Ревацио таблетки для ерекції по 20 мг, 90 шт.

По 15 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки від білого до майже білого кольору, з тисненням «RVT 20» з одного боку і «Pfizer» — з іншого.

Силденафіл є потужним та селективним інгібітором специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5) циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) – ферменту, який відповідає за розпад цГМФ. Крім наявності цього ферменту в печеристих тілах статевого члена, ФДЕ5 також присутній у легеневій судинній системі. Таким чином, силденафіл підвищує вміст цГМФ у гладком'язових клітинах легеневих судин, що призводить до їхнього розслаблення. У пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією це може призвести до вазодилатації легеневого судинного русла та меншою мірою до розширення судин системного кровотоку.

Фармакодинамічні ефекти

Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл селективний до ФДЕ5. Його вплив більш потужний саме на ФДЕ5, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Його селективність у 10 разів вища, ніж до ФДЕ6, що бере участь у процесах фотоперетворення в сітківці, а також – у 80 разів вище, ніж до ФДЕ1, та у 700 разів вище, ніж до ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 та 11. Зокрема, силденафіл має більш ніж у 4000 разів більш високу селективність до ФДЕ5, ніж до ФДЕ3, цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, задіяної у регуляції серцевої скоротливості.

Силденафіл викликає легке та скороминуще зниження системного АТ, що в більшості випадків не має клінічних проявів. Після тривалого застосування дози 80 мг 3 рази на добу пацієнтам із системною гіпертензією середнє зниження рівня систолічного та діастолічного АТ порівняно з вихідними показниками становило 9,4 мм рт. ст. та 9,1 мм рт. ст. відповідно. Після тривалого застосування дози 80 мг 3 рази на добу пацієнтами з легеневою артеріальною гіпертензією спостерігалося менш виражене зниження артеріального тиску (зниження як систолічного, так і діастолічного тиску на 2 мм рт. ст.). При застосуванні рекомендованої дози 20 мг 3 рази на добу не спостерігалося зниження систолічного, ні діастолічного тиску.

Розове застосування силденафілу в дозі до 100 мг перорально у здорових добровольців не мало клінічно значущого впливу на показники ЕКГ. Після тривалого застосування у дозі 80 мг 3 рази на добу у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією не спостерігалося клінічно значущого впливу на ЕКГ.

У ході дослідження гемодинамічних ефектів разової дози 100 мг силденафілу перорально у 14 пацієнтів з тяжкою ішемічною хворобою серця (70 % стенозу щонайменше однієї коронарної артерії) середні значення систолічного та діастолічного артеріального тиску у стані спокою з значеннями. Середній легеневий систолічний артеріальний тиск знизився на 9%. Силденафіл не впливав на серцевий викид і не погіршував кровообіг стенозованими коронарними артеріями.

У кількох пацієнтів, які проходили 100 відтінковий тест Фарнсворта - Манселла, через 1 годину після прийому дози в 100 мг були виявлені легкі і минущі відмінності у розпізнаванні кольорів (синій/зелений). Через 2:00 такі ефекти не спостерігалися. Можливо, механізм цієї зміни у колірному розпізнаванні пов'язаний з пригніченням ФДЕ6, яка бере участь у фотоперетворювальному каскаді реакцій у сітківці. Силденафіл не впливав на гостроту зору чи контрастну чутливість. У ході невеликого плацебо-контрольованого дослідження серед пацієнтів з документально підтвердженою ранньою віковою макулярною дегенерацією (n = 9) силденафіл (разова доза 100 мг) не продемонстрував жодних значних змін у результатах проведених досліджень зору (гострота зору, сітка Амслера, моделювання розпізнавання кольорів). Хамфрі та фотострес).

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність у дорослих пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією. Було проведено рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю 278 пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією, легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини та легеневою артеріальною гіпертензією після хірургічного усунення. Пацієнти були рандомізовані в одну з чотирьох груп застосування плацебо, силденафілу 20 мг, 40 мг або 80 мг тричі на добу. З 278 рандомізованих пацієнтів 277 отримали щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу. Досліджувана популяція включала 68 (25%) чоловіків та 209 (75%) жінок; середній вік пацієнтів становить 49 років (діапазон 18-81 рік); вихідна дистанція тесту з 6-хвилинною ходьбою становила від 100 до 450 м включно (загалом 344 м). У 175 (63%) включених у дослідження пацієнтів була діагностована первинна легенева гіпертензія, у 84 (30%) — легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із захворюванням сполучної тканини, та у 18 (7%) — легенева артеріальна гіпертензія після хірургічного усунення уроджених. . Більшість пацієнтів належали до II (107/277, 39%) або III (160/277, 58%) функціонального класу за класифікацією ВООЗ із середньою вихідною дистанцією тесту з 6-хвилинною ходьбою 378 та 326 м відповідно; мНайменша частина пацієнтів спочатку ставилася до I (1/277, 0,4%) або IV (9/277, 3%) класу. Пацієнти із фракцією викиду лівого шлуночка < 45% або з фракцією укорочення лівого шлуночка < 0,2 не досліджувалися.

