Паклітаксел "Ебеве" концентрат для розчину для інфузій, 6 мг/мл, по 16,7 мл (100 мг) у флаконі

По 1 флакону в картонній коробці.

Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або світло-жовтий розчин.

Паклітаксел є антимітотичним агентом, який діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій на етапах інтерфази і мітозу. Окрім того, паклітаксел спричиняє утворення аномальних скупчень або «зв’язок» мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних «зірок» з мікротрубочок під час мітозу.

Концентрація паклітакселу в плазмі крові після введення зменшується відповідно до двофазної кінетики.

Фармакокінетика паклітакселу визначалася після вливання препарату в дозі 135 та 175 мг/м² протягом 3 та 24 годин відповідно. Середній напівперіод термінальної фази становить від 3 до 52,7 години, а середні значення загального кліренсу варіювали від 11,6 до 24 л/год/м²; загальний кліренс має тенденцію до зниження при вищих концентраціях паклітакселу у плазмі крові. Середній обсяг розподілу у рівноважному стані варіював від 198 до 688 л/м², що вказує на інтенсивний позасудинний розподіл та/або зв'язування з тканинами.

Протягом 3-годинних вливань фармакокінетика паклітакселу з підвищенням дози стає нелінійною. При збільшенні дози препарату на 30% (від 135 до 175 мг/м²) максимальна концентрація в плазмі крові (max) підвищувалася і площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) збільшувалася на 75 і 81%.

Після введення паклітакселу в дозі 100 мг/м² шляхом 3-годинних інфузій середній показник Cmax у 19 хворих з саркомою Капоші становив 1530 нг/мл (діапазон: 761-2860 нг/мл), середня AVC - 5619 нг · год/мл (діапазон: 2609-9428 нг · год/мл), кліренс - 20,6 л/год · м² (діапазон: 11-38 л/ч · м²), обсяг розподілу - 291 л/м² (діапазон: 121 -638 л/м²), а період напіввиведення у термінальній фазі – 23,7 години (діапазон: 12-33 години).

Коливання рівня системної експозиції паклітакселу для кожного хворого були мінімальними. При багатьох курсах лікування кумуляції паклітакселу не спостерігається.

Дослідження in vitro показують, що 89-98% паклітакселу зв'язується з білками плазми крові людини. Наявність циметидину, ранитидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини не досліджено. Середнє загальне виділення незміненому вигляді із сечею змінюється з 1,3 до 12,6% від введеної дози, що вказує на інтенсивний кліренс. Основними продуктами метаболізму є гідроксильовані метаболіти. Ймовірно, паклітаксел метаболізується у печінці за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 та виводиться з жовчю.

При комбінованому застосуванні паклітакселу та доксорубіцину було відмічено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину та його метаболітів. При введенні паклітакселу відразу після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину в плазмі крові були на 30% вищими, ніж при введенні паклітакселу через 24 години після доксорубіцину.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Таксани. Код АТХ L01C D01.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу

При комбінованому лікуванні паклітакселом та цисплатином раку яєчника паклітаксел рекомендується вводити перед цисплатином. У такому разі профіль безпеки такий самий, як і при монотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводити після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20%. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які отримують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину та його активних метаболітів може знижуватися при скороченні інтервалу між введенням паклітакселу та доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами СYР2С8 та СYРЗА4 цитохрому Р450. Клінічні дослідження показали, що головною метаболічною трансформацією у людей є СYР2С8-опосередковане перетворення паклітакселу на 6α-гідроксипаклітаксел. Клінічно значущої взаємодії з іншими ферментами, крім СYР2С8, не очікується. Одночасний прийом кетоконазолу, потужного інгібітора СYРЗА4, не уповільнює виведення паклітакселу з організму, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно без корекції доз.Інформація про можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами СYРЗА4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному застосуванні інгібіторів (наприклад, кетоконазолу та інших протигрибкових похідних імідазолу, еритроміцину, флуоксетину, гемфіброзіну, вівіавівіра, наприклад, рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну) ізоферментів СYР2С8 і СYРЗА4.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих з саркомою Капоші, які отримували супутню терапію кількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру та ритонавіру, але не індинавіру. Інформації про взаємодію паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо, тому паклітаксел необхідно обережно застосовувати пацієнтам, які отримують терапію інгібіторами протеази.

