Реагіла капсули тверді по 1,5 мг, 28 шт.

По 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній упаковці.

Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, розмір № 4. Кришечка капсули — біла непрозора, корпус капсули — білий непрозорий. На корпус капсули нанесено напис «GR 1.5» чорним кольором. Вміст капсул — порошок білого або жовтувато-білого кольору.

Механізм дії

Механізм дії каріпразину ще не повністю відомий. Однак терапевтичний ефект карипразину може опосередковуватися через комбінацію дії часткового агоніста на D3-, D2-дофамінові (значення Ki відповідно в межах 0,085-0,3 нМ проти 0,49-0,71 нМ) та 5-HT1A-серотонінові рецептори (значення Ki в межах 1,4-2,6 нМ) та дії антагоніста на 5-HT2B-, 5-HT2A-серотонінові та H1-гістамінові рецептори (значення Ki відповідно в межах 0,58-1,1 нМ, 18,8 нМ та 23,3 нМ). Карипразин має низьку афінність до 5-HT2C-серотонінових та α-1-адренорецепторів (значення Ki відповідно 134 нМ і 155 нМ). Карипразин не має значної афінності по холінергічних мускаринових рецепторах (IC50 1000 нМ). Два основних активних метаболіту – дезметил-каріпразин та дидезметил-каріпразин – зв'язуються з рецепторами та мають профіль функціональної активності in vitro, аналогічний до вихідного препарату.

Фармакодинамічні ефекти

Доклінічні дослідження in vivo показують, що карипразин зв'язується з D3-рецепторами так само, як і з D2-рецепторами у фармакологічно ефективних дозах. Виявлялося залежне від дози зв'язування з D3- та D2-допаміновими рецепторами головного мозку (з переважним зв'язуванням у ділянках з підвищеним синтезом D3) у пацієнтів із шизофренією, які приймали терапевтичні дози карипразину протягом 15 днів.

Вплив каріпразину на інтервал QT було оцінено у пацієнтів із шизофренією або шизоафективним розладом. Результати моніторування ЕКГ були зібрані у 129 пацієнтів протягом 12-годинного періоду на початковому рівні та в рівноважному стані. При використанні субтерапевтичної дози (9 мг/добу або 18 мг/добу) не було зазначено подовження інтервалу QT. У жодного з пацієнтів, які лікувалися карипразином, не відзначалося подовження інтервалу QT ≥ 60 мс від вихідного рівня, і жоден пацієнт не мав подовження інтервалу QT> 500 мс під час дослідження.

Клінічна ефективність

Ефективність при короткочасному застосуванні

Ефективність карипразину в лікуванні гострої шизофренії була вивчена у трьох багатоцентрових міжнародних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-6-тижневих дослідженнях, у яких брали участь 1754 пацієнти віком від 18 до 60 років. У всіх дослідженнях гострої шизофренії первинною кінцевою точкою була зміна з вихідного рівня до 6 тижнів за загальним показником шкали оцінки позитивних та негативних симптомів (PANSS), а вторинною кінцевою точкою – зміна від вихідного рівня до 6 тижнів за показниками шкали загального клінічного враження про тяжкість захворювання (CGI-S). У міжнародному плацебо-контрольованому дослідженні, в якому для чутливості аналізу використовувалися фіксовані дози 1,5 мг, 3,0 мг і 4,5 мг карипразину та 4,0 мг рисперидону, всі дози карипразину та активний контроль показали статистично достовірне поліпшення як первинної, так і вторинних кінцевих точок у порівнянні з плацебо. У міжнародному плацебо-контрольованому дослідженні, в якому для чутливості аналізу використовувалися фіксовані дози 3,0 мг і 6,0 мг карипразину та 10 мг арипіпразолу, як дози карипразину, так і активний контроль показали статистично достовірне поліпшення первинної та вторинної кінцевих точок порівняно плацебо. У третьому міжнародному плацебо-контрольованому дослідженні, в якому для чутливості аналізу використовувалися фіксовані/адаптовані дози 3,0-6,0 мг та 6,0-9,0 мг карипразину, обидві групи карипразину показали статистично достовірне поліпшення як первинної, так і вторинної кінцевих точок порівняно з плацебо.

Результати визначення первинної кінцевої точки ефективності наведені в таблиці 1 нижче. Результати визначення вторинної кінцевої точки ефективності (CGI) та додаткових кінцевих точок підтверджували первинну кінцеву точку.

Таблиця 1. Зміни від вихідного рівня до 6 тижня за загальним показником PANSS у дослідженнях загострення шизофренії – група ITT.

ДІ = довірчий інтервал; ITT = аналіз за призначеним лікуванням; Середнє значення LS = середнє найменших квадратів; PANSS = шкала оцінки позитивних та негативних синдромів; СП = стандартна помилка; СВ = стандартне відхилення; MMRM = модель змішаних ефектів для багаторазових вимірів.

