Пурі нетол таблетки 50 мг № 25

По 25 таблеток у флаконі, по 1 флаконі у картонній коробці.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору, з одного боку з розподільчою рисою та гравіюванням GX над нею та EX2 під нею, з іншого боку гладкі.

Механізм дії

6-меркаптопурин – це сульфгідрильний аналог пуринової основи гіпоксантину. Діє як цитотоксичний антиметаболіт.

6-меркаптопурин – це неактивні проліки, що діють як антагоніст пурину, але для прояву цитотоксичності вимагають поглинання клітинами та внутрішньоклітинного анаболізму до нуклеотидів тіогуаніну (НТГ). НТГ та інші метаболіти (наприклад, рибонуклеотиди 6-метилмеркаптопурину) порушують синтез пурину de novo та взаємоперетворення пуринових нуклеотидів. НТГ також вбудовуються в нуклеїнові кислоти, що відіграє свою роль у цитотоксичних ефектах лікарського засобу.

Цитотоксичний ефект 6-меркаптопурину може бути пов'язаний з рівнем похідних 6-меркаптопурину нуклеотидів тіогуаніну в еритроцитах, але не з концентрацією 6-меркаптопурину в плазмі.

Всмоктування

Біодоступність 6-меркаптопурину при пероральному прийомі сильно різниться у різних людей. Після прийому препарату в дозі 75 мг/м² поверхні тіла у семи дітей біодоступність препарату становила в середньому 16% дози (при коливаннях від 5% до 37%). Коливання біодоступності можна пояснити метаболізмом значної частини 6-меркаптопурина під час передсистемного метаболізму в печінці.

Після перорального введення 6-меркаптопурину в дозі 75 мг/м² поверхні тіла у 14 дітей з гострим лімфобластним лейкозом середній показник Cmax становив 0,89 µM (діапазон 0,29-1,82 µM), а показник Tmax - 2, 2 години (діапазон від 0,5 до 4 годин).

Середня відносна біодоступність 6-меркаптопурину була приблизно на 26% нижчою після прийому їжі та молока порівняно з введенням після голодування протягом ночі. 6-меркаптопурин нестабільний у молоці через наявність ксантиноксидази (розпад 30% протягом 30 хвилин).

Розподіл

Концентрації 6-меркаптопурину у спинномозковій рідині (СМР) після внутрішньовенного або перорального введення низькі або взагалі незначні (співвідношення БМР: плазма крові становить від 0,05 до 0,27). Концентрації в БМР після інтратекального введення виявляються вищими.

Біотрансформація

6-меркаптопурин інтенсивно метаболізується в активні та неактивні метаболіти за участю кількох ступенів. Через складний метаболізм блокування одного окремого ферменту не може пояснити всі випадки недостатньої ефективності лікування та/або вираженої мієлосупресії.Домінуючими ферментами, що відповідають за метаболізм 6-меркаптопурину або його метаболітів, є: поліморфний фермент тіопурін S-метилтрансфераза (ТПМТ), ксантиноксидаза, інозінмонофосфатдегідрогеназа (ІМФДГ) та гіпоксантингуанінфосфорибозил Додатково у формуванні активних та неактивних метаболітів беруть участь такі ферменти: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, що утворює НТГ) та інозинтрифосфатпірофосфатаза (ІТПаза). Крім того, іншими шляхами з'являється ще багато інших неактивних метаболітів.

Деякі дані свідчать, що поліморфізми в генах, що кодують системи різних ферментів, що беруть участь у метаболізмі 6-меркаптопурину, можуть сприяти розвитку небажаних реакцій на лікування 6-меркаптопурином. Наприклад, в осіб з дефіцитом ТПМТ розвиваються дуже високі цитотоксичні концентрації нуклеотидів тіогуаніну.

Елімінація

У дослідженні за участю 22 дорослих пацієнтів було виявлено, що середній кліренс 6-меркаптопурину та період напіврозпаду після інфузії становить 864 мл/хв/м² та 0,9 години відповідно. Середній нирковий кліренс у 16 ​​із цих пацієнтів становив 191 мл/хв/м². Після введення лише близько 20% отриманої дози виводилося із сечею у незміненому вигляді. У дослідженні у 7 дітей середній кліренс 6-меркаптопурину та період напіврозпаду після інфузії становив 719 (±610) мл/хв/м² та 0,9 (±0,3) години відповідно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку

Спеціальні дослідження застосування 6-меркаптопурину пацієнтам похилого віку не проводились.