Діюча речовина: паклітаксел;

1 мл концентрату містить паклітакселу 6 мг;

допоміжні речовини: масло рицинова поліетоксильована, етанол.

У період лікування паклітакселом слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Необхідно враховувати, що Паклітаксел «Ебеве» містить етанол, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому його не слід призначати у період вагітності. Жінкам та чоловікам слід користуватися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності у період лікування паклітакселом та принаймні 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом та негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала. Під час лікування паклітакселом годування груддю слід припинити.

У разі необхідності провести кріоконсервацію сперми у чоловіків до початку лікування паклітакселом через можливий розвиток безпліддя.

Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені, тому паклітаксел не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів.

Рак яєчників:

• препарат першої лінії для лікування раку яєчників, а також у комбінації з цисплатином при поширеній формі раку яєчників або при залишкових пухлинах після лапаротомії розміром більше 1 см;
• препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчників, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.

Рак молочної залози:

• присадка лікування пацієнтів з ураженням лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідом;
• первинна хіміотерапія місцево або метастатичного раку молочної залози в комбінації з антрациклінами або трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїнів HER-2 (3+) або за наявності протипоказань до терапії антрациклінами.

Монотерапія метастатичного раку молочної залози у хворих, яким не планують проведення стандартної терапії антрациклінами, або ж у разі неефективності попередньої терапії антрациклінами).

Поширена недрібноклітинним раком легень (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).

Саркома Капоші (СК) у хворих на СНІД (терапія другої лінії поширеної саркоми Капоші у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальною антрациклінами).

Підвищена чутливість до паклітакселу або інших компонентів препарату, особливо до олії рицинова.

Паклітаксел протипоказаний у період вагітності та лактації.

Нейтропенія до початку лікування (початкова кількість нейтрофілів <1,5 × 109/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів <1 × 109/л), тромбоцитопенія (<100 × 109/л).

Супутні важкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші.

Важкі порушення функції печінки.

До початку лікування препаратом усім пацієнтам необхідно отримати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н₂-рецепторів, наприклад, за такою схемою:

Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно краплинно за допомогою інфузійних систем із вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ≤ 0,22 мкм.

Хіміотерапія першої лінії раку яєчників. Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Відповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози паклітакселу:

• паклітаксел у дозі 175 мг/м² поверхні тіла вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, після чого вводити цисплатин у дозі 75 мг/м² поверхні тіла;
• паклітаксел у дозі 135 мг/м² поверхні тіла вводити у вигляді 24-годинної внутрішньовенної інфузії, після чого вводити цисплатин у дозі 75 мг/м² поверхні тіла.

Інтервали між курсами лікування - 3 тижні.

Хіміотерапія другої лінії раку яєчників. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Зазвичай слід призначати не більше 4 курсів з інтервалами 3 тижні.

Ад'ювантна хіміотерапія раку молочної залози. Паклітаксел призначають після хіміотерапії антрациклінами або циклофосфамідами. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Зазвичай призначають 4 курси з інтервалами між ними 3 тижні.

Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози. При комбінованому застосуванні з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м² поверхні тіла) паклітаксел слід вводити через 24 години після доксорубіцину. Рекомендована доза паклітакселу - 220 мг/м² поверхні тіла при введенні шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування - 3 тижні.

При комбінованому застосуванні з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій з інтервалами між курсами 3 тижні. Паклітаксел можна вводити наступного дня після введення першої дози трастузумабу або негайно після введення наступних доз трастузумабу, якщо попередні дози добре переносилися.

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування - 3 тижні.

Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ). Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій, після чого вводити цисплатин у дозі 80 мг/м² поверхні тіла. Інтервали між курсами лікування - 3 тижні.

Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування - 2 тижні.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки. Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок. Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції нирок.

Подальші дози паклітакселу слід визначати індивідуально, залежно від переносимості терапії. Наступну дозу паклітакселу можна вводити лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів до рівня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л у разі саркоми Капоші). Хворим, у яких була відмічена тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5×10⁹/л протягом 7 діб і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози зменшують на 20 % (на 25 % у разі саркоми Капоші).

Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій

Концентрат для розчину для інфузій потрібно розводити в асептичних умовах 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, або 5 % розчином глюкози у 0,9 % розчині натрію хлориду, або 5 % розчином глюкози у розчині Рінгера до кінцевої концентрації 0,3-1,2 мг/мл.