* Порівняно з плацебо.

Ефективність при тривалому застосуванні

Ефективність карипразину для підтримки антипсихотичного ефекту досліджувалась у довгостроковому клінічному дослідженні з можливістю рандомізованого скасування. Загалом 751 пацієнт з гострими симптомами шизофренії отримував карипразин у дозі 3-9 мг на добу протягом 20 тижнів, з яких 337 отримали карипразин у діапазоні доз від 3 до 6 мг на добу. Надалі стабілізовані пацієнти рандомізували подвійним сліпим методом для отримання фіксованих доз карипразину від 3 до 6 мг (n = 51) або плацебо (n = 51) протягом 72 тижнів. Первинним результатом дослідження був час розвитку рецидиву. Наприкінці дослідження 49,0% пацієнтів, які отримували плацебо, проти 21,6% пацієнтів, які отримували карипразин, мали рецидив симптомів шизофренії. Отже, час до розвитку рецидиву (92 проти 326 днів на основі 25-го перцентілі) був значно довшим у групи, яка приймала карипразин, ніж у групи, яка отримувала плацебо (р = 0,009).

Ефективність при переважно негативних симптомах шизофренії

Ефективність карипразину в лікуванні переважно негативних симптомів шизофренії досліджувалась у 26-тижневому багатоцентровому подвійному сліпому клінічному дослідженні з активним контролем. Карипразин (діапазон доз 3-4 мг, цільова доза 4,5 мг) досліджувався порівняно з рисперидоном (діапазон доз 3-6 мг, цільова доза 4 мг) у пацієнтів з персистуючими переважно негативними симптомами шизофренії (n = 461). 86% пацієнтів були віком до 55 років, 54% були чоловіками.

Переважно персистуючі негативні симптоми були визначені як симптоми, які тривають не менше 6 місяців і характеризуються високим рівнем негативних симптомів і низьким рівнем позитивних симптомів [(бал за показником PANSS для негативних симптомів ≥ 24 бал ≥ 4 щонайменше у 2 з 3 показників PANSS (N1: ущільнення емоцій, N4: відсутність мотивації та N6: бідність мови) та значення показника PANSS для позитивних симптомів ≤19]. (екстрапірамідні симптоми [ЕПС]) були виключені.

Як пацієнти, які лікувалися карипразином, так і пацієнти, які лікувалися рисперидоном, показали статистично достовірне покращення у змінах від вихідного рівня до параметра первинної ефективності – бал показника PANSS для негативних симптомів (PANSS-FSNS) (p<0,001). Однак, починаючи з 14 тижнів, статистично достовірна різниця спостерігалася на користь каріпразину порівняно з рисперидоном (p = 0,002) (Таблиця 2). Як пацієнти, які лікувалися карипразином, так і пацієнти, які лікувалися рисперидоном, показали статистично достовірне покращення у змінах від вихідного рівня до параметра вторинної ефективності. загальний показник за шкалою особистісного та соціального функціонування (PSP) (p<0,001). Однак, починаючи з 10 тижнів, статистично достовірна різниця спостерігалася на користь каріпразину в порівнянніз рисперидоном (p=0,001) (таблиця 2).

Як різниці за шкалою загального клінічного враження про тяжкість захворювання (р = 0,005) та за шкалою поліпшення (р <0,001), так і частота відповіді за PANSS-FSNS (покращення PANSS FSNS ≥ 30% на 26 тижнів, р = 0,003) підтвердили висновки щодо параметрів первинної та вторинної ефективності.

Таблиця 2. Результат результатів дослідження RGH-188-005

Середнє значення LS = середнє найменших квадратів.

Педіатрична популяція

Європейське агентство лікарських засобів (European Medicines Agency) відклало необхідність подання результатів дослідження застосування каріпразину дітям. Щодо застосування лікарського засобу дітям див. розділ «Діти».

Карипразин має два фармакологічно активні метаболіти з подібною до карипразину дією – дезметил-карипразин (DCAR) та дидезметил-карипразин (DDCAR). Загальна експозиція карипразину (сума карипразину + DCAR та DDCAR) досягає 50% від експозиції у рівноважному стані через 1 тиждень після застосування добової дози, а 90% від рівноважного стану досягається через 3 тижні. У рівноважному стані експозиція DDCAR приблизно вдвічі або втричі вища за експозицію карипразину, а експозиція DCAR дорівнює приблизно 30% експозиції карипразину.

Всмоктування

Абсолютна біодоступність карипразину невідома. Карипразин добре всмоктується після прийому внутрішньо. Після багаторазових доз максимальна концентрація карипразину та його основних активних метаболітів у плазмі зазвичай досягається через 3-8 годин після застосування.