Порушення функції нирок

Дослідження проліків 6-меркаптопурину не виявили різниці у фармакокінетиці 6-меркаптопурину у пацієнтів з уремією порівняно з пацієнтами з трансплантованою ниркою. Оскільки про активні метаболіти 6-меркаптопурину при порушенні функції нирок відомо небагато, рекомендується призначати зменшені дози 6-меркаптопурину пацієнтам із порушеннями функції нирок.

6-меркаптопурин та його метаболіти виводяться під час гемодіалізу: приблизно 45% радіоактивних метаболітів виводяться протягом 8 годин під час діалізу.

Порушення функції печінки

Проведено дослідження проліків 6-меркаптопурину у трьох групах пацієнтів з трансплантованою ниркою: без захворювань печінки, з порушенням функції печінки (але без цирозу) та з порушенням функції печінки та цирозом. Дослідження продемонструвало, що експозиція 6-меркаптопурину була у 1,6 разу вищою у пацієнтів з порушенням функції печінки (але без цирозу) та у 10 разів вищою у пацієнтів з порушенням функції печінки та цирозом у порівнянні з пацієнтами без захворювань печінки.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги пурину. Меркаптопурін. Код ATХ L01B B02

Не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами імуноскомпрометованим пацієнтам.

Застосування 6-меркаптопурину з їжею може дещо знижувати його системну експозицію. 6-меркаптопурин можна приймати з їжею або натщесерце, проте пацієнт повинен стандартизувати свій метод прийому для запобігання значному коливанню експозиції. Препарат не слід приймати з молоком або молочними продуктами, оскільки вони містять ксантиноксидазу, фермент, що метаболізує 6-меркаптопурин, і це може призвести до зниження концентрації меркаптопурину в плазмі.

Ефект застосування супутніх лікарських засобів на дію 6-меркаптопурину

Рибавірин

Рибавірин інгібує фермент інозинмонофосфатдегідрогеназу (ІМФДГ), що призводить до зменшення виробництва активних нуклеотидів 6-тіогуаніну. Повідомлялося про розвиток тяжкої мієлосупресії на тлі супутнього застосування проліки 6-меркаптопурину та рибавірину; у зв'язку з цим супутнє застосування рибавірину та 6-меркаптопурину не рекомендується.

Мієлосупресивні препарати

Слід з обережністю застосовувати комбінацію 6-меркаптопурину з іншими мієлосупресивними препаратами; за результатами гематологічного моніторингу приймають рішення щодо доцільності зменшення доз препарату.

Алопуринол/оксипурінол/тіопурінол та інші інгібітори ксантиноксидази

Алопуринол, оксипуринол і тіопуринол блокують активність ксантиноксидази, що призводить до пригнічення процесу перетворення біологічно активної 6-тіоінозинової кислоти на біологічно неактивну 6-тиосечовую кислоту.При одночасному застосуванні з алопуринолом, оксипуринолом та/або тіопуринолом слід застосовувати лише 25% звичайної дози 6-меркаптопурину.

Інші інгібітори ксантиноксидази, наприклад, фебуксостат, можуть утримувати метаболізм 6-меркаптопурину. Не рекомендується супутнє застосування цих препаратів, оскільки недостатньо даних для встановлення адекватного режиму зменшення дози 6-меркаптопурину.

Аміносаліцилати

Отримані in vitro та in vivo дані, що показують, що похідні аміносаліцилатів (наприклад олсалазин, месалазин або сульфасалазин) інгібують фермент ТПМТ, тому при одночасному застосуванні з похідними аміносаліцилатів доцільно розглянути питання про зменшення дози 6-меркаптопурину.

Метотрексат

Метотрексат у дозі 20 мг/м² перорально призводив до збільшення AUC 6-меркаптопурину приблизно на 31%, тоді як дози 2 або 5 г/м² внутрішньовенно збільшували AUC 6-меркаптопурину на 69% і 93% відповідно. З огляду на це, якщо 6-меркаптопурин вводять одночасно з високими дозами метотрексату, дозу необхідно скоригувати, щоб підтримувати нормальний показник лейкоцитів у крові.