При багаторазовому відборі концентрату з флакона препарат зберігає мікробіологічну, фізичну і хімічну стабільність до 28 діб при температурі 25 °C.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення Паклітакселу «Ебеве» 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 51 години у разі зберігання при температурі не вище 25 °C і 14 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C. Охолоджений засіб може випадати в осад, але може відновлюватись при перебуванні при кімнатній температурі (25 °C). Слід утилізувати флакон, якщо розчин каламутний або якщо осад повторно не розчиняється. Заморожування не впливає на термін придатності. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування. Якщо розчин не використовується негайно, за тривалістю й умовами його зберігання повинен стежити користувач. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C, якщо тільки розчин не готувався в контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Готові до застосування розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом розчинника. Фільтрування не усуває цю каламутність. Розчин для інфузії необхідно вводити через вбудований в інфузійну систему мембранний фільтр із порами розміром ≤ 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Приготовані розчини для інфузій не потребують захисту від світла.

Надходили поодинокі повідомлення про випадіння осаду в розчині для інфузій у процесі введення (зазвичай наприкінці 24-годинного періоду введення). Хоча точні причини утворення осаду не були з'ясовані, ймовірно, це явище обумовлене перенасиченням розчину для інфузій. Для зниження ризику утворення осаду розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після розведення й уникати надмірних струсів, вібрацій і збовтування. Інфузійну систему слід ретельно промити перед використанням. У процесі введення необхідно регулярно контролювати зовнішній вигляд розчину і при виявленні осаду припиняти інфузію.

Щоб мінімізувати вилужування диетилгексилфталату (DEHP) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), розведені розчини для інфузій слід зберігати у посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках з поліпропілену, поліолефіну), і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з полівінілхлориду, це не спричиняє значного вилужування DEHP.

Лікування паклітакселом слід здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі серйозні реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.

Оскільки можлива екстравазація під час введення препарату, рекомендується ретельно спостерігати за зоною інфузії щодо ознак можливої інфільтрації.

Перед введенням паклітакселу пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н₂-рецепторів.

При комбінованому застосуванні разом із цисплатином паклітаксел слід вводити до цисплатину.

Тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою, артеріальною гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив'янкою, спостерігалися менш ніж у 1 % хворих, які застосовували паклітаксел після адекватної премедикації. Ймовірно, ці симптоми є гістамінопосередкованими реакціями. У випадку появи тяжких реакцій гіперчутливості застосування препарату необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити препарат.

Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) є головним токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування паклітакселом необхідно контролювати вміст формених елементів крові не менше 2 разів на тиждень. Повторне введення препарату допускається лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів - до рівня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих із саркомою Капоші отримували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ).

Ризик токсичних ефектів (зокрема мієлосупресії III-IV ступеня тяжкості) вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки. При введенні паклітакселу шляхом 3-годинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу у хворих з помірними порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. На сьогодні недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції дозування для хворих з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих з тяжким холестазом відсутня. Пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не слід лікувати паклітакселом.

Тяжкі порушення провідності серця під час лікування паклітакселом відзначалися рідко. При їх появі необхідно призначити відповідне лікування, а у разі подальшого введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується наглядати за життєво важливими функціями організму під час першої години введення паклітакселу. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії, артеріальної гіпертензії і брадикардії.

Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був відзначений один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.

Коли паклітаксел застосовують у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворі, які є кандидатами на таку комбіновану терапію, перед початком лікування повинні проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ-дослідження, а також MUGA-сканування. В процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Такий моніторинг дає змогу вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. При прийнятті рішення про частоту контролю функції шлуночків необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м² поверхні тіла). Якщо результати дослідження свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважувати потенційну користь від продовження лікування і можливий ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1-2 курси).

Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, тяжка нейропатія розвивається рідко. У серйозних випадках рекомендується знижувати всі наступні дози паклітакселу на 20 % (на 25 % у разі саркоми Капоші). Периферична нейропатія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою при продовженні лікування паклітакселом. Тяжка нейротоксичність частіше виникала у пацієнтів, хворих на недрібноклітинний рак легенів та рак яєчників, які пройшли першу лінію хіміотерапії паклітакселом у вигляді 3-годинної інфузії в комбінації з цисплатином, ніж у пацієнтів, які отримували окремо паклітаксел або циклофосфамід з подальшим введенням цисплатину. Сенсорні порушення звичайно слабшають або зникають протягом кількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Оскільки Паклітаксел «Ебеве» містить етанол, необхідно враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему, а також інші ефекти.

