Паклітаксел Ебеве концентрат 30 мг/5 мл

Флакон з безбарвного скла, закупорений пробкою з галобутилового каучуку з фторполімерним покриттям і алюмінієвим обтискним ковпачком; по 5 мл (30 мг) у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або світло-жовтий розчин.

Паклітаксел є антимітотичним агентом, який діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій на етапах інтерфази і мітозу. Окрім того, паклітаксел спричиняє утворення аномальних скупчень або «зв’язок» мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних «зірок» з мікротрубочок під час мітозу.

Після введення препарату спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу у плазмі крові.

Фармакокінетику паклітакселу вивчали при введенні препарату протягом 3 та 24 годин у дозах 135 мг/м2 та 175 мг/м2. Середня тривалість періоду напіввиведення у термінальній фазі становить 3-52,7 години, а середній загальний кліренс з організму – 11,6-24,0 л/год · м2. Ймовірно, загальний кліренс паклітакселу з організму знижується у разі підвищення його концентрації в плазмі крові. Середній рівноважний обсяг розподілу паклітакселу становив 198-688 л/м2, що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл та/або зв'язування з тканинами. При інфузії тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні доз на 30% (з 135 мг/м2 до 175 мг/м2) максимальна концентрація у плазмі крові та площа під фармакокінетичною кривою AUC → ∞ збільшились на 75% та 81%.

Після введення паклітакселу в дозі 100 мг/м2 шляхом 3-годинних інфузій середній показник Cmax у 19 хворих з саркомою Капоші становив 1530 нг/мл (діапазон 761-2860 нг/мл), середня площа під фармакокінетичною кривою - 5619 нг · год/мл (діапазон 2609-9428 нг · год/мл), кліренс - 20,6 л/год · м2 (діапазон 11-38 л/год · м2), об'єм розподілу - 291 л/м2 (діапазон 121-638 л /м2), а період напіввиведення у термінальній фазі - 23,7 год (діапазон 12-33 год).

Інтрасуб'єктна варіабельність показників системної експозиції паклітакселу була мінімальною. Ознак кумуляції паклітакселу за кількох курсів лікування не було виявлено.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що 89-98% паклітакселу пов'язують із білками плазми крові людини. Присутність циметидину, ранитидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу в організмі людини не досліджено. З сечею у незміненому вигляді виводиться від 1,3% до 12,6% введеної дози, що свідчить про інтенсивний кліренс. Ймовірно, паклітаксел метаболізується у печінці за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 та виводиться з жовчю. Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, в середньому 26%, 2% і 6% радіоактивності було екскретовано з калом відповідно у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу, 3'-р-гідроксипаклітакселу та 6α-3'р-дигідроксипаклітакселу.

Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 та разом CYP2C8 + CYP3A4. Вплив порушень функцій нирок та печінки на фармакокінетику паклітакселу при 3-годинній інфузії формально не вивчали. Фармакокінетичні показники у одного пацієнта, який потребував гемодіалізу та лікувався паклітакселом у дозі 135 мг/м2 шляхом 3-годинних інфузій, не відрізнялися від показників у хворих без порушень функції нирок.

При комбінованому застосуванні паклітакселу та доксорубіцину було відмічено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину та його метаболітів.При введенні паклітакселу негайно після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину в плазмі крові були на 30% вищими, ніж при введенні паклітакселу через 24 години після доксорубіцину.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Таксани. Код АТХ L01C D01.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.
При комбінованій хіміотерапії першої лінії раку яєчників паклітаксел необхідно вводити до цисплатину. У цьому разі профіль безпеки паклітакселу не відрізняється від такого при монотерапії. Якщо ж паклітаксел вводиться після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні періоду часу між введеннями паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головною метаболічною трансформацією у людини є CYP2C8-опосередковане перетворення паклітакселу у 6α-гідроксипаклітаксел. Супутній прийом кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, не уповільнює елімінації паклітакселу з організму людини, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно без корекції доз. Інформація про потенційно можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами CYP3A4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному призначенні інгібіторів (наприклад, кетоконазолу та інших протигрибкових похідних імідазолу, еритроміцину, флуоксетину, гемфіброзилу, клопідогрелю, циметидину, ритонавіру, саквінавіру, індинавіру та нелфінавіру) або індукторів (наприклад рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну) ізоферментів CYP2C8 і CYP3A4.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих із саркомою Капоші, які одержували супутню терапію кількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо. Тому паклітаксел необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію інгібіторами протеази.