Інфліксімаб

Спостерігалася взаємодія між азатіоприном, проліками 6-меркаптопурину та інфліксімабом. У пацієнтів, які отримують азатіоприн протягом тривалого часу, спостерігалося тимчасове підвищення рівнів 6-TГН (6-тіогуаніновий нуклеотид, активний метаболіт азатіоприну) та зниження середньої кількості лейкоцитів у перші тижні після інфузії інфліксимабу. Показники відновлювалися до колишнього рівня через 3 місяці.

Вплив 6-меркаптопурину на інші лікарські засоби

Антикоагулянти

Повідомлялося про пригнічення антикоагулянтного ефекту варфарину та аценокумаролу при супутньому застосуванні з 6-меркаптопурином, що може вимагати більш високих доз антикоагулянту. Рекомендується ретельно відстежувати коагуляційні проби при одночасному застосуванні антикоагулянтів та 6-меркаптопурину.

діюча речовина: 6-mercaptopurine;

1 таблетка містить 6-меркаптопурину 50 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль кукурудзяний модифікований, магнію стеарат, кислота стеаринова.

Немає даних про вплив 6-меркаптопурину на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. З огляду на фармакологічні властивості лікарського засобу не можна передбачити можливість його впливу на ці види активності.

Репродуктивна функція

Вплив терапії 6-меркаптопурином на фертильність людини невідомий.

Отримано повідомлення про народження здорових дітей у батьків/матерів, які лікувалися у дитинстві чи юності.

Повідомлялося про випадки транзиторної олігоспермії після лікування 6-меркаптопурином.

Вагітність

Продемонстровано значну передачу 6-меркаптопурину та його метаболітів від вагітної до плода через плаценту та амніотичну рідину.

При можливості слід уникати застосування 6-меркаптопурину під час вагітності, особливо у першому триместрі. У кожному конкретному випадку слід зважувати потенційну небезпеку для плода та очікувану користь матері.

Як і при інших видах цитотоксичної хіміотерапії, якщо хтось із партнерів отримує таблетки 6-меркаптопурину, необхідно радити пацієнтам застосовувати адекватні методи контрацепції протягом лікування та не менше 3 місяців після отримання останньої дози препарату.

Дослідження 6-меркаптопурину у тварин свідчать про репродуктивну токсичність препарату. Потенційний ризик для людини остаточно не з'ясований.

Експозиція у матері

Після лікування 6-меркаптопурином у вигляді однокомпонентної хіміотерапії у жінок народжувалися здорові діти, особливо коли лікування проводилося до запліднення або після першого триместру.

Описано випадки спонтанних викиднів та передчасних пологів у жінок, які отримували препарат.Повідомлялося про народження дітей з множинними вродженими вадами після застосування 6-меркаптопурину у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами вагітним жінкам.

Експозиція у батька

Повідомлялося про випадки спонтанних абортів та вроджених вад у дітей після впливу 6-меркаптопурину на батька.

Годування грудьми

6-меркаптопурин виявляли у грудному молоці пацієнток після трансплантації нирки, які отримували імуносупресивну терапію азатіоприном (проліками 6-меркаптопурину). Тому жінки, які отримують 6-меркаптопурін, не повинні годувати грудьми.

Препарат застосовують у педіатричній практиці.

Лікування гострого лейкозу у дорослих, підлітків та дітей при:

• гострому лімфобластному лейкозі (ГЛЛ);
• гострому промієлоцитарному лейкозі (ГПЛ)/гострому мієлоїдному лейкозі МЗ (ГМЛ МЗ).

Гіперчутливість до активної речовини або будь-якого з компонентів препарату.

Зважаючи на серйозність показань, інших абсолютних протипоказань немає.

Лікування 6-меркаптопурином слід проводити тільки під наглядом лікаря або іншого працівника охорони здоров'я, який має досвід ведення пацієнтів з ГЛЛ та ГПЛ (ГМЛ МОЗ).

6-меркаптопурин можна приймати разом з їжею або натщесерце, але пацієнт повинен стандартизувати спосіб прийому. Препарат не слід приймати з молоком чи молочними продуктами. 6-меркаптопурин слід приймати не менше ніж за 1 годину до або через 2 години після прийому молока або молочних продуктів.

