впливу мікофенолату мофетилу у комбінації з іншими імуносупресантами у період вагітності. Найчастіше повідомляли про такі вроджені вади:

• аномалії вуха (наприклад, аномально сформоване або відсутнє зовнішнє/середнє вухо), атрезія зовнішнього слухового проходу;
• вроджена вада серця, наприклад, дефекти міжпередсердної і міжшлуночкової перегородки;
• вроджена вада обличчя, наприклад, розщеплення губи, розщеплення піднебіння, мікрогнатія і гіпертелоризм орбіт;
• аномалії ока (наприклад, колобома);
• вроджені вади пальців (наприклад, полідактилія, синдактилія);
• трахео-езофагеальні вроджені вади (наприклад, атрезія стравоходу)
• вроджені вади нервової системи, такі як незрощення дуг хребців
• аномалії нирок.

Крім того, були отримані окремі повідомлення про такі вроджені вади:

• мікрофтальмія;
• вроджена кіста судинних сплетінь;
• агенез прозорої перегородки;
• агенез нюхового нерва.

У ході досліджень на тваринах мікофенолату мофетил спричиняв репродуктивну токсичність.

Годування груддю

У ході досліджень на тваринах було продемонстровано, що мікофенолату мофетил проникає у молоко щурів. Невідомо, чи проникає мікофенолату мофетил у грудне молоко людини. З огляду на імовірність виникнення серйозних побічних реакцій у дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні, препарат протипоказано застосовувати у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Чоловіки

Обмежені клінічні дані не свідчать про підвищений ризик виникнення вад розвитку або викидня після впливу мікофенолату мофетилу на організм батька.

МФК є потужним тератогеном. Невідомо, чи наявна MФК у спермі. Розрахунки, що базуються на даних досліджень на тваринах, свідчать, що максимальна кількість MФК, яка потенційно може бути передана жінці, настільки низька, що навряд чи це матиме ефект. У дослідженнях на тваринах показано, що мікофенолат є генотоксичним у концентраціях, що перевищують вузький терапевтичний діапазон в організмі людини незначним чином, тому ризик генотоксичного впливу на сперматозоїди не може бути повністю виключений.

Тому рекомендують такі запобіжні заходи: для статево активних чоловіків або їхніх партнерів-жінок рекомендується використовувати надійні методи контрацепції під час лікування пацієнта-чоловіка та принаймні протягом 90 днів після припинення лікування мікофенолату мофетилом. Чоловіків репродуктивного віку необхідно інформувати та їм слід обговорити можливі ризики батьківства з кваліфікованим медичним працівником.

Даних з безпеки та ефективності застосування препарату дітям після трансплантації печінки та після трансплантації серця немає. Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату дітям віком до 2 років після трансплантації нирки. Немає даних щодо лікування першого епізоду або рефрактерного відторгнення після трансплантації у дітей.

Міфенакс® призначають у складі комбінованої терапії з циклоспорином та кортикостероїдами для профілактики гострого відторгнення органа у пацієнтів з алогенною трансплантацією нирки, серця або печінки.

Реакції гіперчутливості до мікофенолату мофетилу, мікофенолової кислоти або будь-якої з допоміжних речовин. При застосуванні препарату Міфенакс® спостерігали випадки реакцій гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»).
Міфенакс® не слід призначати жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Лікування препаратом Міфенакс® не слід розпочинати для жінок репродуктивного віку, які не зробили тест на вагітність, для уникнення випадкового застосування препарату у період вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Міфенакс® не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли відсутнє альтернативне лікування для запобігання відторгненню трансплантата (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Міфенакс® не слід застосовувати у період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Особливі заходи безпеки
Оскільки у мікофенолату мофетилу виявлено тератогенну дію, капсули препарату не слід відкривати або розламувати. Необхідно уникати вдихання порошку, що міститься в капсулах, або його прямого потрапляння на шкіру чи слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити уражену ділянку водою з милом, а очі – лише водою.
Невикористаний препарат слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Лікування препаратом Міфенакс повинні починати та проводити фахівці з трансплантології, які мають відповідну кваліфікацію.

Дозування

Профілактика відторгнення нирки

Дорослі

Рекомендована доза для пацієнтів з трансплантатами нирки становить 1 г 2 рази на добу (добова доза – 2 г). Прийом препарату слід розпочинати протягом 72 годин після проведення трансплантації.