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл концентрату містить паклітакселу 6 мг;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, етанол безводний.

У період лікування паклітакселом слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Необхідно враховувати, що Паклітаксел «Ебеве» містить етанол, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому його не слід призначати у період вагітності. Жінкам та чоловікам слід користуватися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності у період лікування паклітакселом та принаймні 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом та негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала.

Під час лікування паклітакселом годування груддю слід припинити.
У разі необхідності провести кріоконсервацію сперми у чоловіків до початку лікування паклітакселом через можливий розвиток безпліддя.

Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені, тому паклітаксел не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів.

Рак яєчників (хіміотерапія першої лінії для лікування раку яєчників, а також у комбінації з цисплатином при поширеній формі хвороби або при залишкових пухлинах (розміром більше 1 см) після лапаротомії; хіміотерапія другої лінії метастатичного раку яєчників у разі неефективності стандартної терапії препаратами платини).

Рак молочної залози (ад’ювантна хіміотерапія хворих із ураженням лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами; первинна хіміотерапія місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами або у поєднанні з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами; монотерапія метастатичного раку молочної залози у хворих, які не є кандидатами на стандартну терапію антрациклінами, або ж у разі неефективності попередньої терапії антрациклінами).

Поширений недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ) (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).

Саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії поширеної саркоми Капоші у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).

Підвищена чутливість до паклітакселу або до інших компонентів препарату, особливо до олії рицинової поліетоксильованої. Паклітаксел протипоказаний у період вагітності та лактації. Нейтропенія до початку лікування (початкова кількість нейтрофілів < 1,5 ×109/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів < 1 ×109/л), тромбоцитопенія (< 100 ×109/л). Супутні тяжкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші. Тяжкі порушення функції печінки.

До початку лікування всім пацієнтам необхідно отримати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н<<2>2 -рецепторів, наприклад, за наступною схемою:

Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно крапельно за допомогою інфузійних систем із вбудованими мембранними фільтрами розміром пор ≤ 0,22 мкм.

Хіміотерапія першої лінії раку яєчників. Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом та цисплатином. Згідно з тривалістю інфузії рекомендуються дві дози паклітакселу:

• паклітаксел у дозі 175 мг/м² поверхні тіла вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 год, після чого вводити цисплатин у дозі 75 мг/м ² поверхні тіла;< /li>
• паклітаксел у дозі 135 мг/м² поверхні тіла вводити у вигляді 24-годинної внутрішньовенної інфузії, після чого вводити цисплатин у дозі 75 мг/м ² поверхні тіла.

Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія другої лінії раку яєчників. Паклітаксел рекомендується вводити в дозі 175 мг/м² на поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Зазвичай слід призначати не більше 4 курсів із інтервалами 3 тижні.

Ад'ювантна хіміотерапія раку молочної залози. Паклітаксел призначають після хіміотерапії антрациклінами або циклофосфамідами. Паклітаксел рекомендується вводити в дозі 175 мг/м 2 на поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Зазвичай призначають 4 курси з інтервалами між ними 3 тижні.

Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози. При комбінованому застосуванні з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м 2 2 поверхні тіла) паклітаксел слід вводити через 24 години після доксорубіцину. Рекомендована доза паклітакселу – 220 мг/м 2 ² поверхні тіла при введенні шляхом 3-годинної внутрішньовенної інфузії. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

При комбінованому застосуванні з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити в дозі 175 мг/м 2 поверхні тіла шляхом тригодинних інфузій з інтервалами між курсами 3 тижні. Паклітаксел можна вводити наступного дня після введення першої дози трастузумабу або негайно після введення наступних доз трастузумабу, якщо попередні дози добре переносилися.