Для дорослих та дітей звичайна доза становить 2,5 мг/кг маси тіла на день, або 50-75 мг/м² площі тіла на день, але доза та тривалість лікування залежать від виду та дози інших цитостатичних препаратів, що застосовуються разом з 6 меркаптопурином.

Дози слід підбирати залежно від індивідуальних особливостей пацієнта.

6-меркаптопурин застосовували у різних схемах комбінованого лікування гострого лейкозу.

Дослідження за участю дітей з гострим лімфобластним лейкозом свідчать, що застосування 6-меркаптопурину увечері знижує ризик рецидиву хвороби в порівнянні з прийомом вранці.

Пацієнти похилого віку

У пацієнтів похилого віку рекомендується контролювати функцію нирок та печінки, і при їх порушенні дозу 6-меркаптопурину слід знижувати.

Порушення функції нирок

Рекомендується призначати зменшені дози 6-меркаптопурину при порушенні функції нирок.

Порушення функції печінки

Рекомендується призначати зменшені дози 6-меркаптопурину при порушеннях функції печінки.

Взаємодія з лікарськими засобами

При одночасному застосуванні з інгібіторами ксантиноксидази, наприклад, з алопуринолом, оксипуринолом або тіопуринолом, слід застосовувати лише 25% звичайної дози 6-меркаптопурину, оскільки ці лікарські засоби знижують швидкість катаболізму 6-меркаптопурину. Одночасне застосування з іншими інгібіторами ксантиноксидази, такими як фебуксостат, слід уникати.

Пацієнти з дефіцитом ТПМТ

У пацієнтів із успадкованою малою або повністю відсутньою активністю

S-метилтрансферази (ТПМТ) відзначається підвищений ризик розвитку тяжких токсичних проявів лікування 6-меркаптопурином при його застосуванні у звичайних дозах, що зазвичай потребує суттєвого зменшення дози препарату. Оптимальної початкової дози гомозиготних пацієнтів з дефіцитом цього ферменту не встановлено.

Більшість гетерозиготних за дефіцитом ТПМТ можуть переносити рекомендовані дози 6-меркаптопурину, але деяким пацієнтам іноді доводиться знижувати дози.

Пацієнти з варіантом NUDT15

Пацієнти з успадкованою мутацією гена NUDT15 мають підвищений ризик розвитку тяжких токсичних проявів лікування 6-меркаптопурином. Такі пацієнти зазвичай потребують застосування до знижених доз, особливо це стосується гомозиготних пацієнтів з варіантом NUDT15. До початку терапії 6-меркаптопурин рекомендується провести генотипне тестування варіантів NUDT15. У будь-якому випадку потрібний ретельний гематологічний моніторинг.

Особливості щодо застосування

6-меркаптопурин - це активний цитостатичний препарат, тому його можна застосовувати тільки під контролем лікаря, який має досвід призначення таких засобів.

При імунізації живими вакцинами у пацієнтів з імунодефіцитом може розвинутися інфекція. З огляду на це не рекомендується проводити імунізацію живими вакцинами пацієнтам з ГЛЛ або ГМЛ. У будь-якому випадку пацієнтам у стадії ремісії вводити живі вакцини дозволяється не раніше, ніж коли пацієнт вважається здатним реагувати на вакцинацію. Інтервал між закінченням хіміотерапії та відновленням здатності пацієнта відповідати на введення вакцин залежить від інтенсивності та виду лікарських засобів, що спричинили імуносупресію, основного захворювання та інших факторів.

Не рекомендується одночасно застосовувати рибавірин і 6-меркаптопурин. Рибавірин може зменшувати ефективність і підсилювати токсичні прояви 6-меркаптопурину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Безпечне поводження з таблетками 6-меркаптопурину

При поводженні з таблетками 6-меркаптопурину рекомендується дотримуватися чинних місцевих рекомендацій та/або правил щодо поводження та утилізації цитотоксичних препаратів.

Утилізація

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Моніторинг

Оскільки 6-меркаптопурин чинить сильну мієлосупресивну дію, під час індукції ремісії необхідно щодня виконувати розгорнутий аналіз крові. Під час лікування потрібно ретельно спостерігати за пацієнтом.