Діти віком від 2 до 18 років

Рекомендована доза становить 600 мг/м² Площа поверхні тіла всередину 2 рази на добу (максимальна добова доза - 2 г). Препарат слід призначати лише пацієнтам із площею поверхні тіла не менше 1,25 м2. Пацієнтам з площею поверхні тіла від 1,25 до 1,5 м² препарат можна призначати в дозі 750 мг 2 рази на добу (добова доза - 1,5 г). Пацієнтам з площею поверхні тіла більше 1,5 м ² Препарат можна призначати в дозі 1 г 2 рази на добу (добова доза - 2 г). Оскільки деякі побічні реакції виникають частіше у дітей та підлітків, ніж у дорослих, може виникнути потреба у тимчасовому зниженні дози або припиненні лікування препаратом. При цьому слід враховувати важливі клінічні фактори, зокрема тяжкість реакції.

Діти до 2 років

Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату для дітей віком до 2 років. Тому застосування препарату дітям віком до 2 років не рекомендується.

Профілактика відторгнення серця

Дорослі

Рекомендована доза для пацієнтів з трансплантатами серця становить 1,5 г 2 рази на добу (добова доза – 3 г). Прийом препарату слід розпочинати протягом 5 діб після трансплантації.

Діти

Даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату у дітей після трансплантації серця немає.

Профілактика відторгнення печінки

Дорослі

Рекомендована доза для пацієнтів з трансплантатами печінки становить 1,5 г 2 рази на добу (добова доза – 3 г). Прийом препарату необхідно починати якнайшвидше при його переносимості.

Діти

Данних з безпеки та ефективності застосування препарату у дітей після трансплантації печінки немає.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку

Для пацієнтів похилого віку (≥65 років) після трансплантації нирки рекомендована доза становить 1 г 2 рази на добу, а після трансплантації серця та печінки – 1,5 г 2 рази на добу.

Ніркова недостатність

У пацієнтів з трансплантатами нирки та тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <25 мл/хв/1,73 м²), за винятком періоду безпосередньо після трансплантації, слід уникати доз, що становлять більше 1 г 2 рази на день. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження. Корекція дози хворим із післяопераційною затримкою функції ниркового трансплантату не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Дані щодо пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю, які перенесли трансплантацію серця або печінки, відсутні.

Важка печінкова недостатність

Корекція дози у пацієнтів з тяжким захворюванням паренхіми печінки, які перенесли трансплантацію нирки, не потрібна. Дані щодо пацієнтів з тяжким захворюванням паренхіми печінки, які перенесли трансплантацію серця, відсутні.

Лікування протягом відторгнення

МФК є активним метаболітом мікофенолату мофетилу. Відторгнення ниркового трансплантату не призводить до зміни фармакокінетики МФК. У таких випадках припинення лікування або зниження його дози не потрібне. Немає даних про фармакокінетику МФК при відторгненні трансплантату печінки. Немає даних щодо корекції дози при відторгненні трансплантату серця.

Діти

Немає даних щодо лікування першого епізоду або рефрактерного відторгнення після трансплантації у дітей.

Спосіб застосування

Пероральне застосування.

Запобіжні заходи, які слід прийняти до прийому даного лікарського засобу

Оскільки мікофенолат мофетилу продемонстрував тератогенну дію у щурів та кроликів, капсули препарату Міфенакс не слід відкривати або розламувати, щоб уникнути вдихання порошку, що міститься в капсулах, та його прямого попадання на шкіру або слизові оболонки. Якщо це сталося, потрібно ретельно промити забруднену ділянку шкіри водою з милом, а очі – лише проточною водою.

Особливості застосування

Новоутворення

Пацієнти, які отримують імуносупресорні схеми з комбінаціями лікарських засобів, включаючи мікофенолату мофетилу, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик, швидше за все, пов'язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Загальною рекомендацією для мінімізаціїризику розвитку раку шкіри є обмеження впливу сонячного та ультрафіолетового світла шляхом захисного одягу та використання сонцезахисних засобів з високим коефіцієнтом захисту.