Силденафіл (або плацебо) був доданий до основної терапії пацієнтів, яка могла включати комбінацію з антикоагулянтів, дигоксину, блокаторів кальцієвих каналів, діуретиків або кисню. Застосування простацикліну, аналогів простацикліну та антагоністів рецепторів ендотеліну як додаткової терапії, так і аргінінових добавок під час дослідження не дозволялося. Пацієнти, у яких попередня терапія босентаном була неефективною, було виключено з дослідження.

Першою кінцевою точкою була зміна дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з вихідним результатом. Статистично достовірне збільшення дистанції, пройденої за 6 хвилин, спостерігалося при застосуванні всіх доз силденафілу порівняно із застосуванням плацебо. Скориговане на основі плацебо збільшення дистанції 6-хвилинної ходьби становило 45 м (p<0,0001), 46 м (p<0,0001) і 50 м (p<0,0001) для силденафілу в дозах 20 мг, 40 80 мг тричі на добу відповідно. Значної різниці сили дії силденафілу, залежно від величини дози, не спостерігалося. У пацієнтів, у яких початкова дистанція, пройдена за 6 хвилин, становила < 325 г, покращена ефективність спостерігалася при більш високих дозах (покращення, скориговане щодо плацебо, становило 58 г, 65 г та 87 г для доз 20 мг, 40 мг та 80 мг три рази на добу відповідно).

Під час аналізу функціональних класів ВООЗ статистично достовірне збільшення пройденої за 6 хвилин дистанції спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. Для ІІ та ІІІ класів пройдено дистанцію, скориговану на основі плацебо, збільшилася на 49 м (р=0,0007) та 45 м (р=0,0031) відповідно в порівнянні з плацебо.

Збільшення пройденої дистанції було очевидним після 4 тижнів лікування, і цей ефект зберігався на 8 та 12 тижнях. В цілому результати були зіставними в підгрупах згідно з етіологією (первинна або асоційована із захворюванням сполучної тканини легенева артеріальна гіпертензія), функціональним класом ВООЗ, статтю, расою, місцем проживання, середнім тиском у легеневій артерії та індексом легеневого судинного опору.

У пацієнтів з усіх груп застосування силденафілу було досягнуто статистично значуще зниження середнього тиску в легеневій артерії та легеневого судинного опору порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Ефект від лікування, скоригований щодо плацебо, щодо середнього тиску в легеневій артерії становив 2,7 мм рт. ст. (Р = 0,04), 3,0 мм рт. ст. (р=0,01) та 5,1 мм рт. ст. (р<0,0001) для силденафілу в дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг тричі на добу, відповідно. Ефект від лікування, скоригований щодо плацебо, щодо легеневого судинного опору становив 178 дин. (р<0,0001) для силденафілу в дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг тричі на добу відповідно. Відсоткове зниження легеневого судинного опору через 12 тижнів для силденафілу в дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг тричі на добу (11,2%, 12,9%, 23,3%) було пропорційно більше, ніж зниження системного судинного опору (7 2%, 5,9%, 14,4%). Вплив силденафілу на летальність невідомий.

Поліпшення щонайменше на 1 функціональний клас ВООЗ через 12 тижнів спостерігалося у більшого відсотка пацієнтів з усіх груп застосування силденафілу (а саме у 28%, 36% та 42% пацієнтів, які отримували силденафіл у дозі 20 мг, 40 мг та 80). мг тричі на добу). відповідно) порівняно з плацебо (7%). Співвідношення шансів становило 2,92(р=0,0087), 4,32(р=0,0004) та 5,75(р<0,0001) відповідно.

Дані про довгострокове виживання у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. Пацієнти, які брали участь у базовому дослідженні, відповідали вимогам участі у довгостроковому відкритому розширеному дослідженні. Протягом трьох років 87% пацієнтів отримували дозу 80 мг тричі на добу. Загалом у базовому дослідженні Реваціо отримували 207 пацієнтів; статус їхнього довгострокового виживання оцінювався не менше протягом 3 років. У цій популяції показники одно-, дво- та трирічного виживання оцінювалися за методом Каплана-Мейєра і склали відповідно 96%, 91% та 82%. Одно-, дво- та трирічне виживання у пацієнтів із ІІ функціональним класом за класифікацією ВООЗ на початку дослідження склало відповідно 99%, 91% та 84%, а у пацієнтів із ІІІ функціональним класом за класифікацією ВООЗ ці показники на початку дослідження склали відповідно 94% , 90% та 81%.

Ефективність застосування препарату дорослим пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією (у комбінації з епопростенолом). Було проведено рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю 267 пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, стан яких був стабілізований зза допомогою внутрішньовенного введення епопростенолу. У дослідженні брали участь пацієнти з такими формами легеневої артеріальної гіпертензії, як первинна легенева артеріальна гіпертензія (212/267, 79%) та легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із захворюваннями сполучної тканини (55/267, 21%). На початковому рівні більшість пацієнтів мали ІІ функціональний клас за класифікацією ВООЗ (68/267, 26%) або ІІІ клас (175/267, 66%), меншу кількість пацієнтів мали І клас (3/267, 1%) або ІV клас ( 16/267,6%); для кількох пацієнтів (5/267, 2%) функціональний клас був невідомий. Пацієнти були рандомізовані в групу застосування силденафілу або плацебо (з фіксованим добором дози, починаючи з 20 мг до 40 мг і потім до 80 мг 3 рази на добу відповідно до переносимості) у комбінації з внутрішньовенним застосуванням епопростенолу. Первинною кінцевою точкою була зміна дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 16-му тижні порівняно з вихідним результатом. У групах пацієнтів, які застосовували силденафіл, спостерігалося статистично достовірне збільшення дистанції, пройденої за 6 хвилин порівняно з плацебо. Було відзначено середнє скориговане з урахуванням плацебо збільшення дистанції ходьби

Було відзначено середнє скориговане на основі плацебо збільшення дистанції ходьби на 26 м на користь силденафілу (95% ДІ: 10,8; 41,2) (р = 0,0009).

