Міртазапін Сандоз таблетки від депресії по 15 мг, 20 шт.

По 10 таблеток у блістері; по 2 (10 × 2) блістери у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 15 мг: жовті круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з одного боку;

таблетки по 30 мг: бежеві круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з одного боку.

Міртазапін є антагоністом пресинаптичних a2-рецепторів, що посилює центральну норадренергічну та серотонінергічну нейротрансмісію. Посилення серотонінергічної нейротрансмісії відбувається виключно через 5-HT1-рецептори, оскільки міртазапін блокує 5-HT2 та 5-HT3-рецептори. Обидва енантіомери міртазапіну мають антидепресантну активність, причому енантіомер S(+) блокує a2- та 5-HT2-рецептори, а енантіомер R(–) блокує 5-HT3-рецептори. Міртазапін блокує H1-рецептори, що зумовлює його седативні властивості. У терапевтичних дозах міртазапін практично не має антихолінергічної активності і не впливає на серцево-судинну систему.

Педіатрична популяція. У двох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих випробуваннях з участю дітей віком 7-18 років з великим депресивним розладом (n = 259) з використанням гнучкого графіку дозування у перші 4 тижні (15-45 мг міртазапіну), а потім застосовуючи фіксовану дозу (15 мг, 30 мг або 45 мг міртазапіну) протягом ще 4 тижнів не продемонстрували значних відмінностей міртазапіну і плацебо як на первинній, так і всіх вторинних кінцевих точок. Значне збільшення маси тіла (≥7 %) спостерігалося у 48,8 % пацієнтів групи лікування міртазапіном порівняно з 5,7 % у групі плацебо. Також спостерігались кропив'янка (11,8 % проти 6,8 %) і гіпертригліцеридемія (2,9 % проти 0 %).

Після перорального застосування міртазапін швидко і добре всмоктується (біодоступність становить приблизно 50 %), досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові приблизно через 2 години. Майже 85 % міртазапіну зв’язується з білками плазми крові. Середній період напіввиведення – 20–40 годин; зареєстровані випадки, коли період напіввиведення становив 65 годин; коротший період напіввиведення зазвичай спостерігається у молодих пацієнтів. Тривалий період напіввиведення дозволяє приймати препарат 1 раз на добу. Стабільна концентрація досягається через 3–4 доби, після чого акумуляція зникає. У рекомендованих дозах фармакокінетика міртазапіну є лінійною. Прийом їжі не впливає на фармакокінетику міртазапіну.

Міртазапін активно метаболізується і виводиться з організму з сечею та калом протягом кількох днів. Основними шляхами біотрансформації є деметилювання та окислення з подальшою кон’югацією. Дані іn vitro з мікросом печінки вказують, що ферменти CYP2D6 та CYP1A2 цитохрому P450 залучені до формування 8-гідрокси-метаболіту

+ міртазапіну, а CYP3A4 вважється відповідальним за формування N-деметил- та N-оксид-метаболітів. N-деметил-метаболіт фармакологічно активний і, напевно, проявляє таку ж саму фармакологічну дію, як і вихідна речовина.

Кліренс міртазапіну може зменшуватися при нирковій або печінковій недостатності.

Антидепресанти. Код АТХ N06А Х11.

Фармакодинамічні взаємодії.

Міртазапін не слід приймати одночасно з інгібіторами МАО або протягом 2 тижнів після закінчення терапії. Після завершення лікування міртазапіном має пройти приблизно 2 тижні, перш ніж пацієнти зможуть застосовувати інгібітори МАО.

Окрім того, супутній прийом міртазапіну з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та іншими серотонінергічними активними речовинами (L-триптофан, триптан, трамадол, лінезолід, венлафаксин, літій та препарати, що містять у складі звіробій (Hypericum perforatum), може призвести до виникнення ефектів, зумовлених серотоніном. При комбінованому застосуванні цих активних речовин з міртазапіном рекомендується обережність та ретельне медичне спостереження.