Препарат містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції.

Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального введення препарату.

Були відзначені поодинокі випадки розвитку псевдомембранозного коліту, зокрема у хворих, які не одержували супутньої терапії антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистуючої діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.

При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.

У хворих із саркомою Капоші тяжкі запалення слизових оболонок спостерігаються рідко. У разі тяжких реакцій дози паклітакселу знижують на 25 %.

При застосуванні паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.

Якщо не зазначено інше, наведені нижче результати базуються на сукупних даних з безпеки для 812 пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували монотерапію паклітакселом у клінічних дослідженнях. Оскільки група пацієнтів із саркомою Капоші має значні особливості, наприкінці цього розділу представлений спеціальний підрозділ, який описує клінічне дослідження за участю 107 пацієнтів із саркомою Капоші.

Якщо не зазначено інше, частота та тяжкість зафіксованих несприятливих подій у цілому були однаковими у пацієнтів, які отримували паклітаксел для лікування раку яєчників, молочної залози або недрібноклітинного раку легень. Вік пацієнтів не впливав значним чином на один із виявлених видів токсичності препарату.

Тяжкі реакції гіперчутливості з можливим летальним кінцем (такі як артеріальна гіпотензія, потребує лікування, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, які потребують застосування бронходилататорів, генералізована кропив'янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (<1% пацієнтів). 34% пацієнтів (17% усіх циклів терапії) мали незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипання, які не потребують терапевтичного втручання та скасування терапії паклітакселом.

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку: важка нейтропенія (<500/мм³) спостерігалася у 28% пацієнтів, але не супроводжувалася випадками лихоманки. Лише 1% пацієнтів мали тяжку нейтропенію протягом ≥7 днів. Тромбоцитопенія спостерігалася у 11% пацієнтів.У 3% пацієнтів кількість тромбоцитів знижувалася до <50000/мм3 щонайменше один раз під час дослідження. Анемія спостерігалася у 64% пацієнтів, у тому числі тяжка (Hb <5 ммоль/л) - у 6% пацієнтів (частота епізодів та тяжкість анемії залежать від початкового рівня гемоглобіну).

Артралгія або міалгія спостерігалися у 60% пацієнтів, у тяжкій формі - у 13% пацієнтів

Були окремі повідомлення про випадки синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові, часто - у поєднанні з сепсисом або дисфункцією кількох органів.

Облисіння спостерігалося у 87% пацієнтів, які отримували паклітаксел. Більшість випадків облисіння спостерігалися першого місяця після початку лікування паклітакселом. Значне випадання волосся (≥ 50%) очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння.

Місцеві реакції: у місці ін'єкції може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Були повідомлення про випадки лущення шкіри, іноді пов'язані з екстравазацією. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. Специфічне лікування реакцій екстравазації досі невідоме. У деяких випадках початок реакції в місці ін'єкції спостерігався відразу після тривалого вливання або розвивався із затримкою у 7-10 днів.

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом

Нижче наведено перелік побічних реакцій, які виникали у пацієнтів при монотерапії паклітакселом шляхом 3-годинних інфузій при лікуванні метастатичних форм раку (812 пацієнтів, які проходили лікування у клінічних дослідженнях), а також виявлені при постмаркетинговому нагляді*.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), рідко (≥ 1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити за наявними даними).

Інфекції та інвазії: часто - інфекції (переважно сечового тракту та верхніх дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках - з летальним кінцем; нечасто - септичний шок рідко * - пневмонія, перитоніт, сепсис.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто - мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, схильність до кровотеч; рідко * - фебрильна нейтропенія; дуже рідко * - гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром частота невідома - синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові.

З боку імунної системи: дуже часто - незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи та висипання); нечасто - реакції гіперчутливості сповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вживання терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив'янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, біль у животі, біль у кінцівках, профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія); рідко * - анафілактичні реакції; дуже рідко - анафілактичний шок.

З боку метаболізму: дуже рідко - анорексія, частота невідома * - синдром лізису пухлини.