У пацієнтів з вихідною дистанцією ≥ 325 г ефект від лікування становив 38,4 м на користь силденафілу; у пацієнтів із вихідною дистанцією ходьби < 325 г ефект від лікування становив 2,3 м на користь плацебо. У пацієнтів із первинною легеневою артеріальною гіпертензією ефект від лікування становив 31,1 г порівняно з 7,7 г у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини. Різниця між результатами в цих підгрупах, виділених під час рандомізації, могла виникнути випадково через обмежений обсяг вибірки.

Пацієнти, які застосовували силденафіл, досягли статистично достовірного зниження середнього тиску в легеневій артерії порівняно з пацієнтами, які застосовували плацебо. Було відзначено середній скоригований на основі плацебо ефект від лікування, що дорівнює 3,9 мм рт. ст., на користь силденафілу (95% ДІ: -5,7; -2,1) (р = 0,00003). Час до початку клінічного погіршення, яке було вторинною кінцевою точкою, визначалося як час від рандомізації пацієнтів до появи першого випадку клінічного погіршення (смертельне слідство, трансплантація легень, початок терапії босентаном або клінічне погіршення, що вимагало змін терапії епопростенолом). Застосування силденафілу значно затримувало час до клінічного погіршення легеневої гіпертензії проти плацебо (р = 0,0074). У групі плацебо випадки клінічного погіршення спостерігалися у 23 пацієнтів (17,6%) у порівнянні з 8 пацієнтами у групі силденафілу (6%).

Дані про довгострокове виживання у дослідженні застосування епопростенолу. Пацієнти, залучені до участі у дослідженні із застосуванням додаткової терапії епопростенолом, відповідали критеріям включення до довгострокового відкритого продовженого дослідження. Протягом 3 років 68% пацієнтів отримували дозу 80 мг тричі на добу. У рамках початкового дослідження лікування препаратом Реваціо отримували лише 134 пацієнти; їх довгострокове виживання оцінювали щонайменше протягом 3 років. У цій популяції результати оцінки виживання через 1, 2 і 3 роки за методом Каплана-Мейєра становили 92%, 81% і 74% відповідно.

Ефективність та безпека застосування препарату дорослим пацієнтам з легеневою артеріальною гіпертензією (у комбінації з босентаном). Проведене рандомізоване подвійне сліпе плацебо, контрольоване дослідження за участю 103 клінічно стабільних пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (II-III функціональні класи за класифікацією ВООЗ), які отримували терапію босентаном щонайменше протягом 3 місяців. Пацієнти мали первинну легеневу артеріальну гіпертензію та легеневу артеріальну гіпертензію, асоційовану із захворюванням сполучної тканини. Пацієнти були рандомізовані до групи застосування силденафілу (20 мг 3 рази на добу) у комбінації з босентаном (62,5-125 мг 2 рази на добу) або до групи застосування плацебо. Первинна кінцева точка була визначена як зміна дистанції, пройденої за 6 хвилин на 12 тижнів порівняно з вихідним результатом. Отримані результати свідчать про відсутність суттєвої різниці у середніх показниках зміни дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з початковим результатом у групах силденафілу (20 мг 3 рази на добу) та плацебо (13,62 м (95 % ДІ: від) - 3,89 до 31,12) та 14,08 м (95% ДІ: від -1,78 до 29,95) відповідно.

У пацієнтів з первинною легеневою артеріальною гіпертензією та у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини, була виявлена ​​різниця у показниках дистанції, пройденої за 6 хвилин. У пацієнтів з первинною легеневою артеріальноюгіпертензією (67 пацієнтів) середні показники зміни дистанції, пройденої за 6 хвилин, порівняно з початковим результатом становили 26,39 м (95% ДІ: 10,7-42,08) та 11,84 м (95) % ДІ: від -8,83 до 32,52) у групах силденафілу та плацебо відповідно. Разом з тим, у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини (36 пацієнтів), середні показники зміни порівняно з вихідним результатом становили – 18,32 г (95% ДІ: від -65,66 до 29,02) та 17,50 м (95% ДІ: від -9,41 до 44,41) у групах силденафілу та плацебо відповідно.