Супресія кісткового мозку

Лікування 6-меркаптопурином спричиняє супресію кісткового мозку та призводить до лейкопенії, тромбоцитопенії, рідше - до анемії. Під час індукції ремісії необхідно часто виконувати розгорнутий аналіз крові. Протягом підтримувальної терапії гематологічні показники, у тому числі тромбоцити, необхідно відстежувати регулярно і робити це частіше, якщо застосовують високі дози або наявні тяжкі захворювання нирок та/або печінки.

Посилений гематологічний моніторинг рекомендується при зміні різних лікарських форм меркаптопурину.

Кількість лейкоцитів та тромбоцитів продовжує знижуватися і після припинення лікування, тому при перших же ознаках надмірного зменшення кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування слід негайно припинити.

При своєчасній відміні 6-меркаптопурину супресія кісткового мозку оборотна.

Під час індукції ремісії при гострому мієлогенному лейкозі слід забезпечити можливість частого проведення відповідної підтримувальної терапії на період можливого розвитку аплазії кісткового мозку, пов’язаної з лікуванням, та важливо мати відповідне обладнання.

Дозу 6-меркаптопурину може бути необхідним зменшити при одночасному призначенні препаратів, у яких первинна або вторинна токсичність проявляється у вигляді мієлосупресії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гепатотоксичність

6-меркаптопурин гепатотоксичний, тому необхідно кожного тижня протягом лікування контролювати показники функції печінки. Рівні гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) у плазмі крові є найбільш важливим прогностичним фактором для відміни препарату внаслідок гепатотоксичності. У пацієнтів з існуючими захворюваннями печінки або хворих, які отримують інші потенційно гепатотоксичні препарати, рекомендується проводити цей контроль частіше. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність негайної відміни 6-меркаптопурину у разі появи жовтяниці.

Синдром лізису пухлини

Під час індукції ремісії, коли відбувається швидкий лізис клітин, необхідно контролювати рівень сечової кислоти у крові та сечі, оскільки існує небезпека розвитку гіперурикемії та/або гіперурикозурії з ризиком розвитку сечокислої нефропатії.

Дефіцит ТПМТ

У деяких людей спостерігається вроджений дефіцит ферменту тіопуринметилтрансферази (ТПМТ). Ці пацієнти можуть виявлятися надзвичайно чутливими до мієлосупресивної дії 6-меркаптопурину, внаслідок чого у них дуже швидко розвивається супресія кісткового мозку після початку лікування 6-меркаптопурином. Ця проблема може ще більше ускладнюватися в разі одночасного призначення препаратів, які пригнічують тіопуринметилтрансферазу, таких як олсалазин, месалазин або сульфасалазин. Крім того, повідомлялося про можливий зв’язок між зменшеною активністю ТПМТ і розвитком вторинних лейкозів і мієлодисплазії у пацієнтів, які отримували 6-меркаптопурин у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами (див. розділ «Побічні реакції»). Приблизно 0,3 % (1:300) пацієнтів мають слабку або відсутню активність цього ферменту. Приблизно 10 % пацієнтів мають низьку або проміжну активність ТПМТ та 90 % мають нормальну активність ТПМТ. Також існує група, що становить близько 2 %, яка має високу активність ТПМТ. У деяких лабораторіях проводять аналіз на виявлення дефіциту ТПМТ, хоча такі тести не завжди виявляли всіх пацієнтів, яким загрожували тяжкі прояви токсичності. З огляду на це необхідно ретельно відстежувати гематологічні показники.

Пацієнти з варіантом NUDT15

Пацієнти з успадкованою мутацією гена NUDT15 мають підвищений ризик розвитку тяжких токсичних проявів лікування 6-меркаптопурином, таких як рання лейкопенія та алопеція, при звичайних дозах тіопуринової терапії. Такі пацієнти звичайно потребують застосування знижених доз, особливо це стосується гомозиготних пацієнтів з варіантом NUDT15 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Частота NUDT15 с.415 > Т має етнічну варіабельність: приблизно 10 % у представників народів Східної Азії, 4 % - Латинської Америки, 0,2 % - Європи та 0 % - Африки. У будь-якому разі слід ретельно моніторити гематологічні показники.

Перехресна резистентність

Зазвичай спостерігається перехресна резистентність між 6-меркаптопурином та 6-тіогуаніном.