Інфекції

Надмірне пригнічення імунної системи підвищує схильність до інфекції, включаючи опортуністичні інфекції (бактеріальні, грибкові, вірусні та протозойні), летальні інфекції та сепсис. До таких опортуністичних інфекцій належить реактивація латентної вірусної інфекції, такий як реактивація гепатиту В або реактивація гепатиту С, інфекцій, викликаних поліомавірусів (ВК-вірусасоційована нефропатія та прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з). Виявлено випадки гепатиту внаслідок реактивації вірусів гепатиту В або С у пацієнтів-носіїв, які отримували імунодепресанти. Ці інфекції часто пов'язані з високою сумарною імуносупресією і можуть призвести до серйозних, у тому числі смерті. Ці захворювання слід враховувати при проведенні диференціального діагнозу у пацієнтів з імуносупресією та порушенням функції нирок або неврологічними симптомами.

Повідомлялося про гіпогаммаглобулінемію при рецидивуючих інфекціях у пацієнтів, які отримують мікофенолат мофетилу у поєднанні з іншими імуносупресантами. У деяких випадках переведення з мікофенолату мофетилу на альтернативний імунодепресант призводило до нормалізації плазмових рівнів IgG. У пацієнтів із рецидивуючими інфекціями, які застосовують мікофенолату мофетилу, необхідно контролювати плазмові рівні імуноглобулінів. У випадках тривалих, клінічно значущих гіпогаммаглобулінемій слід розглядати дії запровадження відповідних терапевтичних заходів з урахуванням потужних цитостатичних ефектів, якими МФК на Т- та В-лімфоцити.

Повідомлялося про бронхоектази у дорослих та дітей, які отримували мікофенолату мофетилу одночасно з іншими імуносупресантами. У деяких випадках переведення з терапії мікофенолату мофетилом на інші імунодепресанти призводило до поліпшення респіраторних симптомів. Ризик бронхоектазів може бути пов'язаний із гіпогаммаглобулінемією або прямим впливом на легені. Також повідомлялося про окремі випадки інтерстиціального захворювання легень та легеневий фіброз, деякі з них були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується обстежити пацієнтів із стійкими легеневими симптомами, такими як кашель та задишка.

Кров та імунна система

Пацієнти, які отримують мікофенолат мофетилу, вимагають спостереження щодо нейтропенії, яка може бути пов'язана власне з терапією препаратом Міфенакс, супутнім застосуванням інших лікарських засобів, з вірусними інфекціями або поєднанням цих факторів. Пацієнтам, які приймають мікофенолат мофетилу, слід проводити загальний аналіз крові 1 раз на тиждень протягом першого місяця, 2 рази на місяць протягом другого та третього місяців лікування, потім 1 раз на місяць протягом першого року. У разі розвитку нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів <1,3 × 103 / мкл) може бути доцільним перервати лікування або скасувати Міфенакс.

Відомі випадки істинної еритроцитарної аплазії у пацієнтів, яким проводилося лікування мікофенолатом мофетилом у комбінації з іншими імуносупресантами. Механізм виникнення істинної еритроцитарної аплазії при застосуванні мікофенолату мофетилу невідомий. Справжня еритроцитарна аплазія може бути оборотною при зниженні дози або припиненні лікування мікофенолат мофетилом. Зміни в терапії мікофенолату мофетилом слід вносити лише під відповідним наглядом для мінімізації ризику відторгнення трансплантату (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти, які приймають мікофенолату мофетилу, повинні негайно повідомляти про будь-які інфекції, раптове виникнення синців, кровотечі або будь-які інші прояви недостатності кісткового мозку.

Пацієнтам слід повідомити, що під час лікування вакцинації можуть бути менш ефективними, і слід уникати застосування живих ослаблених вакцин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Однак, вакцинація від грипу може бути проведена. Лікарі повинні дотримуватися державних нормативів щодо вакцинації від грипу.

Страхова система

Застосування мікофенолату мофетилу асоційоване з підвищеною частотою виникнення побічних явищ з боку травної системи, включаючи рідкісні випадки виразки, кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту. Мікофенолату мофетилу слід призначати з обережністю пацієнтам із серйозним захворюванням травної системи на стадії загострення.

Мікофенолату мофетилу є інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ). Тому слід уникати його застосування у пацієнтів з рідкісним спадковим дефіцитом гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази (ГГФРТ), таким як синдром Лєша-Ніхена та синдром Келлі-Сігміллера.