Прийом однієї дози карипразину 1,5 мг разом з продуктами з високим вмістом жиру (від 900 до 1000 калорій) значно не впливає на показник Cmax або AUC карипразину (значення AUC0-infin; підвищувалося на 12%, значення Cmax знижувалося на 5 % при прийомі лікарського засобу після їди порівняно з прийомом натще). Їжа також має мінімальний вплив на метаболіти DCAR та DDCAR.

Карипразин може застосовуватися незалежно від їди.

Розподіл

На основі популяційного аналізу фармакокінетики об'єм розподілу (О/Р) становив 916 л для карипразину, 475 л для DCAR і 1568 л для DDCAR, що вказує на значний розподіл карипразину та його основних активних метаболітів. Карипразин і його основні активні метаболіти активно зв'язуються (карипразин на 96-97%, DCAR на 94-97%, DDCAR на 92-97%) з білками плазми.

Метаболізм

Метаболізм карипразину включає деметилювання (DCAR та DDCAR), гідроксилювання (гідроксид карипразину, HCAR) та комбінацію деметилювання та гідроксилювання (гідрокси-дезметил-карипразин, HDCAR та гідрокси-дидезметил-карипразин, HDDCAR). Надалі метаболіти HCAR, HDCAR та HDDCAR біотрансформуються у відповідні кон'югати сульфату та глюкуроніду. Додатковий метаболіт – кислота десдихлорофеніла-піперазину-каріпразину (DDCPPCAR) - утворюється в процесі дезалкілювання та подальшого окислення карипразину.

Карипразин метаболізується CYP3A4 і меншою мірою CYP2D6 до DCAR та HCAR. Надалі DCAR метаболізується CYP3A4 та меншою мірою CYP2D6 до DDCAR та HDCAR. Потім DDCAR метаболізується за допомогою CYP3A4 до HDDCAR.

Карипразин та його основні активні метаболіти є субстратами для Р-глікопротеїну (P-gp), поліпептиду-транспортера органічних аніонів 1В1 та 1В3 (OATP1B1 та OATP1B3) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Передбачається, що взаємодія карипразину та інгібіторів P-gp, OATP1B1, OATP1B3 та BCRP є малоймовірною.

Висновок

Виведення карипразину та його основних активних метаболітів переважно відбувається шляхом метаболізму в печінці. Після застосування 12,5 мг/добу карипразину у пацієнтів із шизофренією 20,8% дози було виведено із сечею у вигляді карипразину та його метаболітів.

Незмінений карипразин виводиться у кількості 1,2% дози із сечею та 3,7% дози з калом.

Середній кінцевий період напіввиведення (1-3 дні для карипразину та DCAR та 13-19 днів для DDCAR) не прогнозується у часі для досягнення рівноважного стану або зниження концентрації у плазмі після припинення лікування. Для лікування пацієнтів, які приймають карипразин, ефективний період напіввиведення має більше значення ніж кінцевий період напіввиведення. Ефективний (функціональний) період напіввиведення становить ~ 2 дні для каріпразину та DCAR, 8 днів для DDCAR та ~ 1 тиждень для загального карипразину. Концентрація загального карипразину в плазмі буде поступово зменшуватися після припинення або переривання застосування. Концентрація загального карипразину в плазмі знижується на 50% через 1 тиждень, а зниження концентрації загального карипразину більш ніж на 90% відбувається приблизно через 3 тижні.

Лінійність

Після повторного застосування концентрація карипразину та його двох основних активних метаболітів, дезметил-карипразину (DCAR) та дидезметил-карипразину (DDCAR), у плазмі підвищується пропорційно діапазону терапевтичної дози від 1,5 мг до 6 мг.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Популяційне фармакокінетичне моделювання виконувалося з використанням даних від пацієнтів, які були залучені до клінічного дослідження з лікування шизофренії карипразином, з різними показниками функції нирок, включаючи нормальну функцію нирок (кліренс креатиніну (CrCl) ≥ 90 мл/хв) та порушення функції нирок легкої (CrCl 60-89 мл/хв) та середнього ступеня тяжкості (CrCl 30-59 мл/хв). Між кліренсом карипразину в плазмі та кліренсом креатиніну не було знайдено жодних суттєвих зв'язків.

Дія карипразину НЕ оцінювалася у пацієнтів зважкими (CrCl <30 мл/хв) порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Дослідження у двох частинах (одноразова доза карипразину 1 мг [частина А] та карипразин у добовій дозі 0,5 мг протягом 14 днів [частина В]) проводилося серед пацієнтів з різними ступенями порушення функції печінки (класи А та В по Чайлд – П'ю). Після застосування одноразової дози карипразину 1 мг, прийому 0,5 мг карипразину протягом 14 днів пацієнти з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня порівняно зі здоровими пацієнтами мали приблизно на 25% більшу концентрацію карипразину (Cmax та AUC) та приблизно на 45 % нижче концентрацію основних активних метаболітів, дезметил карипразину та дидезметил-карипразину.