Загалом, побічні реакції були в цілому подібні у двох групах лікування (силденафіл у комбінації з босентаном та монотерапія босентаном) та порівнянними з відомим профілем безпеки при застосуванні силденафілу як монотерапія (див. розділи «Особливості застосування» та « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти

Артеріальна легенева гіпертензія. Було проведено рандомізоване подвійне сліпе багатоцентрове плацебо-контрольоване клінічне дослідження у паралельних групах для встановлення оптимальних доз препарату за участю 234 пацієнтів віком від 1 до 17 років. Пацієнти (38% чоловічої та 62% жіночої статі) мали масу тіла ≥ 8 кг і мали первинну легеневу гіпертензію (33%) або вторинну легеневу артеріальну гіпертензію, пов'язану з вродженим захворюванням серця (системно-легеневий шунт – 37%, хірургічний дефект – 30%). 63 з 234 (27%) пацієнтів були у віці до 7 років (низька доза силденафілу = 2; середня доза = 17; висока доза = 28; плацебо = 16), а 171 з 234 (73%) – у віці від 7 років (низька) доза силденафілу = 40; середня доза = 38; висока доза = 49; плацебо = 44). Більшість пацієнтів спочатку належали до І (75/234, 32%) або ІІ (120/234, 51%) функціонального класу з ВООЗ; менша частина пацієнтів належала до III (35/234, 15%) або IV (1/234, 0,4%) функціонального класу; у невеликої кількості пацієнтів (3/234, 1,3%) функціональний клас з ВООЗ був невідомий.

Пацієнти раніше не отримували специфічного лікування легеневої артеріальної гіпертензії. Застосування простацикліну, аналогів простацикліну та антагоністів рецепторів ендотеліну при дослідженні не дозволялося. Також ніхто не отримував аргінінових добавок, нітратів, блокаторів α та потужні інгібітори CYP450 3A4.

Початковою метою дослідження було оцінити ефективність тривалого перорального застосування силденафілу протягом 16 тижнів дітям для підвищення толерантності до фізичного навантаження, що вимірювалося за допомогою кардіопульмонарного навантажувального тесту у пацієнтів, розвиток яких дозволяє виконати цей тест (n = 115). Вторинна кінцева точка включала моніторинг гемодинаміки, оцінку симптомів, функціональний клас ВООЗ, зміну базової терапії та показники якості життя.

Пацієнти були розподілені в одну з трьох груп застосування низьких доз (10 мг), середніх (10-40 мг) або високих доз (20-80 мг) силденафілу тричі на добу або плацебо. Фактичні дози, що застосовувались у кожній групі, залежали від маси тіла. Кількісне співвідношення пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію на початку лікування (антикоагулянти, дигоксин, блокатори каналів кальцію, діуретики та/або кисень), було подібним у комбінованій групі застосування силденафілу (47,7%) та групі плацебо (41,7%). .

Першою кінцевою точкою була плацебо-коригована зміна піку обсягу спожитого кисню (VO2) у відсотках від базового значення до значення, отриманого на 16 тижні лікування. Пік VO2 вимірювався за допомогою кардіопульмонарного вантажного тесту у групі, де застосовувалися комбіновані дози препарату. Загалом 106 із 234 пацієнтів (45%) пройшли кардіопульмонарний вантажний тест; це були діти у віці ≥ 7 років із рівнем розвитку, що дозволяє проведення тестування. Діти до 7 років (комбінована доза силденафілу = 47; плацебо = 16) оцінювалися лише за вторинними кінцевими точками. Середній базовий рівень значень піку обсягу спожитого кисню VO2 був порівняний у групі силденафілу (17,37-18,03 мл/кг/хв) і був дещо вищим, ніж такий у групі плацебо (20,02 мл/кг/хв). Результат основного аналізу (при застосуванні комбінованих доз порівняно з плацебо) не був статистично значущим (р = 0,056).

Очікувана різниця між середніми дозами силденафілу та плацебо склала 11,33% (95% ДІ: 1,72-20,94).

Спостерігалося дозозалежне підвищення індексу опору легеневих судин та середнього тиску в легеневій артерії. При застосуванні середніх та високих доз силденафілу було продемонстровано зниження індексу опору легеневих судин та середнього тиску в легеневій артерії на 18% (95% ДІ: 2-32%) та 27% (95% ДІ: 14-39%) відповідно. при застосуванні плацебо; тоді як застосування низьких доз силденафілу не продемонструвало статистично значущу різницю в порівнянні з прим.енієм плацебо (різниця 2%). Групи середньої та високої доз силденафілу продемонстрували зміну середнього тиску у легеневій

артерії від вихідного рівня порівняно з плацебо на -3,5 мм рт. ст. (95% ДІ: -8,9; 1,9) та -7,3 мм рт. ст. (95% ДІ: -12,4; -2,1) відповідно. У цьому група низької дози продемонструвала незначну різницю проти плацебо (різниця 1,6 мм рт. ст.). Спостерігалося поліпшення серцевого індексу у всіх групах застосування силденафілу (10%, 4% та 15% при застосуванні низьких, середніх та високих доз силденафілу відповідно) порівняно із застосуванням плацебо.

Значне поліпшення функціонального класу в порівнянні з плацебо спостерігалося тільки при застосуванні високих доз силденафілу. Показники відношення шансів у групах низької, середньої та високої доз силденафілу порівняно з плацебо становили 0,6 (95% ДІ: 0,18; 2,01), 2,25 (95% ДІ: 0,75; 6,69) та 4,52 (95% ДІ: 1,56; 13,10) відповідно.