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози. Паклітаксел рекомендується вводити в дозі 175 мг/м² на поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ). Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом та цисплатином. Паклітаксел вводять у дозі 175 мг/м 2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій, після чого вводять цисплатин у дозі 80 мг/м 2 поверхні тіла. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД. Паклітаксел рекомендується вводити в дозі 100 мг/м ² поверхні тіла шляхом 3-годинної внутрішньовенної інфузії. Інтервали між курсами лікування – 2 тижні.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки. Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок. Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих з порушеннями функції нирок.

Наступні дози паклітакселу слід визначати індивідуально залежно від переносимості терапії. Наступну дозу паклітакселу можна вводити тільки після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10 ⁹ /л (≥ 1,0×10 ⁹ /л при саркомі Капоші), а тромбоцитів до рівня ≥ 100×10 ⁹ /л (≥ 75×10 ⁹ /л при саркомі Капоші). Хворим, у яких відзначена тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5×10 ⁹ /л протягом 7 діб і більше) або тяжка периферична нейропатія, такі дози зменшують на 20% (на 25% у разі саркоми Капоші).

Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій

Концентрат для розчину для інфузій слід розводити в асептичних умовах 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози, або 5% розчином глюкози в 0,9% розчині натрію хлориду, або 5% розчином глюкози в розчині Рінгера до кінцевої концентрації. 3-1,2 мг/мл.

При багаторазовому відборі концентрату з флакону препарат зберігає мікробіологічну, фізичну та хімічну стабільність до 28 днів при температурі 25 °C.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення Паклітакселу «Ебеве» 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози, є фізично та хімічно стабільними протягом 51 години у разі зберігання при температурі не вище 25 °C та 14 діб у у разі зберігання при температурі 2-8 °C. Охолоджений засіб може випадати в осад, але відновлюватися під час перебування при кімнатній температурі (25 °C). Слід утилізувати флакон, якщо розчин каламутний або повторно не розчиняється осад. Заморожування не впливає термін придатності. З мікробіологічної точки зору, розчин для інфузій необхідно вводити відразу після приготування. Якщо розчин не використовується негайно, за тривалістю та умовами зберігання повинен стежити користувач. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C,

Готові для застосування розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом розчинника. Фільтрація не усуває цієї каламутності. Розчин для інфузії необхідно вводити через вбудований в інфузійну систему мембранний фільтр з порами розміром ≤ 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини немає.

Приготовані розчини для інфузій не потребують захисту від світла.

Приходили поодинокі повідомлення про випадання осаду в розчині для інфузій у процесі введення (зазвичай наприкінці 24-годинного періоду введення). Хоча точні причини утворення осаду не були з'ясовані, ймовірно, це явище обумовлено перенасиченням розчину для інфузій. Для зниження ризику утворення осаду розчин для інфузій необхідно вводити відразу після розведення та уникати надмірних струсів, вібрацій та збовтування. Інфузійну систему слід ретельно промити перед використанням. У процесі введення необхідно регулярно контролювати зовнішній вигляд розчину та при виявленні осаду припиняти інфузію.

Щоб мінімізувати вилуговування діетилгексилфталату (DEHP) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), розведені розчини для інфузій слід зберігати в посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшки зі скла, та вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з полівінілхлориду, це не спричиняє значного вилуговування DEHP.

Якщо не зазначено інше, наведені нижче результати базуються на сукупних даних з безпеки для 812 пацієнтів із солідними пухлинами, яких лікували монотерапією паклітакселом у клінічних дослідженнях. Оскільки група пацієнтів із саркомою Капоші має значні особливості, наприкінці цього розділу представлено спеціальний підрозділ, який описує клінічне дослідження за участю 107 пацієнтів із саркомою Капоші.

Якщо не зазначено інше, частота та тяжкість зафіксованих несприятливих подій загалом були однаковими у пацієнтів, які отримували паклітаксел для лікування раку яєчників, молочної залози, або недрібноклітинного раку легень. Вік пацієнтів не впливав значним чином на один із виявлених видів токсичної дії препарату.