Після багаторазового прийому карипразину концентрація загального активного компонента (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC та Cmax), порівняно зі здоровими пацієнтами, знизилася на 21-22% та 13-15% відповідно при порушеннях функції печінки (ПФП) легкої або середнього ступеня тяжкості, якщо враховувалися непов'язані + пов'язані концентрації, у той час як для незв'язаного загального компонента було розраховано зниження на 12-13% та підвищення на 20-25% відповідно для пацієнтів з ПФП легкого та середнього ступеня тяжкості.

Дія карипразину не оцінювалася у пацієнтів з тяжкими (клас С по Чайлд - П'ю) порушеннями функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вік, стать та раса

У популяційному фармакокінетичному аналізі не було клінічно значущих відмінностей у параметрах фармакокінетики (AUC та Cmax суми карипразину та його основних активних метаболітів), що базувалися на віці, полі та расі. В аналізі вивчали дані про 2844 пацієнтів різних рас, включаючи 536 пацієнтів віком від 50 до 65 років. З 2844 пацієнтів 933 були жінками (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дані щодо пацієнтів похилого віку (старше 65 років) обмежені.

Куріння

Оскільки карипразин не є субстратом для CYP1A2, не очікується вплив куріння на фармакокінетику карипразину.

Потенційний вплив каріпразину на інші препарати

Карипразин та його основні активні метаболіти індукували ензими CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4 і не були інгібіторами CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP Карипразин та його основні активні метаболіти є інгібіторами транспортних білків OATP1B1, OATP1B3, BCRP, органічного катіонного транспортного білка 2 (OCT2) та органічних аніонних транспортних білків 1 та 3 (OAT1 та OAT3) in vitro. DCAR і DDCAR були інгібіторами транспортного білка P-gp, хоча карипразин був інгібітором P-gp в кишечнику (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Психолептичні засоби, інші антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A X15.

Потенційний вплив інших препаратів на карипразин

Метаболізм карипразину та його основних активних метаболітів, дезметилу-карипразину (DCAR) та дидезметилу-карипразину (DDCAR), переважно опосередковується CYP3A4 з мінімальним впливом CYP2D6.

Інгібітори CYP3A4

Кетоконазол, сильний інгібітор CYP3A4, спричинює підвищення вмісту загального карипразину (сума карипразину та його активних метаболітів) в плазмі в 2 рази протягом нетривалого (4 дні) супутнього застосування, якщо враховуються незв’язані або незв’язані + зв’язані компоненти.

Через довгий період напіввиведення активних компонентів карипразину подальше підвищення вмісту загального карипразину в плазмі може очікуватися під час більш тривалого комбінованого прийому. Тому комбінований прийом карипразину з потужними або помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, боцепревір, кларитроміцин, кобіцистат, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфінавір, позаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, телітроміцин, вориконазол, дилтіазем, еритроміцин, флуконазол, верапаміл) протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»). Слід уникати вживання грейпфрутового соку.

Індуктори CYP3A4

Комбінований прийом карипразину з потужними або помірними індукторами CYP3A4 може спричиняти значне підвищення впливу загального карипразину, тому комбінований прийом карипразину та потужних або помірних індукторів CYP3A4 (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum), бозентан, ефавіренц, етравірин, модафініл, нафцилін) протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Інгібітори CYP2D6

Опосередковані CYP2D6 шляхи відіграють незначну роль у метаболізмі карипразину, головний шлях — через CYP3A4 (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому малоймовірно, що інгібітори CYP2D6 матимуть клінічно значущий вплив на метаболізм карипразину.

Потенційний вплив карипразину на інші препарати

Субстрати P-глікопротеїну (P-gp)

Карипразин — це інгібітор P-gp in vitro в його теоретично найбільшій кишковій концентрації. Клінічні наслідки цього ефекту ще не повністю зрозумілі, проте для використання таких субстратів P-gp із вузькими терапевтичним індексом, як дабігатран та дигоксин, може потребуватися посилений моніторинг та коригування дози.

Гормональні контрацептиви

Наразі невідомо, чи може карипразин знижувати ефективність гормональних контрацептивів, тому жінки, які застосовують їх систематично, мають додатково застосувати бар’єрний метод.

Фармакодинамічні взаємодії

Беручи до уваги первинні ефекти на центральну нервову систему, препарат Реагіла необхідно обережно застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами центральної дії та алкоголем.