Дані за тривалий період дослідження

З 234 пацієнтів дитячого віку, які отримували лікування в рамках короткострокового плацебо-контрольованого дослідження, 220 пацієнтів взяли участь у довгостроковому розширеному дослідженні. Пацієнти, які під час короткострокового дослідження входили до групи плацебо, були випадково перерозподілені до груп застосування силденафілу. Пацієнти з масою тіла ≤ 20 кг були включені до груп середньої або високої дози (1:1), тоді як пацієнти з масою тіла > 20 кг були включені до груп низької, середньої та високої дози (1:1:1). З 229 пацієнтів, які отримували силденафіл, у групи низької, середньої та високої дози увійшли 55, 74 та 100 пацієнтів відповідно. Протягом короткострокових та довгострокових досліджень загальна тривалість лікування від початку подвійної сліпої фази для окремих пацієнтів була в діапазоні від 3 до 3129 днів. Для груп силденафілу середня тривалість застосування силденафілу склала 1696 днів (за винятком 5 пацієнтів, які отримували плацебо під час подвійної сліпої фази та не отримували лікування в рамках тривалого розширеного дослідження).

Показники трирічного виживання для пацієнтів з масою тіла > 20 кг на базовому рівні оцінювалися за методом Каплана-Мейєра та становили 94%, 93% та 85% при застосуванні низьких, середніх та високих доз препарату відповідно. Для пацієнтів із масою тіла ≤ 20 кг на базовому рівні показники виживання становили 94% і 93% при застосуванні середніх та високих доз препарату (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Під час дослідження було зареєстровано 42 летальні випадки, що сталися під час лікування або під час періоду подальшого спостереження за виживанням. 37 смертей сталося до того, як Комітетом з моніторингу даних було прийнято рішення про зниження доз, що було засноване на дисбалансі рівня летальності, що спостерігалося при підвищенні доз силденафілу. З цих 37 випадків кількість (%) летальних випадків у групах низької, середньої та високої доз силденафілу склала 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) та 22/100 (22%) відповідно. Згодом було зареєстровано ще 5 смертей. Летальні випадки пов'язані з легеневою артеріальною гіпертензією. Пацієнтам дитячого віку з легеневою артеріальною гіпертензією не слід застосовувати дози силденафілу, що перевищують рекомендовані (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Після 1 року після початку плацебо-контрольованого дослідження було проведено оцінку піку VO2. У 52% (59/114) від загальної кількості пацієнтів, які застосовували Реваціо та розвиток яких дозволяє виконати кардіопульмонарний вантажний тест, не спостерігалося зниження піку VO2 порівняно з вихідним рівнем, зареєстрованим на початковому етапі застосування препарату Реваціо. Аналогічно 191 із 229 пацієнтів (83%), які застосовували силденафіл, функціональний стан за класифікацією ВООЗ підтримувалося на одному рівні або покращився за даними оцінки через 1 рік.

Стійка легенева гіпертензія новонароджених

Проведено рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження у двох паралельних групах за участю 59 немовлят зі стійкою легеневою гіпертензією новонароджених (СЛГН) або гіпоксичною дихальною недостатністю (ГДН) та ризиком СЛГН з індексом оксигенації (1О) < було оцінити ефективність та безпеку внутрішньовенного (в/в) застосування силденафілу разом з інгаляціями оксиду азоту (NO) порівняно з проведенням лише інгаляцій NO.

Головна комбінована кінцева точка складалася з наступних показників: частота неефективності лікування, яка визначається як потреба у додатковій терапії СЛГН, потреба у екстракорпоральній мебранній оксигенації (ЕКМО) або смерть пацієнта під час дослідження; та тривалість інгаляцій NO після початку внутрішньовенного застосування досліджуваного препарату у пацієнтів, які користуються лікуванням. Різниця між показниками неефективності терапії у двох групахтечії була статистично значущою (27,6% і 20,0% у групі силденафілу внутрішньовенно + інгаляції NO та групі інгаляцій NO+ плацебо відповідно). Середня тривалість інгаляцій NO після початку внутрішньовенного застосування досліджуваного препарату в обох групах пацієнтів, які користуються лікуванням, становила приблизно 4,1 дня.

Побічні явища, спричинені лікуванням, та серйозні побічні явища зафіксовані у 22 (75,9%) та 7 (24,1%) пацієнтів групи силденафілу внутрішньовенної інгаляції NO відповідно і у 19 (63,3%) та 2 (6), 7%) пацієнтів групи інгаляцій NO+ плацебо відповідно. Найбільш поширеними побічними явищами, спричиненими лікуванням, у групі силденафілу внутрішньовенної інгаляції NO були гіпотонія (8 [27,6 %] пацієнтів), гіпокаліємія (7 [24,1 %] пацієнтів), анемія та синдром відміни препарату (по 4 [13,8%] пацієнти), брадикардія (3 [10,3%] пацієнти). У групі інгаляцій NO+ плацебо такими побічними явищами були пневмоторакс (4 [13,3%] пацієнти), анемія, набряк, гіпербілірубінемія, підвищений рівень С-реактивного білка та гіпотонія (по 3 [10,0%] пацієнти відповідно) (див. · розділ «Спосіб застосування та дози»).