Взаємодія

Слід виявляти обережність при зміні режимів комбінованої терапії із застосуванням імуносупресантів, які впливають на ентерогепатичну рециркуляцію MФК, так при переході з циклоспорину на терапію іншими засобами, які позбавлені цього ефекту, наприклад такролімус, сиролімус, белатацепт, або навпаки зміни експозиції MФК. Препарати, що впливають на ентерогепатичну рециркуляцію МФК (наприклад холестирамін, антибіотики), слід застосовувати з обережністю через їх потенціал зменшувати рівень мікофенолату мофетилу в плазмі крові та відповідно його ефективність (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії ;). Терапевтичний моніторинг MФК може бути доцільним у разі зміни комбінованої терапії (наприклад, циклоспорину на такролімус або навпаки) або з метою забезпечення відповідної імуносупресії у пацієнтів з високим імунологічним ризиком (наприклад, ризик відторгнення, лікування із застосуванням антибіотиків, додавання або вилучення препарату, взаємодіє .

Мікофенолату мофетилу не рекомендується призначати одночасно з азатіоприном, оскільки їх одночасне застосування не вивчалося.

Співвідношення ризику / користі при застосуванні мікофенолату мофетилу у поєднанні з сиролімусом не встановлено (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі популяції

Пацієнти похилого віку можуть мати підвищений ризик виникнення побічних реакцій як інфекції (у тому числі інвазивна тканинна цитомегаловірусна хвороба), кишкові кровотечі та набряк легенів (див. розділ «Побічні реакції»).

Тератогенний ефект

Мікофенолату мофетилу є потужним тератогенним фактором. Після застосування мікофенолату мофетилу в період вагітності повідомляли про спонтанні аборти (з частотою 45-49%) та вроджені вади розвитку (з частотою 23-27%). Тому мікофенолату мофетилу протипоказано застосовувати у період вагітності, крім випадків, коли альтернативне лікування відторгнення трансплантату відсутнє.

Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про потенційні ризики та дотримуватися рекомендацій, викладених у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю» (у тому числі застосовувати ефективні методи контрацепції та робити тест на вагітність) до, під час та після лікування. Лікарю слід переконатися, що жінки та чоловіки, які застосовують мікофенолату мофетилу, усвідомлюють ризик негативного впливу на плід та розуміють необхідність застосування ефективних методів контрацепції та негайної консультації з лікарем у разі можливої ​​вагітності.

Контрацепція (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

Враховуючи надійні клінічні докази, що свідчать про високий ризик викидня і вроджених вад розвитку у разі застосування мікофенолату мофетилу в період вагітності, слід вживати всіх заходів для запобігання вагітності під час лікування, тому жінкам репродуктивного віку слід застосовувати принаймні 1 надійний метод контрацепції до початку лікування, під час лікування та протягом 6 тижнів після припинення терапії, або як метод контрацепції вибрати утримання від статевих контактів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Віддається перевага одночасному застосуванню двох взаємодоповнюючих способів контрацепції для мінімізації випадків неефективності контрацепції та небажаної вагітності.

Додаткові застереження

Пацієнтам не слід виступати як донори крові під час терапії та протягом не менше 6 тижнів після її припинення. Чоловікам не слід виступати як донори сперми під час терапії та протягом 90 днів після її припинення.

Допоміжні речовини: цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в 1 капсулі, тобто практично вільний від натрію.

Утилізація невикористаного препарату та препарату з терміном придатності надходження лікарського засобу до зовнішнього середовища необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води та як побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану систему системи збирання відходів. за наявності такої.

Резюме профілю безпеки

За оцінками, загалом 1557 пацієнтів отримували мікофенолату мофетилу у п'яти клінічних дослідженнях профілактики гострого відторгнення трансплантату. З них 991 були включені до трьох досліджень трансплантації нирки, 277 – до одного дослідження трансплантації печінки та 289 – до одного дослідження трансплантації серця. Азатіоприн як препарат порівняння застосовували в дослідженнях трансплантації печінки та серця, а також у двох дослідженнях трансплантації нирки. Інше дослідження трансплантації нирки було плацебо-контрольованим. У всіх групах досліджень пацієнти також отримували циклоспорин та кортикостероїди. Типи побічних реакцій, про які повідомляли під час післяреєстраційного застосування мікофенолату мофетилу, подібні до тих, що спостерігалися в контрольованих дослідженнях трансплантації нирки, серця та печінки.