З боку психіки: дуже рідко * - сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто - нейропатія (переважно периферична нейропатія), парестезії, сонливість часто - депресія, важка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку; рідко * - моторна нейропатія (що проявляється в помірно вираженій слабкості дистальних м'язів); дуже рідко * - вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечника та ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади («grand mal»), судоми, енцефалопатія, біль, атаксія.

З боку органу зору: нечасто - сухість очей ослаблення зору; дефект поля зору; дуже рідко * - ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива худоба), особливо у пацієнтів, які отримували дози вище рекомендованих; частота невідома * - макулярний набряк фотопсії; плаваючі помутніння у склоподібному тілі.

З боку органів слуху та лабіринту: дуже рідко * - ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

З боку серцево-судинної системи: часто - брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність; нечасто - застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія в поєднанні з бігемінії, аритмія, екстрасистолія рідко - серцева недостатність, дуже рідко * - фібриляція передкардій; >

З боку судинної системи: дуже часто - артеріальна гіпотензія; часто - вазодилатація (припливи); нечасто - артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт; дуже рідко * - шок частота невідома * - флебіт.

З боку дихальної системи: часто - носова кровотеча; рідко * - задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легень, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність; дуже рідко * - кашель, легенева гіпертензія.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі часто - сухість у роті, виразки у роті, мелений, диспепсія рідко * - обструкція кишківника, перфорація кишківника, ішемічний коліт, гострий панкреатит дуже рідко * - мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцит, нейтропенічний коліт, гіпогідратація.

З боку травної системи: дуже рідко * - некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначалися випадки з летальним кінцем).

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - алопеція часто - минущі незначні зміни нігтів та шкіри; сухість шкіри; акне нечасто - зміна кольору нігтів; рідко * - свербіж висип, еритема набряк дуже рідко * - синдром Стівенса-Джонсона епідермальний некроліз мультиформна еритема ексфоліативний дерматит кропив'янка оніхолізис (пацієнтам, які отримують паклітаксел, необхідно носити одяг з довгими рукавами та довгі брюки); фолікуліт; частота невідома * - склеродермія.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - артралгія, міалгія; частота невідома * - системний червоний вовчак.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто - дизурія рідко - ниркова недостатність.

Загальні розлади та порушення в місці введення: Часто - реакції в місці ін'єкції (локалізований набряк, біль, еритема, індурація, слабкість, знебарвлення та набряк шкіри, випадкова екстравазація може викликати целюліт, фіброз і некроз шкіри) рідко * - астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату.

Лабораторні показники: часто - значне (у 5 разів і більше порівняно з нормою) підвищення рівня АСТ, АЛТ та лужної фосфатази; нечасто - значне підвищення рівня білірубіну рідко * - підвищення рівня креатиніну крові.

Опис деяких побічних реакцій

У пацієнток з раком молочної залози, які отримали паклітаксел як допоміжне лікування після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідом (AC) в порівнянні з пацієнтками, які отримували тільки АC, частіше спостерігалися ознаки нейросенсорної токсичності, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія , лихоманка, нудота / блювання та діарея. Однак частота цих явищ відповідала частоті при застосуванні монотерапії паклітакселом, як було зазначено вище.

Токсична дія на кровоносну та лімфатичну систему

Мієлосупресія є головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш суттєвим проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Протягом першого циклу лікування тяжка нейтропенія (<500 клітин/мм³) спостерігалася у 20% пацієнтів. Протягом усього періоду терапії тяжка нейтропенія спостерігалася у 39% пацієнтів. Нейтропенія, що тривала понад 7 днів, було зафіксовано у 41% хворих, і нейтропенія, що тривала протягом 30-35 днів, - у 8% пацієнтів. У всіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота виникнення нейтропенії класу 4, яка тривала 7 днів та більше, становила 22%.

Нейтропенічну лихоманку, пов'язану з лікуванням паклітакселом, було відзначено у пацієнтів при 1,3% курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди, які призвели до смерті.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів, а важка тромбоцитопенія (<50×109/л) - у 9%. Лише у 14% хворих кількість тромбоцитів знижувалась нижче рівня 75×109/л не менше 1 разів у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов'язані з терапією паклітакселом, були відмічені менш ніж у 3% пацієнтів, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb<11 г/дл) була відзначена у 61% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb<8 г/дл) - 10%. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21% пацієнтів.