Всмоктування. Силденафіл швидко всмоктується. Максимальна концентрація в плазмі досягається в межах від 30 до 120 хвилин (в середньому 60 хвилин) з моменту перорального застосування препарату натще. Середня абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 41% (діапазон – 25-63%). Після прийому внутрішньо силденафілу в діапазоні доз від 20 до 40 мг 3 рази на добу перорально AUC та Cmax підвищуються пропорційно дозі. Після застосування дози 80 мг 3 рази на добу спостерігається підвищення концентрації силденафілу в плазмі крові, що більше пропорційно. У пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією біодоступність силденафілу після застосування у дозі 80 мг 3 рази на добу в середньому на 43% (90% ДІ: 27-60%) вища порівняно з нижчими дозами.

При застосуванні силденафілу під час їжі швидкість всмоктування уповільнюється із середньою затримкою Tmax 60 хвилин та середнім зниженням Cmax 29%, хоча ступінь абсорбції суттєво не змінюється (AUC знижується на 11%).

Розподіл. Середній рівноважний обсяг розподілу силденафілу становить 105 л, що вказує на його розподіл у тканинах. Після перорального застосування силденафілу у дозі 20 мг 3 рази на добу середня максимальна загальна концентрація силденафілу у плазмі у рівноважному стані становить близько 113 нг/мл. Силденафіл та його основний циркулюючий метаболіт N-десметил приблизно на 96% зв'язуються з білками плазми. Зв'язування з білками не залежить від загальної концентрації препарату.

Біотрансформація. Силденафіл метаболізується переважно печінковими мікросомальними ізоферментами CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Основний циркулюючий метаболіт є результатом N-деметилювання силденафілу. Цей метаболіт, подібно до силденафілу, має селективність до фосфодіестерази, а його активність in vitro щодо ФДЕ5 становить приблизно 50% активності лікарського засобу. N-десметил метаболіт далі метаболізується з періодом напіввиведення близько 4 годин. У пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією концентрація N-десметил метаболіту в плазмі становить приблизно 72% від концентрації силденафілу після застосування дози 20 мг 3 рази на добу (фармакологічна дія метаболіту становила 36% для силденафілу). Подальший вплив на ефективність невідомий.

Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/годину з термінальним періодом напіввиведення 3-5 годин. Після перорального або внутрішньовенного введення силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з фекаліями (близько 80% введеної пероральної дози) та у меншій кількості – із сечею (приблизно 13% введеної пероральної дози).

Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів

Пацієнти похилого віку. Здорові добровольці літнього віку (65 років і старше) мали знижений кліренс силденафілу, що призводило до підвищення на 90% концентрації силденафілу та активного N-десметил метаболіту у плазмі крові порівняно з аналогічними показниками у молодших здорових добровольців (18-45 років). У зв'язку з віковими відмінностями у зв'язуванні з білками плазми, відповідне підвищення концентрації вільного силденафілу в плазмі становить приблизно 40%.

Ниркова недостатність. У добровольців з легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) після застосування одноразової пероральної дози 50 мг силденафілу фармакокінетика не змінювалася. У добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв) кліренс силденафілу був знижений, що призвело до середнього збільшення AUC та Cmax на 100% та 88% порівняно з аналогічними показниками у добровольців тієї ж вікової категорії без ниркової недостатності. Крім того, у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю значення AUC та Cmax N-десметил метаболіту були значно підвищені на 200% та 79% відповідно у порівнянні з такими показниками у пацієнтів із нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність. У добровольців з легким та помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда-П'ю) кліренс силденафілу був зменшений, що призвело до збільшення AUC (85%) та Cmax (47%) порівняно з аналогічними показниками у добровольців того ж вікового. категорії без печінкової недостатності Крім того, у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю значення AUC та Cmax N-десметил метаболіту були значно підвищені до 154% та 87% відповідно, порівняно з такими показниками у пацієнтів із нормальною функцією печінки.

Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не досліджувалась.

Фармакокінетика у популяціях

У пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією при застосуванні препарату в досліджуваному діапазоні доз 20-80 мг 3 рази на добу середні рівноважні концентрації були на 20-50% вищими, ніж у здорових добровольців. Спостерігалося також зростання рівнів Cmin в 2 разизовнішності з такими у здорових добровольців. Ці дані свідчать про нижчий кліренс та/або високу біодоступність силденафілу при пероральному застосуванні пацієнтами з легеневою артеріальною гіпертензією, ніж у здорових добровольців.

Діти. Аналіз фармакокінетичного профілю силденафілу у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, показав, що експозиція лікарського засобу в дітей віком залежить від маси тіла. Період напіврозпаду силденафілу в плазмі становив 4,2-4,4 години при масі тіла 10-70 кг і не демонстрував будь-яких відмінностей, які могли б бути клінічно значущими. Сmax після разового застосування 20 мг силденафілу перорально становила 49, 104 та 165 нг/мл для пацієнтів з масою тіла 70, 20 та 10 кг відповідно. Сmax після разового застосування 10 мг силденафілу перорально становила 24, 53 та 85 нг/мл для пацієнтів з масою тіла 70, 20 та 10 кг відповідно. Тmax становив близько 1:00 і практично не залежав від маси тіла.

Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції.
Код АТХ G04В Е03.