Діюча речовина: карипразин;
1 капсула містить карипразину 1,5 мг (у вигляді карипразину гідрохлориду 1,635 мг).
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, магнію стеарат.
Капсули тверді: титану діоксид, Е 171; желатин; чорнило чорного кольору для друку: заліза оксид чорний, Е 172; шелак; етанол; вода; пропіленгліколь; ізопропанол; бутанол; аміак водний; калію гідроксид.

Карипразин має слабкий або помірний вплив на здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Пацієнтів потрібно застерегти від роботи з небезпечними механізмами, включно з автотранспортом, допоки вони не будуть цілком впевнені, що лікарський засіб Реагіла не має на них негативного впливу.

Вагітність

Дані щодо застосування карипразину вагітним жінкам відсутні або обмежені.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, включаючи вади розвитку у щурів.

Застосування препарату не рекомендується під час вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не використовують ефективну контрацепцію. Після припинення лікування карипразином через повільне виведення активних компонентів методи контрацепції слід застосовувати протягом щонайменше 10 тижнів.

Новонароджені, на яких впливали антипсихотики (включаючи карипразин) під час третього триместру вагітності, знаходяться у групі ризику розвитку таких побічних реакцій, як екстрапірамідні симптоми та/або симптоми відміни, які можуть бути різної тяжкості та тривалості. Повідомлялося про порушення, гіпертонію, гіпотонію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром та порушення прийому їжі. Ці ускладнення відрізнялися за тяжкістю; якщо в деяких випадках симптоми зникали самі собою, то в інших випадках новонароджені вимагали лікування у відділенні інтенсивної терапії та тривалої госпіталізації. Тому за новонародженими слід ретельно спостерігати.

Годування грудьми

Досі невідомо, чи виділяється каріпразин та його основні метаболіти з молоком людини. Карипразин та його метаболіти виділяються з молоком щурів під час лактації. Не можна виключати впливу на новонароджених/немовлят. Під час лікування карипразином слід перервати годування груддю.

Безпеку та ефективність застосування карипразину для дітей (віком до 18 років) не встановлено. Немає даних.

Для лікування шизофренії у дорослих пацієнтів.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Супутнє застосування потужного або помірного інгібітору CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Супутнє застосування потужного або помірного індуктора CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дозування

Рекомендована початкова доза карипразину становить 1,5 мг один раз на добу. Згодом дозу у разі потреби можна повільно збільшувати по 1,5 мг до максимальної 6 мг/добу. Найнижча ефективна доза повинна підтримуватися згідно з клінічною оцінкою лікаря. Через тривалий період напіввиведення карипразину та його активних метаболітів зміни дозування не будуть повністю відображатися в плазмі протягом декількох тижнів. Пацієнтів слід спостерігати щодо появи побічних реакцій та відповіді на лікування протягом декількох тижнів після початку прийому карипразину та після кожної зміни дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Перехід з інших антипсихотиків на каріпразин

При переході з інших антипсихотиків на карипразин слід враховувати поступове перехресне титрування з поступовим припиненням застосування попередньої терапії під час початку прийому карипразину.

Перехід з каріпразину на інший антипсихотик

При переході з карипразину на інший антипсихотик поступового перехресного титрування не відбуватиметься, тому прийом нового антипсихотика можна починати з його низької дози у разі припинення використання карипразину. Потрібно враховувати, що концентрація карипразину та його активних метаболітів у плазмі зменшиться на 50% приблизно протягом 1 тижня (див. розділ «Фармакокінетика»).

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Пацієнти з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну (CrCl) ≥ 30 мл/хв і 89 мл/хв) не потребують коригування дози. Безпека та ефективність карипразину для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (CrCl & 30 мл/хв) не оцінювалися. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок не рекомендується прийом каріпразину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Пацієнти з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості (5-9 за шкалою Чайлд - П'ю) не потребують коригування дози. Безпеку та ефективність карипразину у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (10-15 за шкалою Чайлд – П'ю) не оцінювали. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки не рекомендується прийом каріпразину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти похилого віку

Доступних даних щодо лікування карипразином пацієнтів похилого віку (≥ 65 років) не вистачає для виявлення відмінностей їхньої відповіді на лікування від відповіді пацієнтів молодшого віку (див. розділ «Фармакокінетика»). Підбір дози для пацієнтів похилого віку має бути більш обережним.

Спосіб застосування

Лікарський засіб необхідно застосовувати перорально 1 раз на добу в той самий час незалежно від їди.

Особливості застосування

Суїцидальні думки та поведінка

Виникнення суїцидальності (суїцидальні думки, спроби скоєння самогубства та скоєне самогубство) є характерним для психічних захворювань. Терапія антипсихотиками повинна супроводжуватися спостереженням за пацієнтами, які перебувають у групі високого ризику.