Гіперчутливість

Пацієнтам, у яких підозрюється розвиток в минулому реакцій гіперчутливості до 6-меркаптопурину, не рекомендується застосовувати його попередник - азатіоприн, за винятком тих випадків, коли алергологічні тести у пацієнта підтвердили гіперчутливість до 6-меркаптопурину, але дали негативний результат на азатіоприн. Оскільки азатіоприн є проліками 6-меркаптопурину, пацієнтам з гіперчутливістю до азатіоприну в анамнезі необхідно провести аналізи на гіперчутливість до 6-меркаптопурину до початку лікування.

Порушення функції печінки та/або нирок

При призначенні 6-меркаптопурину пацієнтам з порушенням функції нирок та/або печінки слід бути обережними. Рекомендовано призначати зменшені дози таким пацієнтам та ретельно відстежувати гематологічну відповідь (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Мутагенність та канцерогенність

Спостерігалося підвищення кількості хромосомних аберацій у периферичних лімфоцитах у пацієнтів з лейкозами, у пацієнта з гіпернефромою, який отримав невстановлену дозу 6-меркаптопурину, та у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок, які отримували дози 0,4-1,0 мг/кг маси тіла на добу.

Зафіксовано два випадки розвитку гострого нелімфоцитарного лейкозу у пацієнтів, які отримували 6-меркаптопурин у поєднанні з іншими препаратами при захворюваннях незлоякісного походження. Описано один випадок, коли пацієнт отримував 6-меркаптопурин для лікування гангренозної піодермії і у подальшому у нього розвинувся гострий нелімфоцитарний лейкоз, але залишається нез’ясованим, чи було це наслідком природного перебігу захворювання, чи причиною цього стало застосування 6-меркаптопурину.

У пацієнта з хворобою Ходжкіна на фоні лікування 6-меркаптопурином та багатьма іншими цитостатиками розвинувся гострий мієлогенний лейкоз.

Через 12,5 року після лікування 6-меркаптопурином міастенії гравіс у пацієнтки розвинувся хронічний мієлоїдний лейкоз.

Отримано повідомлення про розвиток печінково-селезінкової Т-клітинної лімфоми у пацієнтів із запальним захворюванням кишечнику (ЗЗК) (незатверджене показання), які отримували 6-меркаптопурин у комбінації з анти-ФНП препаратами (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, включаючи меркаптопурин, існує підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань та інших злоякісних новоутворень, особливо раку шкіри (меланома та немеланомні види раку), сарком (Капоші та інші види) та раку шийки матки in situ. Підвищений ризик, ймовірно, пов’язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії. Повідомлялося, що відміна імуносупресивних препаратів може сприяти частковій регресії лімфопроліферативних розладів.

Таким чином, схему лікування, що містить декілька імуносупресивних препаратів (в тому числі тіопуринів), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до лімфопроліферативних розладів, у т. ч. летальних. Комбінація багатьох імуносупресивних препаратів, які застосовують одночасно, підвищує ризик лімфопроліферативних розладів, пов’язаних з вірусом Епштейна - Барр (ВЕБ).

Синдром активації макрофагів

Синдром активації макрофагів (САМ) є відомим розладом, що загрожує життю, який може розвинутися у пацієнтів з аутоімунними станами, особливо із запальним захворюванням кишечнику (ЗЗК) (незатверджене показання), які потенційно можуть мати підвищену чутливість до меркаптопурину. При розвитку або підозрі на САМ слід якомога раніше розпочати відповідне лікування, а меркаптопурин необхідно відмінити. Лікарям слід бути уважними стосовно таких інфекцій, як ВЕБ або цитомегаловірус (ЦМВ), оскільки вони є відомими чинниками САМ.

Діти

У дітей з ГЛЛ, які отримують терапію 6-меркаптопурином, повідомляли про симптоматичну гіпоглікемію (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість повідомлених випадків спостерігали у дітей віком до 6 років або з низьким індексом маси тіла.

Інфекції

У пацієнтів, які отримували лікування 6-меркаптопурином окремо або у комбінації з іншими імуносупресивними препаратами, у тому числі кортикостероїдами, відзначали підвищену чутливість до вірусних, грибкових і бактеріальних інфекцій, включаючи тяжкі або атипові інфекції, а також реактивацію вірусних інфекцій. Перебіг інфекції та ускладнення у цих пацієнтів можуть бути більш тяжкими, ніж у тих, хто не отримував лікування.