Найпоширенішими та/або серйозними побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням мікофенолату мофетилу в комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами, були діарея, лейкопенія, сепсис та блювання. Існують також дані про підвищення частоти деяких типів інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

У таблиці нижче вказано побічні реакції, які спостерігалися у клінічних дослідженнях та при післяреєстраційному застосуванні, за класами систем органів відповідно до MedDRA та частоти. Відповідна категорія частоти для кожної побічної реакції на препарат заснована на наступних критеріях: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 дo <1/10), нечасто (від ≥1/1000 дo &lt ;1/100), рідко (від ≥1 / 10000 до <1/1000) і дуже рідко (<1/10000). Через значні відмінності, що спостерігаються у частоті певних побічних реакцій для різних показань трансплантації, частота наведена окремо для пацієнтів із трансплантацією нирки, печінки та серця.

Резюме побічних реакцій, які виникали у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетилу у клінічних дослідженнях та у післяреєстраційний період

Примітка: 991 (мікофенолату мофетилу 2 г/3 г на добу), 289 (мікофенолату мофетилу 3 г на добу перорально) та 277 (мікофенолату мофетилу 2 г на добу / 3 г на добу перорально) пацієнтів отримували лікування у дослідженнях III фази профілактики відторгнення трансплантату нирки, серця та печінки відповідно.

Опис окремих побічних реакцій

Злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які отримують режим імуносупресивної терапії, у тому числі комбінації лікарських засобів, включаючи Міфенакс, підвищений ризик виникнення лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема шкіри (див. розділ «Особливості застосування»). Трирічні дані щодо безпеки щодо пацієнтів після пересадки нирки чи серця не містять інформації про будь-які несподівані зміни частоти злоякісних новоутворень порівняно з показниками за рік. Після пересадки печінки за хворими спостерігали не менше 1 року, але менше 3 років.

Інфекції

У всіх пацієнтів, які отримували лікування імуносупресантами, підвищений ризик бактеріальних, вірусних та грибкових інфекцій (деякі з них можуть призвести до смерті), у тому числі викликаних збудниками опортуністичних інфекцій, а також реактивації латентної вірусної інфекції. Цей ризик зростає зі збільшенням загального імуносупресивного навантаження (див. розділ «Особливості застосування»). Найбільш серйозними інфекціями були сепсис, перитоніт, менінгіт, ендокардит, туберкульоз та атипова мікобактеріальна інфекція. Найбільш поширеними опортуністичними інфекціями у пацієнтів з трансплантатом нирки, серця та печінки, які отримували мікофенолату мофетилу (2 г або 3 г на добу) з іншими імуносупресантами у контрольованих клінічних дослідженнях та яких спостерігали протягом не менше 1 року, були кандидоз шкіри та слизових оболонок , ЦМВ-віремія/синдром та простий герпес. Частка пацієнтів із ЦМВ-віремією/синдромом склала 13,5%. У пацієнтів, які отримували лікування імуносупресантами, у тому числі мікофенолатом мофетилом, повідомляли про випадки ВК-вірусної нефропатії, а також випадки JC-вірусної прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії.

З боку крові та лімфатичної системи

Цитопенія, у тому числі лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та панцитопенія, відомі ризиками, асоційованими із застосуванням мофетилу мікофенолату, і можуть призводити або сприяти виникненню інфекцій та кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося про агранулоцитоз та нейтропенію, тому рекомендується регулярне спостереження за пацієнтами, які отримують мікофенолату мофетилу (див. розділ «Особливості застосування»). Надходили повідомлення про випадки анемії та недостатності кісткового мозку у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетилу, деякі з випадків мали смерть.

Повідомлялося про випадки істинної еритроцитарної аплазії у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетилу (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетилу, повідомлялося про окремі випадки порушення морфології нейтрофілів, у тому числі аномалія Пельгера-Хюета (Pelger-Huet). Ці зміни не асоціювалися з порушенням функції нейтрофілів і можуть свідчити про зміщення вліво показника зрілості нейтрофілів при дослідженні крові, що може помилково сприйматися як ознака інфекції у пацієнтів з імуносупресією, у тому числі спричиненою застосуванням мікофенолату мофетилу.