Акатизія, збудження

Акатизія та збудження – це побічні ефекти антипсихотиків, що виникають досить часто. Акатізія – це розлад руху, який характеризується почуттям внутрішнього збудження та непереборною потребою постійно перебувати в русі, а також такими діями, як похитування під час стояння або сидіння, підйом ноги, перехрещення та розпрямлення ніг під час сидіння. Оскільки карипразин викликає акатизію та збудження, пацієнтам, які схильні або вже виявляють симптоми акатизії, слід застосовувати з обережністю препарат. Акатізія розвивається на ранніх етапах лікування. Тому важливо проводити ретельний моніторинг першому етапі лікування. Профілактика включає повільне підвищення дози, терапевтичні заходи включають незначне зниження дози каріпразину або лікарських засобів для лікування екстрапірамідних симптомів. Доза може змінюватися залежно від індивідуальної відповіді та переносимості (див. розділ «Побічні реакції»).

Пізня дискінезія

Пізня дискінезія – це синдром, який проявляється ритмічними мимовільними рухами переважно мови та/або особи та може розвиватися у пацієнтів, які лікуються антипсихотиками. Якщо симптоми пізньої дискінеії з'являються у пацієнта, який лікується карипразином, слід розглянути необхідність припинення лікування.

Хвороба Паркінсона

Якщо антипсихотичні засоби призначаються пацієнтам із хворобою Паркінсона, то можливе загострення фонового захворювання та погіршення перебігу хвороби Паркінсона. Тому, призначаючи каріпразин пацієнтам із хворобою Паркінсона, лікарі повинні зважувати співвідношення користь/ризик.

Симптоми зі сторони очей/катаракта

У доклінічних дослідженнях карипразину у собак було помічено помутніння кришталика/катаракта (див. розділ «Побічні реакції»). Однак причинно-наслідковий зв'язок між змінами в кришталику/катаракта, що спостерігалися під час досліджень у людей, та застосування карипразину не було встановлено. Однак пацієнтам, у яких можуть розвинутись симптоми, які потенційно мають відношення до катаракти, потрібно порадити пройти офтальмологічне обстеження, а потім повторно оцінити їх для продовження лікування.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС)

Потенційно летальний комплекс симптомів називається злоякісним нейролептичним синдромом (ЗНС), який відзначається при лікуванні антипсихотиками. Клінічними проявами ЗНС є гіперпірексія, м'язова ригідність, підвищений рівень КФК у сироватці, змінений психічний стан та ознаки розладу вегетативної нервової системи (нерегулярний пульс або артеріальний тиск, тахікардія, гіпергідроз та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Якщо у пацієнта розвиваються симптоми, що вказують на ЗНС, або у нього з'являється висока температура з невідомих причин без додаткових клінічних проявів ЗНС, застосування карипразину має бути негайно припинено.

Судороги та конвульсії

Карипразин слід обережно призначати пацієнтам, у яких в анамнезі є судоми або патологічні стани, які потенційно знижують судомний поріг.

Пацієнти похилого віку з деменцією

Дія карипразину у пацієнтів похилого віку з деменцією не була вивчена, тому препарат не рекомендується до застосування таким пацієнтам через підвищений ризик загальної летальності.

Ризик виникнення порушень мозкового кровообігу (НМК)

У рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях у групі пацієнтів з деменцією, які лікувалися деякими атиповими антипсихотиками, було відмічено, що ризик виникнення цереброваскулярних ускладнень збільшено приблизно втричі. Механізм підвищення ризику невідомий. Підвищений ризик ПМК не можна виключати при прийомі інших антипсихотиків або інших груп пацієнтів. Карипразин слід обережно призначати пацієнтам із факторами ризику виникнення інсульту.

Захворювання серцево-судинної системи

Зміни артеріального тиску

Карипразин може викликати як ортостатичну гіпотензію, так і гіпертензію (див. розділ «Побічні реакції»). Карипразин потрібно обережно застосовувати пацієнтам, у яких в анамнезі є захворювання серцево-судинної системи та які схильні до змін артеріального тиску. Потрібно спостерігати за артеріальним тиском.

Зміни на ЕКГ

У пацієнтів, які приймають антипсихотичні засоби, може розвиватися подовження інтервалу QT.