Тяжкі реакції гіперчутливості з можливим летальним кінцем (такі як артеріальна гіпотензія, що потребує лікування, ангіоневротичний набряк, порушення функцій дихання, які потребують застосування бронходилататорів, генералізована кропив'янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (<1% пацієнтів). 34% пацієнтів (17% усіх циклів терапії) мали незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипання, які не потребують терапевтичного втручання та скасування терапії паклітакселом.

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (<500/мм3) спостерігалася у 28% пацієнтів, але не супроводжувалася випадками лихоманки. Лише 1% пацієнтів мали тяжку нейтропенію протягом ≥7 днів. Тромбоцитопенія спостерігалася у 11% пацієнтів.У 3% пацієнтів кількість тромбоцитів знижувалася до <50000/мм 3 щонайменше один раз під час дослідження. Анемія спостерігалася у 64% пацієнтів, у тому числі тяжка (Hb<5 ммоль/л) у 6% пацієнтів. Частота та тяжкість анемії залежить від початкових рівнів гемоглобіну.

Артралгія або міалгія спостерігалися у 60% пацієнтів, у тяжкій формі - у 13% пацієнтів.

Були окремі повідомлення про випадки синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто у поєднанні з сепсисом або дисфункцією кількох органів.

Облисіння спостерігалося у 87% пацієнтів, які отримували паклітаксел. Більшість випадків облисіння спостерігалися першого місяця після початку лікування паклітакселом. Значне випадання волосся ≥ 50% очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння.

Місцеві реакції - у місцях ін'єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Були повідомлення про випадки лущення шкіри, іноді пов'язані з екстравазацією. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. Специфічне лікування реакцій екстравазації наразі невідоме. У деяких випадках початок реакції в місці ін'єкції мали місце відразу після тривалого вливання або виникали із затримкою в 7-10 днів.

Нижче наведено побічні реакції, які спостерігалися при монотерапії паклітакселом шляхом 3-годинної інфузії при лікуванні метастатичних форм раку (812 пацієнтів, які проходили лікування у клінічних дослідженнях), а також виявлені при постмаркетинговому нагляді*.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), рідко (≥ 1/10000 , <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частоту не можна встановити за наявними даними).

Інфекції та інвазії: часто – інфекції (переважно сечового тракту та верхніх дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках – з летальним кінцем; нечасто – септичний шок; рідко - пневмонія, перитоніт, сепсис.

З боку крові та лімфатичної системи:дуже часто - мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, схильність до кровотеч; рідко - фебрильна нейтропенія; дуже рідко - гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром; невідомо - синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові.

З боку імунної системи: дуже часто - незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи та висипання); нечасто - реакції гіперчутливості сповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вживання терапевтичних заходів (зокрема, артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив'янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, біль у животі, біль у кінцівках , профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія); рідко - анафілактичні реакції; дуже рідко - анафілактичний шок.

Метаболічні розлади: дуже рідко – анорексія; невідомо* - синдром лізису пухлини.

Психічні розлади: дуже рідко* - стан сплутаності свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто - нейропатія # (переважно периферична нейропатія), парестезії, сонливість часто - депресія, важка нейропатія # (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія , порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку; рідко - моторна нейропатія (що проявляється в помірно вираженій слабкості дистальних м'язів); дуже рідко * - вегетативна нейропатія # (що призводить до паралітичної непрохідності кишечника та ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади («grand mal»), судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

# Може зберігатися після 6 місяців скасування паклітакселу.

З боку органу зору:нечасто – сухість очей, ослаблення зору, дефект поля зору; дуже рідко - ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива худоба), особливо у пацієнтів, які отримували дози, вище рекомендованих; невідомо* - макулярний набряк, фотопсія, плаваюче помутніння в склоподібному тілі.

З боку органів слуху та лабіринту: дуже рідко* - ототоксичні поразки, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

З боку серцево-судинної системи: часто - брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність; нечасто – застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, блокада та непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія; рідко – серцева недостатність; дуже рідко - фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія; невідомо* - флебіт.