З боку шлунково-кишкового тракту

Серйозними порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту були утворення виразки та кровотеча, які є відомими ризиками, пов'язаними із застосуванням мікофенолату мофетилу. Під час базових клінічних досліджень зазвичай повідомляли про виразки слизової оболонки ротової порожнини, стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки та кишечника, часто ускладнені кровотечею, а також гематемезис, мелену та геморагічні форми гастриту та коліту. Однак найбільш поширеними порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту були діарея, нудота та блювання. При ендоскопічному обстеженні пацієнтів з діареєю, пов'язаною із застосуванням мікофенолату мофетилу, були виявлені окремі випадки атрофії кишкових ворсинок (див. розділ «Особливості застосування»).

Гіперчутливість

Повідомлялося про реакцію гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк та анафілактичні реакції.

Вагітність, післяпологові та перинатальні стани

Випадки спонтанних абортів спостерігалися у пацієнток, які отримували мікофенолату мофетилу, переважно в І триместрі (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вроджені захворювання

Під час післяреєстраційного застосуванняспостерігалися вроджені вади розвитку у дітей, матері яких у період вагітності отримували мікофенолату мофетилу в комбінації з іншими імуносупресантами (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Повідомлялося про окремі випадки інтерстиціального захворювання легень та фіброзу легень, деякі з летальним результатом у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетилу в комбінації з іншими імуносупресантами. Також повідомлялося про бронхоектази у дітей та дорослих.

З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетилу в комбінації з іншими імуносупресантами, повідомляли про гіпогаммаглобулінемію.

Загальні порушення та стани в місці введення

У базових дослідженнях дуже часто повідомляли про набряки, у тому числі периферичні, особи та мошонки. Також дуже часто повідомляли про м'язово-скелетні болі, такі як міалгія, а також біль у шиї та спині.

Гострий запальний синдром, асоційований з інгібіторами синтезу пуринів de novo, описаний з післяреєстраційного досвіду як парадоксальна прозапальна реакція, пов'язана з мікофенолату мофетилом і МФК, що характеризується лихоманкою, артралгією, артритом, марою в болю. Повідомлення про такі випадки свідчать про швидке поліпшення стану після припинення прийому препарату.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Відомо, що тип і частота побічних реакцій у дітей віком від 2 до 18 років, які отримували мікофенолату мофетилу в дозі 600 мг/м2 внутрішньо 2 рази на добу, загалом були подібні до тих, які спостерігалися у дорослих, які отримували мікофенолату мофетилу 1 г 2 рази на день. У дітей, у тому числі до 6 років, частіше спостерігають такі побічні явища, пов'язані з лікуванням: діарея, сепсис, лейкопенія, анемія та інфекції.

Пацієнти похилого віку

У пацієнтів похилого віку (≥65 років) в цілому може бути підвищений ризик побічних реакцій у зв'язку з імуносупресією. У пацієнтів похилого віку при лікуванні мікофенолатом мофетилом у рамках комбінованої терапії ризик розвитку деяких інфекцій (включаючи тканинні інвазивні форми цитомегаловірусної інфекції), а також шлунково-кишкових кровотеч та набряку легень загалом вищий, ніж у пацієнтів молодшого віку.

Дані про передозування мікофенолату мофетилу були отримані під час клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. У багатьох із них про побічні реакції не повідомляли. Побічні реакції, що виникають під час передозування, співпадали з відомим профілем безпеки препарату.

Очікується, що передозування мікофенолату мофетилу може призводити до надмірної імуносупресії, підвищеної схильності до інфекцій та пригнічення кісткового мозку (див. розділ «Особливості застосування»). У разі розвитку нейтропенії застосування препарату слід припинити або зменшити дозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Не слід очікувати на виведення клінічно значущої кількості МФК або МФКГ шляхом гемодіалізу. Препарати, що пов'язують жовчні кислоти, такі як холестирамін, можуть вивести МФК шляхом зниження печінкової рециркуляції лікарського засобу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат застосовують у терапії після трансплантації нирки, серця або печінки.