Вплив інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу опосередкований переважно такими ізоформами цитохрому P450 (CYP), як 3A4 (основний шлях) та 2С9 (вторинний шлях). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити кліренс силденафілу, а індуктори – збільшити його (див. рекомендації з дозування в розділах «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Дослідження in vivo. Була проведена оцінка одночасного застосування силденафілу перорально та епопростенолу внутрішньовенно (див. «Побічні реакції» та «Фармакодінаміка»).

Ефективність та безпека одночасного застосування силденафілу та інших засобів лікування легеневої артеріальної гіпертензії (наприклад, амбрисентану, илопросту) не досліджувалися під час контрольованих клінічних випробувань. Тому застосовувати ці препарати одночасно слід з обережністю.

Безпека та ефективність одночасного застосування препарату Реваціо з іншими інгібіторами ФДЕ5 не досліджувалися у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (див. «Особливості застосування»).

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних, отриманих під час клінічних досліджень легеневої артеріальної гіпертензії, свідчать про зниження кліренсу силденафілу та/або підвищення його біодоступності при пероральному застосуванні одночасно з субстратами CYP3A4 та у комбінації з субстратами C3. Застосування цих засобів було єдиним фактором, який статистично достовірно впливав на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів із легеневою гіпертензією. Експозиція силденафілу у пацієнтів, які застосовують субстрати CYP3A4 та субстрати CYP3A4 плюс β-блокатори, була відповідно на 43% та 66% вищою порівняно з пацієнтами, які не застосовували препарати цих класів. При застосуванні дози 80 мг 3 рази на добу експозиція силденафілу була в 5 разів вищою порівняно з експозицією, що спостерігалася при застосуванні дози 20 мг 3 рази на добу. Цей діапазон концентрацій включає збільшення експозиції силденафілу, що спостерігалося у спеціально розроблених дослідженнях взаємодії препарату з інгібіторами CYP3A4 (за винятком найпотужніших інгібіторів CYP3A4, наприклад, кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру).

Індуктори CYP3A4 мають значний вплив на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, що було підтверджено під час клінічного дослідження взаємодії з індуктором CYP3A4 босентаном in vivo.

Одночасне застосування 125 мг босентану (помірного індуктора CYP3A4, CYP2C9 і, можливо, CYP2C19) 2 рази на добу та 80 мг силденафілу 3 рази на добу (у рівноважному стані) протягом 6 днів призвело до зниження 6. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень застосування силденафілу дорослим пацієнтам з легеневою артеріальною гіпертензією, в тому числі
12-тижневе дослідження оцінки ефективності та безпеки перорального застосування силденафілу в дозі 20 мг 3 рази на добу додатково до терапії стабільними дозами. 62,5-125 мг 2 рази на добу), свідчить про зменшення експозиції силденафілу при одночасному застосуванні з босентаном, подібно до зменшення, що спостерігається у здорових добровольців (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Необхідно ретельно контролювати ефективність застосування силденафілу пацієнтам, які одночасно застосовують такі потужні індуктори CYP3A4, як карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій та рифампіцин.

Одночасне застосування інгібітора протеази ВІЛ ритонавіру, що є потужним інгібітором Р450, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу) з силденафілом (100 мг разово) призвело до підвищення Cmax силденафілу на 300 % (у 4 UC крові на 1000% (11 разів). Через 24 години рівні силденафілу в плазмі крові ще дорівнювали приблизно 200 нг/мл порівняно з приблизно 5 нг/мл, що спостерігалося при застосуванні тільки силденафілу. Це обумовлено вираженою дією ритонавіру на широкий діапазон субстратів P450. На підставі цих фармакокінетичних даних одночасне застосування силденафілу та ритонавіру пацієнтам із легеневою гіпертензією протипоказано.

Одночасне застосування інгібітору протеази ВІЛ саквінавіру, інгібітору CYP3A4 у рівноважному стані (1200 мг 3 рази на добу) з силденафілом (100 мг разово) призвело до підвищення Cmax силденафілу на 140% і збільшення AUC силденафілу. Силденафіл не впливає на фармакокінетику саквінавіру. Рекомендації щодо дозування див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Застосування разової дози 100 мг силденафілу разом з еритроміцином, помірним інгібітором CYP3A4 у рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу протягом 5 діб) призвело до підвищення системної експозиції силденафілу (AUC) на 182%. У здорових добровольців чоловічої статі не було отримано жодного підтвердження впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на AUC, Cmax, Tmax, константу швидкості елімінації або період напіввиведення силденафілу або його головного метаболіту. Корекція дози не потрібна. Циметидин (800 мг), інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4 при одночасному застосуванні з силденафілом (50 мг) у здорових добровольців спричиняв збільшення концентрації силденафілу у плазмі крові на 56%. Корекція дози не потрібна.

Очікується, що ефекти таких найпотужніших інгібіторів CYP3A4, як кетоконазол та ітраконазол, будуть аналогічні ефектам ритонавіру (див. "Протипоказання"). Очікується, що ефекти таких інгібіторів CYP3A4, як кларитроміцин, телитроміцин і нефазодон, будуть меншими за ефекти ритонавіру і більші ефекти інгібіторів CYP3A4, таких як саквінавір або еритроміцин. Передбачається, що експозиція збільшиться у 7 разів. Тому при застосуванні інгібіторів CYP3A4 рекомендується проводити корекцію дозування (див. «Спосіб застосування та дози»).