У клінічному дослідженні, яке проводили для оцінки подовження інтервалу QT, при прийомі карипразину не було помічено жодного подовження інтервалу QT порівняно з плацебо (див. розділ «Фармакологічні властивості»). У клінічних дослідженнях повідомлялося лише про кілька випадків незначного збільшення інтервалу QT при прийомі карипразину (див. розділ «Побічні реакції»). Тому каріпразин треба обережно застосовувати пацієнтам, у яких в анамнезі є серцево-судинне захворювання або подовження інтервалу QT у сімейному анамнезі, а також пацієнтам, які лікувалися препаратами, які можуть продовжити інтервал QT (див. розділ «Фармакологічні властивості»)</. >

Жінки дітородного віку

Жінки дітородного віку повинні використовувати високоефективні засоби контрацепції при прийомі карипразину і щонайменше протягом 10 тижнів після припинення лікування (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування в період вагітності та годування грудьми»). Жінки, які систематично застосовують гормональні контрацептиви, мають додатково застосувати бар'єрний метод.

Зміни маси тіла

Під час прийому карипразину спостерігалося значне збільшення маси тіла. Пацієнтам слід регулярно контролювати масу тіла (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічними реакціями, про які найчастіше повідомлялося при застосуванні карипразину в діапазоні доз (1,5-6 мг), були акатизія (19%) та паркінсонізм (17,5%). Більшість реакцій були легким або середнім ступенем тяжкості.

Побічні лікарські реакції (ПЛР) на основі об'єднаних даних щодо дослідження лікування шизофренії карипразином представлені за системами органів.

Побічні реакції розподілені за частотою виникнення таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); рідко (від ≥ 1/1000 до <1/100); поодинокі випадки (від ≥ 1/10 000 до <1/1 000); дуже рідко (1/10 000) частота невідома (неможливо визначити на основі наявних даних). У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції представлені як зниження їх серйозності.

Побічні реакції, що виникають у пацієнтів із шизофренією

2 Акатізія: акатизія, психомоторна гіперактивність, збудження.

3 Паркінсонізм: акінез, брадикінезія, брадифренія, симптом зубчастого колеса, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, гіпокінезія, скутість у суглобах, тремор, маскоподібне обличчя, м'язова ригідність, скелетно-м'язова скутість, ригід>

4 Дистонія: блефароспазм, дистонія, м'язова напруга, оромандибулярна дистонія, кривошия, тризм.

5 Інші екстрапірамідні та рухові розлади: порушення рівноваги, бруксизм, слинотеча, дизартрія, порушення ходи, аномальний глабелярний рефлекс, гіпорефлексія, розлади рухів, синдром неспокійних ніг, гіперсалівація, порушення рухів язика.

6 Дискінезія: хореоатетоз, дискінезія, гримаси, спазм погляду, протрузія мови.

Опис деяких побічних реакцій

Помутніння кришталика/катаракта

Розвиток катаракти спостерігався під час доклінічних досліджень карипразину. Тому за формуванням катаракти спостерігали за допомогою оглядів із щілинною лампою, а пацієнтів, які вже мали катаракту, було виключено з дослідження. Під час клінічної програми дослідження дії карипразину у пацієнтів з шизофренією повідомлялося про декілька випадків катаракти, що характеризувалася незначним помутнінням кришталика без порушення зору (13/3192; 0,4%). Деякі з цих пацієнтів мали фактори ризику. Найчастіше повідомлялося про такий побічний ефект з боку органів зору, як нечіткість зору (плацебо: 1/683, 0,1%; каріпразин: 22/2048, 1,1%).

Екстрапірамідні симптоми (ЕПС)

У короткострокових дослідженнях частота виникнення ЕПС становила 27%, 11,5%, 30,7% та 15,1% пацієнтів, які лікувалися карипразином, плацебо, рисперидоном та арипіпразолом. Акатизія спостерігалася у 13,6%, 5,1%, 9,3% і 9,9% пацієнтів, які лікувалися карипразином, плацебо, рисперидоном та арипіпразолом. Паркінсонізм спостерігався у 13,6%, 5,7%, 22,1% та 5,3% пацієнтів, які лікувалися карипразином, плацебо, рисперидоном та арипіпразолом. Дістонію спостерігали у 1,8%, 0,2%, 3,6% та 0,7% пацієнтів, які лікувалися карипразином, плацебо, рисперидоном та арипіпразолом.

У плацебо частині дослідження довготривалої підтримки ефекту частота ЕПС склала 13,7% у групі, яка приймала карипразин, порівняно з 3,0% у групі, яка отримувала плацебо. Акатизія спостерігалася у 3,9% пацієнтів, які лікувалися карипразином, проти 2,0% у групі, яка приймала плацебо. Паркінсонізм спостерігався у 7,8% та 1,0% у групах, які відповідно приймали карипразин та плацебо.