Міртазапін може посилювати седативні властивості бензодіазепінів та інших седативних препаратів (зокрема більшість антипсихотиків, антагоністів H1-рецепторів, опіоїдів). Слід бути обережним, призначаючи ці лікарські засоби разом з міртазапіном.

Міртазапін може посилювати депресивну дію алкоголю на центральну нервову систему, тому пацієнтам слід утриматися від вживання алкоголю при лікуванні препаратом.

Міртазапін у дозі 30 мг 1 раз на добу спричиняв невелике, але статистично значуще збільшення МНІ (міжнародний нормалізований індекс) у пацієнтів, яких лікували варфарином. Рекомендується контролювати МНІ у разі супутнього застосування варфарину з міртазапіном через можливість його збільшення.

Ризик подовження інтервалу QT та/або шлуночкових аритмій (наприклад, torsade de pointes) підвищується при одночасному застосуванні препаратів, що подовжують інтервал QT (наприклад, деякі антипсихотики та антибіотики).

Фармакокінетичні взаємодії.

Карбамазепін та фенітоїн, індуктори CYP3A4 збільшують кліренс міртазапіну приблизно у 2 рази і, як наслідок, середня концентрація міртазапіну у плазмі крові зменшується на 60 % та 45 % відповідно. Коли карбамазепін або будь-який інший індуктор печінкового метаболізму (наприклад, рифампіцин) додається до терапії міртазапіном, дозу останнього слід збільшити. Якщо лікування таким препаратом припиняється, може виникнути необхідність у зменшенні дози міртазапіну.

Супутнє застосування потужного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу підвищувало пікові рівні у плазмі крові та AUC (площа під кривою «концентрація/час») міртазапіну приблизно на 40 % та 50 % відповідно.

При застосуванні циметидину (слабкого інгібітора CYP1A2, CYP2D6 та CYP3A4) з міртазапіном середні плазмові концентрації міртазапіну можуть підвищитися більше ніж на 50 %. Слід вживати застережних заходів та зменшувати дозу при сумісному застосуванні міртазапіну з потужними інгібіторами CYP3A4, інгібіторами ВІЛ-протеази, азольними протигрибковими засобами, еритроміцином, циметидином або нефазодоном.

Не виявлено будь-якої клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні міртазапіну з пароксетином, амітриптиліном, рисперидоном або літієм.

діюча речовина: міртазапін;

1 таблетка містить міртазапіну 15 мг або 30 мг;

допоміжні речовини: ядро таблетки – лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

таблетки по 15 мг: оболонка (опадрі жовтий) – гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 8000, заліза оксид жовтий (Е 172), хіноліновий жовтий (Е 104), жовтий захід FCF (Е 110);

таблетки по 30 мг: оболонка (опадрі бежевий) – гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 8000, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172);

Міртазапін має незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Лікарський засіб може погіршувати концентрацію та увагу (особливо на початковій стадії лікування). Пацієнти, які застосовують міртазапін, мають уникати потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають концентрації та уваги.

Вагітність. Обмежені дані щодо застосування міртазапіну вагітним жінкам не вказують на збільшений ризик розвитку вроджених вад. Дослідження на тваринах не показали будь-яких тератогенних ефектів, що проявлялися клінічними симптомами, однак спостерігався несприятливий вплив на внутрішньоутробний розвиток.

Епідеміологічні дані вказують на те, що застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) у період вагітності, особливо на пізніх термінах вагітності, збільшує ризик розвитку персистуючої артеріальної гіпертензії у новонародженого (PPHN). Хоча у жодних дослідженнях не вивчався зв’язок PPHN з лікуванням міртазапіном, цей потенційний ризик не може бути виключеним, враховуючи відповідний механізм дії (збільшення концентрацій серотоніну).

Необхідно з особливою обережністю, враховуючи співвідношення користь/потенціальний ризик для плода, призначати препарат вагітним жінкам. Якщо міртазапін застосовувати до народження дитини або безпосередньо перед пологами, рекомендується проводити постнатальний нагляд новонародженого, щоб врахувати можливі ефекти відміни.