Перед початком лікування слід враховувати попередній контакт або зараження вірусом вітряної віспи. За необхідності слід дотримуватися місцевих рекомендацій з цього приводу, включаючи профілактичне лікування. Перед початком лікування слід розглянути питання про призначення серологічних тестів на вірус гепатиту В. Якщо серологічні тести виявилися позитивними, слід дотримуватися місцевих рекомендацій з цього приводу, включаючи профілактичне лікування. У пацієнтів, які отримують 6-меркаптопурин для лікування ГЛЛ, повідомлялося про випадки нейтропенічного сепсису. Якщо у пацієнта виникає інфекція під час лікування, необхідно вжити відповідних заходів, які можуть включати антивірусну терапію та підтримувальне лікування.

Синдром Леша - Ніхана

Окремі дані свідчать про те, що ані 6-меркаптопурин, ані його попередник азатіоприн не демонструють ефективність у пацієнтів із рідкісним вродженим станом - повним дефіцитом гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази (синдром Леша - Ніхана). Таким пацієнтам не рекомендується застосовувати 6-меркаптопурин або азатіоприн.

Ультрафіолетове опромінення

Пацієнти, які отримують 6-меркаптопурин, більш чутливі до сонця. Слід обмежити перебування під дією сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, пацієнтам слід рекомендувати носити захисний одяг та застосовувати косметичні засоби з високим фактором захисту від УФ.

Лактоза

До складу препарату входить лактоза. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, повним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб. Якщо у Вас встановлена непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Інгібітори ксантиноксидази

При одночасному застосуванні з інгібіторами ксантиноксидази, наприклад з алопуринолом, оксипуринолом або тіопуринолом, пацієнтам слід приймати тільки 25 % звичайної дози 6-меркаптопурину, оскільки алопуринол знижує швидкість катаболізму 6-меркаптопурину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Антикоагулянти

Повідомлялося про пригнічення антикоагулянтного ефекту варфарину та аценокумаролу при одночасному застосуванні з 6-меркаптопурином, тому можуть бути необхідними вищі дози антикоагулянтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зараз вистачає сучасних клінічних даних про 6-меркаптопурин, які могли б бути основою для точного визначення частоти розвитку побічних ефектів. Категорія частоти оцінена для зазначених нижче побічних реакцій, більшість реакцій розрахунок частоти неможливий. Побічні ефекти можуть відрізнятися за частотою залежно від отриманої дози, а також при застосуванні у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Головним побічним ефектом при застосуванні 6-меркаптопурину є пригнічення кісткового мозку, що призводить до лейкопенії та тромбоцитопенії.

Для класифікації частоти розвитку реакцій застосовують такі умовні категорії: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо (не можна оцінити частоту за наявними даними).

# У дітей.

Опис окремих побічних реакцій.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

6-меркаптопурин гепатотоксичен як для тварин, так і для людей. За гістологічними даними у людей спостерігалися некроз печінкових клітин та біліарний стаз.

Випадки гепатотоксичності значно різняться і можуть розвиватися при застосуванні будь-якої дози, але частіше вони виникають при перевищенні рекомендованих доз 2,5 мг/кг маси тіла, або 75 мг/м2 на день.

Спостереження за показниками функції печінки дозволяє виявити токсичну дію препарату на ранніх стадіях. Рівні гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) у плазмі є найбільш важливим прогностичним фактором для відміни препарату внаслідок гепатотоксичності. При своєчасному припиненні прийому 6-меркаптопурину явища гепатотоксичності є оборотними, але є повідомлення про летальне ушкодження печінки.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Симптоми

Ризик передозування підвищується, якщо разом із 6-меркаптопурином застосовують алопуринол.

Лікування

Оскільки антидот для препарату невідомий, слід ретельно контролювати параметри крові та проводити відповідну підтримуючу терапію, при необхідності – переливання крові. Активні методи (такі як застосування активованого вугілля) при передозуванні 6-меркаптопурину можуть бути ефективними лише в межах 60 хвилин після прийому препарату.

Далі подальше лікування випадків передозування має ґрунтуватися на клінічних показаннях або рекомендаціях державного токсикологічного центру (за наявності).

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25°С у недоступному для дітей місці

Препарат застосовується при лікуванні гострого лейкозу у дорослих, підлітків та дітей.