У дослідженні негативних симптомів про ЕПС повідомлялося у 14,3% у групі, яка приймала карипразин, та у 11,7% у групі, яка лікувалася рисперидоном. Акатизія спостерігалася у 10,0% пацієнтів, які лікувалися карипразином, і у 5,2% у групі, яка приймала рисперидон. Паркінсонізм спостерігався у 5,2% та 7,4% у групах, які відповідно приймали карипразин та рисперидон. Більшість випадків ЕПС були легким або середнім ступенем тяжкості і контролювалися звичайними лікарськими засобами для лікування ЕПС. Рівень припинення лікування через ЕПС, пов'язані з ПЛР, був низьким.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

Випадки венозної тромбоемболії, включаючи випадки легеневої емболії та тромбозу глибоких вен, спостерігалися при прийомі антипсихотиків. Частота невідома.

Підвищений рівень печінкових трансаміназ

Під час лікування антипсихотиками часто спостерігається підвищення рівня печінкових трансаміназ (АЛАТ (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ)). У клінічних дослідженнях каріпразину підвищення рівня АЛТ, АСТ виникало у 2,2%, 1,6% та 0,4% пацієнтів, які відповідно лікувалися карипразином, рисперидоном та плацебо. Жоден з пацієнтів, які лікувалися карипразином, не мав жодних уражень печінки.

Зміни ваги

У короткострокових дослідженнях відзначалося трохи більше середнього збільшення ваги у групі, яка лікувалася карипразином, порівняно з групою, яка приймала плацебо 1 кг та 0,3 кг відповідно. У тривалих дослідженнях підтримання ефекту не спостерігалося клінічно значущої різниці у зміні маси тіла від вихідного рівня до кінця лікування (1,1 кг при застосуванні карипразину і 0,9 кг плацебо). На відкритій стадії дослідження протягом 20 тижнів лікування каріпразином у 9,0% пацієнтів розвинулося потенційно клінічно значуще (ПКЗ) збільшення маси тіла (визначається як збільшення на ge; 7%), а при подвійній сліпій стадії через 20 тижнів після відкритого лікування карипразином ПКЗ збільшення маси мали 9,8% пацієнтів, які продовжували лікування карипразином,ротив 7,1% пацієнтів, які були рандомізовані для прийому плацебо. У дослідженні негативних симптомів середня зміна маси тіла становила 0,3 кг у групі прийому карипразину та 0,6 кг у групі прийому рисперидону, а ПКЗ збільшення ваги спостерігалося у 6% пацієнтів із групи, яка приймала карипразин, та у 7,4 % пацієнтів, які лікувалися рисперидоном.

Довжина інтервалу QT

У клінічному дослідженні для оцінки подовження інтервалу QT при прийомі карипразину не було помічено жодного подовження інтервалу QT порівняно з плацебо (див. розділ «Фармакологічні властивості»). В інших клінічних дослідженнях повідомлялося лише про декілька випадків незначного збільшення інтервалу QT при прийомі каріпразину. Під час тривалого відкритого періоду лікування 3 пацієнти (0,4%) мали скоригований за формулою Базетта інтервал QT> 500 мс, один з них мав інтервал QT з коригуванням Фрідериції > 500 мс. Продовження на > 60 мс скоригованого за формулою Базетта інтервалу QT від вихідного рівня спостерігалося у 7 пацієнтів (1%), а у 2 пацієнтів (0,3%). з коригуванням Фрідериції. У тривалому дослідженні підтримки ефекту при відкритій стадії подовження скоригованого за формулою Базетта інтервалу QT на > 60 мс від вихідного рівня спостерігалося у 12 пацієнтів (1,6%), а інтервалу QT з коригуванням Фрідериція– у 4 пацієнтів (0,5%). Під час подвійного сліпого періоду лікування подовження скоригованого за формулою Базетта інтервалу QT > 60 мс від вихідного рівня спостерігалося у 3 пацієнтів (3,1%), які лікувалися карипразином, та у 2 пацієнтів (2%), які приймали плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації препарату дуже важливе. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи фармаконагляду.

Симптоми
Повідомлялося про випадкове гостре передозування (48 мг/добу) в одного пацієнта. У цього пацієнта з’явилися ортостаз та седативний ефект. Стан пацієнта повністю відновився в той же день.

Лікування при передозуванні
Лікування при передозуванні має бути підтримувальне, включно з підтримкою вільної прохідності дихальних шляхів, насиченням киснем та вентиляцією, а також симптоматичне. Спостереження за серцево-судинною системою має розпочинатися негайно та включати електрокардіографічний моніторинг для виявлення можливих аритмій. У разі виникнення тяжких екстрапірамідних симптомів слід застосувати антихолінергічні препарати. Оскільки карипразин сильно зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не буде корисним для лікування передозування. Пильний медичний нагляд та моніторинг мають тривати доти, доки стан пацієнта не відновиться.
Карипразин не має специфічного антидоту.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла.
Лікарський засіб не вимагає спеціальних температурних умов зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці.

Реагіла капсули використовуються для лікування шизофренії у дорослих пацієнтів.