Період годування груддю. Дослідження на тваринах та наявні обмежені дані досліджень на людині показали екскрецію міртазапіну у грудне молоко у дуже малій кількості. Рішення про продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення терапії міртазапіном приймається з урахуванням переваг для дитини та переваги лікування міртазапіном для жінки.

Фертильність. Дані доклінічних досліджень репродуктивної токсичності на тваринах свідчать про відсутність впливу на фертильність при застосуванні міртазапіну.

Препарат не застосовувати для лікування дітей. Поведінка, пов’язана з суїцидом (спроби самогубства та суїцидальні думки), та ворожість (переважно агресія, опозиційна поведінка та гнів) найчастіше спостерігалися серед дітей та підлітків, яких лікували антидепресантами. Якщо, ґрунтуючись на клінічній необхідності, розпочали лікування, за пацієнтом необхідно ретельно спостерігати щодо виникнення суїцидальних симптомів. Окрім того, довгострокові дані з безпеки у дітей та підлітків щодо росту, дозрівання, когнітивного та поведінкового розвитку відсутні.

Лікування станів глибокої депресії.

Підвищена чутливість до міртазапіну або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

Супутнє застосування міртазапіну з інгібіторами моноаміноксидази (MAO).

Дорослі. Ефективна добова доза зазвичай становить від 15 до 45 мг; початкова доза − 15 або 30 мг. Міртазапін розпочинає проявляти ефект загалом після 1–2 тижнів лікування. Лікування адекватною дозою має спричиняти позитивну відповідь протягом 2–4 тижнів. При недостатній відповіді дозу можна збільшити. Якщо протягом наступних 2–4 тижнів ефекту не спостерігається, препарат слід відмінити. 

Пацієнти літнього віку. Рекомендована доза така ж сама, як і для дорослих. З метою досягнення задовільного та безпечного результату збільшення дози для пацієнтів літнього віку здійснюють під ретельним наглядом лікаря.

Дозування при порушенні функції нирок. Кліренс міртазапіну може зменшуватися у пацієнтів із нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 40 мл/хв). Призначаючи препарат цій категорії пацієнтів, слід контролювати кліренс креатиніну.

Дозування при печінковій недостатності. Кліренс міртазапіну може зменшуватися у пацієнтів із печінковою недостатністю. Цей факт слід брати до уваги, призначаючи препарат цій категорії пацієнтів, особливо з печінковою недостатністю тяжкого ступеня. Розпочинати лікування слід з найменшої дози, контролюючи кліренс міртазапіну, особливо у разі підвищення дози.

Період напіввиведення міртазапіну становить 20–40 годин, тому його можна застосовувати 1 раз на добу. Бажано застосовувати препарат одноразово на ніч перед сном. Добову дозу препарату можна також розподілити на 2 прийоми (вранці та ввечері; більшу дозу слід приймати на ніч).

Таблетки слід застосовувати внутрішньо, ковтати, не розжовуючи; при необхідності – запивати водою.

Пацієнтів із депресією слід лікувати протягом тривалого часу, щонайменше 6 місяців, до повного зникнення симптомів.

Рекомендується припиняти лікування міртазапіном поступово, щоб уникнути симптомів відміни.

Пацієнти у стані депресії мають численні симптоми, що можуть бути пов’язані із самим захворюванням. Однак інколи важко визначити, які саме симптоми є проявом хвороби, а які – результатом лікування міртазапіном.

Найпоширенішими побічними реакціями, що виникають у понад 5 % пацієнтів, яких лікують препаратом, є сонливість, седатація, сухість у роті, збільшення маси тіла, підвищення апетиту, запаморочення та підвищена втомлюваність. Повідомлялося про важкі побічні реакції з боку шкіри, включаючи синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), бульозний дерматит та мультиформну еритему, пов’язану з лікуванням міртазапіном (див. розділ «Особливості застосування»).

Небажані ефекти класифіковано за частотою проявів: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (побічні реакції від спонтанних звітів).

З боку крові та лімфатичної системи: частота невідома – пригнічення функції кісткового мозку (гранулоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, тромбоцитопенія), еозинофілія.