З боку судинної системи: дуже часто – артеріальна гіпотензія; часто – вазодилатація (припливи); нечасто – артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт; дуже рідко - шок невідомо - флебіт.

З боку дихальної системи: часто - носова кровотеча; рідко - задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легень, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність; дуже рідко - кашель, легенева гіпертензія.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі; часто – сухість у роті, виразки у роті, мелена, диспепсія; рідко - обструкція кишечника, перфорація кишечника, ішемічний коліт, гострий панкреатит; дуже рідко - мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцит, нейтропенічний коліт, гіпогідратація.

З боку травної системи: дуже рідко* - некроз печінки, печінкова енцефалопатія (зазначені випадки з летальним кінцем).

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - алопеція; часто - минущі незначні зміни нігтів та шкіри, акне; нечасто – зміни кольору нігтів; рідко - свербіж, висип, еритема, набряк; дуже рідко - синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив'янка, оніхолізис (пацієнтам, які отримують паклітаксел, необхідно носити відповідний одяг для захисту від впливу сонця), фолікуліт; невідомо* - склеродермія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - артралгія, міалгія; невідомо* - системний червоний вовчак.

Загальні порушення та місцеві реакції: часто - реакції в місці ін'єкції (локалізований набряк, біль, еритема, індурація, слабкість, втрата кольору та набряк шкіри, випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз та некроз шкіри ); рідко - астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату.

Лабораторні показники: часто – значне (у 5 разів і більше у порівнянні з нормою) підвищення рівня АСТ, АЛТ та лужної фосфатази; нечасто – значне підвищення рівня білірубіну; рідко - підвищення рівня креатиніну крові.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто - дизурія; рідко – ниркова недостатність.

Опис деяких побічних реакцій.

У пацієнток з раком молочної залози, які отримали паклітаксел як допоміжне лікування після АС у порівнянні з пацієнтками, які отримували тільки АС, частіше спостерігалися ознаки нейросенсорної токсичності, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекції, лихоманка, нудота/блювота діарея. Однак частота цих явищ відповідала частоті при застосуванні монотерапії паклітакселом, як було зазначено вище.

Токсична дія на кровоносну та лімфатичну систему.

Мієлосупресія є головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш суттєвим проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Протягом першого циклу лікування тяжка нейтропенія (<500 клітин/мм3) спостерігалася у 20% пацієнтів. Протягом усього періоду терапії тяжка нейтропенія спостерігалася у 39% пацієнтів. Нейтропенія, що тривала понад 7 днів, була зафіксована у 41% хворих, і нейтропенія, що тривала протягом 30-35 днів, – у 8% пацієнтів. У всіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота виникнення нейтропенії класу 4, яка тривала 7 днів і більше, становила 22%.

Нейтропенічну лихоманку, пов'язану з лікуванням паклітакселом, було відзначено у 14% пацієнтів, при 1,3% курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8%), які призвели до смерті.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів і була тяжкою (<50000 клітин/мм3) у 9% випадків. У 14% пацієнтів зменшилася кількість тромбоцитів до <75000 клітин/мм 3 щонайменше один раз під час лікування. Про випадки кровотечі, пов'язані з паклітакселом, повідомлялося у <3% пацієнтів, які були локалізовані.

Анемія (Hb<11 г/дл) була відзначена у 61% пацієнтів і була тяжкою (Hb<8 г/дл) у 10% випадків. 21% пацієнтів потребували трансфузій еритроцитарної маси.

Комбінована хіміотерапія.

Паклітаксел із цисплатином.

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були вищими при введенні паклітакселу в дозі 175 мг/м2 шляхом 3-годинних інфузій (були відзначені нейротоксичні ефекти у 85% пацієнтів ), ніж при введенні паклітакселу в дозі 135 мг/м2 шляхом 24-годинних інфузій (були відзначені нейротоксичні ефекти у 25% пацієнтів, у 3% – тяжкі) у комбінації з цисплатином.