Побічні реакції при комбінованій хіміотерапії

Паклітаксел із цисплатином

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота та тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були великими при введенні паклітакселу в дозі 175 мг/м² шляхом 3-годинних інфузій (нейротоксини) % пацієнтів, у 15% - тяжкі), ніж при введенні паклітакселу в дозі 135 мг/м² шляхом 24-годинних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 25% пацієнтів, у 3% - тяжкі) у комбінації з цисплатином.

У хворих на недрібноклітинний рак легень і у хворих на рак яєчників, які отримували паклітаксел протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину, збільшувалася частота виникнення випадків тяжкої нейротоксичності. Периферична нейропатія може розвинутись після першого ж курсу лікування та посилюватись після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика слабшає чи зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

У пацієнтів, які отримували паклітаксел та цисплатин, підвищений ризик розвитку ниркової недостатності порівняно з пацієнтами, які отримували лише цисплатин при лікуванні гінекологічних пухлин.

Нижче викладено результати двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчника (паклітаксел + цисплатин, понад 1050 пацієнток) двох досліджень III фази лікування першої лінії метастатичного раку молочної залози одне дослідження комбінації з доксорубіцином (паклітаксел + доксорубіцин), 2; комбінації з трастузумабом (плановий аналіз підпопуляції паклітаксел + трастузумаб 188 пацієнток) та двох досліджень ІІІ фази лікування пізніх стадій недрібноклітинного раку легень (паклітаксел + цисплатин; більше 360 пацієнтів).

У хворих на рак яєчників, які отримували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота та тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії та реакцій гіперчутливості були більшими, ніж при лікуванні циклофосцимами. Частота і тяжкість мієлосупресії були меншими у групі, що отримувала паклітаксел шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка отримувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота та тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, лихоманки та діареї були вищими при введенні паклітакселу в дозі 220 мг/м² тригодинних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м² порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубіцином (50 мг/ м²) та циклофосфамідом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота та тяжкість нудоти та блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м²) та доксорубіцином (50 мг/м²) були меншими, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це можна пояснити застосуванням кортикостероїдів.

Паклітаксел із трастузумабом

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота перелічених нижче побічних ефектів (незалежно від їх причинного зв'язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії патак (8% проти 1%), інфекції (46% проти 27%), озноб (42% проти 4%), лихоманка (47% проти 23%), кашель (42% проти 22%), висипання (39% проти 18%), артралгія (37% проти 21%), тахікардія (12% проти 4%), діарея (45% проти 30%), артеріальна гіпертензія (11% проти 3%) , носові кровотечі (18% проти 4%), вугри (11% проти 3%), простий герпес (12% проти 3%), випадкові травми (13% порівняно з 3%), безсоння (25% порівняно з 13%), риніт (22% порівняно з 5%), синусит (21% порівняно з 7%), реакції в місці ін'єкції (7% порівняно з 1%). Відмінності в частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися великою кількістю та тривалістю курсів лікування паклітакселом та трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом та трастузумабом та монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Паклітаксел з доксорубіцином

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більш ніж на 20%) спостерігалися у хворих на метастатичний рак молочної залози, які отримували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у хворих, які отримували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила <1% при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота та тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше отримували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I-II функціонального класу за класифікацією NYHA у 10% пацієнтів порівняно з 0%, серцева недостатність III-IV функціонального класу у 2% пацієнтів (порівняно з 1%). У поодиноких випадках ці порушення асоціювалися з летальним кінцем. У всіх випадках, окрім згаданих поодиноких випадків із летальним кінцем, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

Особливі групи пацієнтів

Радіаційний пневмоніт був зареєстрований у пацієнтів, які проходили одночасно променеву терапію.

Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення та печінки, частота та тяжкість побічних ефектів у пацієнтів з саркомою Капоші та у хворих з іншими солідними пухлинами, які отримували монотерапію паклітакселом, були порівнянними.

Гепатобіліарна система: можливе підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази та АСТ було відзначено у пацієнтів з нормальними вихідними показниками функції печінки (більше половини цих пацієнтів отримували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося у 1% випадків.

Симптоми: основними очікуваними ускладненнями передозування пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування: у разі передозування слід негайно припинити застосування препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.