З боку ендокринної системи: частота невідома – порушення секреції антидіуретичного гормону,

гіперпролактинемія (включаючи супутні симптоми — галакторею та гінекомастію).

Метаболізм та порушення харчування: дуже часто – збільшення маси тіла, підвищення апетиту; частота невідома – гіпонатріємія.

Психічні порушення: часто – незвичні сновидіння, сплутаність свідомості, неспокій, безсоння, амнезія*; нечасто – нічні жахи, манія, ажитація, галюцинації, психомоторна збудженість (у т. ч. акатизія, гіперкінезія); рідко – агресія; частота невідома – суїцидальні настрої, суїцидальна поведінка.

З боку нервової системи: дуже часто – сонливість, седатація, головний біль; часто – загальмованість, запаморочення, тремор; нечасто – парестезія, синдром неспокійних ніг, синкопе; рідко – міоклонія; частота невідома – судоми (крововиливи), серотоніновий синдром, парестезії ротової порожнини, дизартрія.

З боку судинної системи: часто – ортостатична гіпотензія; нечасто – артеріальна гіпотензія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – сухість у роті; часто – нудота, діарея, блювання, запор; нечасто – гіпестезія ротової порожнини; рідко – панкреатит; частота невідома – набряк слизової оболонки порожнини рота, підвищене виділення слини. 

З боку гепатобіліарної системи: рідко – підвищення активності трансаміназ у сироватці крові.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – екзантема; частота невідома – синдром Стівенса — Джонсона, бульозний дерматит, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

З боку кістково-м’язової та сполучної тканини: часто – артралгія, міалгія, біль у спині, частота невідома – рабдоміоліз.

З боку нирок та сечовидільної системи: частота невідома – затримка сечі.

Загальні порушення: часто – периферичні набряки, підвищена втомлюваність; частота невідома – сомнамбулізм, генералізований набряк, локалізований набряк.

Лабораторні показники: частота невідома – підвищення рівня креатинкінази.

* У більшості випадків пацієнти одужували після відміни препарату. 

Зниження дози зазвичай не призводить до зменшення сонливості/седатації, але може знижувати ефективність антидепресанта.

Збудження та безсоння, що можуть бути симптомами депресії, можуть розвинутися або посилитися внаслідок лікування антидепресантами, у т. ч. міртазапіном.

Про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки повідомлялося під час терапії міртазапіном або одразу після припинення лікування.

Оцінка лабораторних показників у клінічних дослідженнях свідчила про тимчасове збільшення рівня трансаміназ та гамма-глютамілтрансферази (однак не повідомлялося про побічні реакції, пов’язані з міртазапіном, що виникали з більшою частотою протягом лікування міртазапіном, ніж плацебо).

Педіатрична популяція.

У клінічних дослідженнях у дітей спостерігалися такі небажані явища: збільшення маси тіла, кропив’янка та гіпертригліцеридемія (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Наявний досвід свідчить про те, що симптоми передозування міртазапіну зазвичай легкого ступеня. Повідомлялося про пригнічення центральної нервової системи з дезорієнтацією та тривалою седатацією, що супроводжувалося тахікардією та незначною артеріальною гіпо- або гіпертензією. Однак можливі більш тяжкі наслідки (включаючи летальні) при застосуванні дози, набагато більшої від терапевтичної, особливо при змішаних передозуваннях.

У цих випадках також повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT та шлуночкову тахікардію типу torsade de pointes.

При передозуванні пацієнти мають отримувати відповідну симптоматичну терапію для підтримки життєвих функцій організму. Слід провести моніторинг ЕКГ. Можна застосовувати активоване вугілля або зробити промивання шлунка.

Діти. При передозуванні слід вжити заходів, описаних для дорослих.

Спеціальні умови зберігання не вимагаються.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Міртазапін — ефективний антидепресант призначений для лікування клінічної депресії у дорослих пацієнтів. Крім лікування депресії, препарат може використовуватися як антигістамінний, протитривожний та протиблювотний засіб.