У хворих на недрібноклітинний рак легень і у хворих на рак яєчників, які отримували паклітаксел протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину, збільшувалася частота виникнення випадків тяжкої нейротоксичності.Периферична нейропатія може розвинутись після першого ж курсу лікування та посилюватись після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика слабшає чи зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

У пацієнтів, які отримували паклітаксел та цисплатин, підвищений ризик розвитку ниркової недостатності у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише цисплатином під час лікування гінекологічних пухлин.

Нижче викладено результати двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчника (паклітаксел + цисплатин: понад 1050 пацієнток); двох досліджень фази III лікування першої лінії метастатичного раку молочної залози: одне дослідження комбінації з доксорубіцином (паклітаксел + доксорубіцин: 267 пацієнток), інше дослідження комбінації з трастузумабом (плановий аналіз підпопуляції паклітаксел + трастузумаб: 188 пацієнток) та двох досліджень фаз паклітаксел + цисплатин: понад 360 пацієнтів).

У хворих на рак яєчників, які отримували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота та тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії та реакцій гіперчутливості були вищими, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні. Частота та тяжкість мієлосупресії були нижчими у групі, яка отримувала паклітаксел шляхом 3-годинних інфузій у поєднанні з цисплатином, ніж у групі, яка отримувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, лихоманки та діареї були вищими при введенні паклітакселу в дозі 220 мг/м2 шляхом 3 годин введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м2 у порівнянні з такими при стандартній терапії 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубіцином (50 мг/м2) та циклофосфамідом (500 мг/м2) (схема FAC).Частота та тяжкість нудоти та блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м2) та доксорубіцином (50 мг/м2) були нижчими, ніж при лікуванні за схемою FAC. Почасти це може пояснюватися кортикостероїдами.

Паклітаксел із трастузумабом.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота перелічених нижче побічних ефектів (незалежно від їх причинного зв'язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8% проти 1%), інфекції (46% проти 27%), озноб (42% проти 4%), лихоманка (47% проти 23%), кашель (42% проти 22%), висипання (39% порівняно з 18%), артралгія (37% порівняно з 21%), тахікардія (12% порівняно з 4%), діарея (45% порівняно з 30%), артеріальна гіпертензія (11% проти 3%) , носові кровотечі (18% проти 4%), вугри (11% проти 3%), простий герпес (12% проти 3%), випадкові травми (13% порівняно з 3%), безсоння (25% порівняно з 13%), риніт (22% порівняно з 5%), синусит (21% порівняно з 7%), реакції у місці ін'єкції (7% порівняно з 1%). Розбіжності в частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися великою кількістю та тривалістю курсів лікування паклітакселом та трастузумабом у порівнянні з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом та трастузумабом та монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Паклітаксел із доксорубіцином.

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більш ніж на 20%) спостерігалися у 15% хворих на метастатичний рак молочної залози, які отримували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10% хворих, які отримували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксо та циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила <1% при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота та тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше отримували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність III функціонального класу за класифікацією NYHA: 10% vs 0%, іноді серцева недостатність III-IV класу 2% vs 1%). У поодиноких випадках ці порушення асоціювалися з летальним кінцем. У всіх випадках, окрім згаданих рідкісних винятків із летальним кінцем, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

Особливі групи пацієнтів

Радіаційний пневмоніт був зареєстрований у пацієнтів, які проходили одночасно променеву терапію.

Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші.

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення та печінки, частота та тяжкість побічних ефектів у пацієнтів з саркомою Капоші та хворих з іншими солідними пухлинами, які отримували монотерапію паклітакселом, були порівнянними.

Гепатобіліарні порушення:можливе підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази та АСТ у пацієнтів з нормальними вихідними показниками функції печінки (більша частина з цих пацієнтів отримували інгібітори протеази). Іноді спостерігалося значне підвищення зазначених показників.

Симптоми. Основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування. У випадку передозування слід негайно припинити застосування препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Не потребує спеціальних умов зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Паклітаксел Ебеве є протипухлинним препаратом, в основному застосовується для проведення хіміотерапії хворим на онкологічні захворювання.