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу серед пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією вказують на те, що одночасне застосування силденафілу та комбінації блокаторів β-адренорецепторів із субстратами CYP3A4 може призвести до додаткового підвищення експозиції силденафілу у порівнянні з його застосуванням. >

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором метаболізму CYP3A4 у стінці кишечника і може призвести до помірного підвищення рівня силденафілу у плазмі крові. Корекція дози не потрібна, але одночасне застосування грейпфрутового соку та силденафілу не рекомендується.

Розові дози антацидів (гідроксід магнію/гідроксід алюмінію) не впливають на біодоступність силденафілу.

Одночасне застосування пероральних контрацептивів (30 мкг етинілестрадіолу та 150 мкг левоноргестрелу) не впливало на фармакокінетику силденафілу.

Нікорандил є гібридним активатором калієвих каналів та нітратом. У зв'язку з наявністю нітратного компонента він здатний до серйозної взаємодії із силденафілом (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив силденафілу на інші лікарські засоби

Дослідження in vitro. Силденафіл є слабким інгібітором таких ізоформ цитохрому Р450, як ізоформи 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 та 3А4 (ПК50; 150 мкМ).

Немає даних про взаємодію силденафілу з неспецифічними інгібіторами фосфодіестерази, такими як теофілін або дипіридамол.

Діюча речовина: 1 таблетка містить 28,09 мг силденафілу цитрату, що еквівалентно 20 мг силденафілу.
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Opadry® білий (OY-LS-28914) [гіпромелоза; лактоза, моногідрат; гліцеролу триацетат; титану діоксид (Е 171)], Opadry® прозорий (YS-2-19114-A) (гіпромелоза; гліцеролу триацетат).

Ревацио чинить помірний вплив на здатність керувати автотранспортом чи працювати з іншими механізмами. Оскільки під час клінічних досліджень силденафілу повідомлялося про розвиток запаморочення і порушення зору, перед тим як сідати за кермо чи працювати з іншими механізмами, пацієнти мають бути проінформовані, як саме застосування препарату Ревацио може на них вплинути.

Жінки репродуктивного віку та контрацепції для чоловіків та жінок. У зв'язку з відсутністю достатньої кількості інформації про ефекти Реваціо у вагітних жінок, застосовувати цей препарат жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, не рекомендується, крім випадків, коли застосовуються належні засоби контрацепції.

Період вагітності. Немає даних щодо застосування силденафілу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не вказують на безпосередній або опосередкований вплив препарату протягом вагітності та розвиток ембріона/плода. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність токсичної дії препарату на постнатальний розвиток.

Через відсутність достатньої кількості даних Реваціо не слід застосовувати вагітним жінкам, крім випадків, коли існує необхідність застосування препарату.

Період годування груддю. Немає адекватних та добре контрольованих досліджень у жінок у період годування груддю. Дані, отримані від однієї жінки, показують, що силденафіл та його активний метаболіт N-десметилсилденафіл виділяються у грудне молоко у дуже невеликій кількості. Немає клінічних даних щодо побічних реакцій у дітей, яких годували груддю під час застосування препарату, проте очікується, що кількість, що потрапляє до організму з молоком, не стане причиною побічних реакцій. Лікарі, які призначають цей препарат матерям у період годування груддю, повинні ретельно зважити клінічну необхідність застосування препарату для матері та будь-який потенційний ризик виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю.

Фертильність. Грунтуючись на стандартних дослідженнях фертильності та згідно з даними доклінічних досліджень, специфічного ризику для людини не існує.

Застосовувати лікарський засіб у формі таблеток даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути таблетку, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.
Доза препарату дітям з масою тіла більше 20 кг становить 20 мг 3 рази на добу. Вищі дози препарату не слід застосовувати цій категорії пацієнтів. У ході довготривалого розширеного дослідження спостерігалося підвищення кількості летальних випадків у пацієнтів, які застосовували дози вищі, ніж рекомендовані. Тому дітям із легеневою артеріальною гіпертензією не рекомендується застосовувати вищі дози, ніж рекомендовані (див. також розділ «Фармакологічні властивості»).
Діти віком до 1 року та новонароджені
Силденафіл не слід застосовувати немовлятам зі стійкою легеневою гіпертензією новонароджених, оскільки це показання не входить до переліку затверджених і ризики такого лікування переважають потенційну користь (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Безпека та ефективність застосування препарату Ревацио дітям віком до 1 року для лікування інших захворювань не встановлені; інформація щодо цього відсутня. Тому препарат не слід застосовувати дітям до 1 року з масою тіла менше 20 кг.

Дорослі. Лікування пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією ІІ та ІІІ функціонального класу за класифікацією ВООЗ з метою покращення толерантності до фізичного навантаження. Була продемонстрована ефективність препарату при лікуванні первинної легеневої гіпертензії та легеневої гіпертензії, асоційованої із захворюванням сполучної тканини.

Діти. Лікування легеневої артеріальної гіпертензії у дітей із масою тіла понад 20 кг. Ефективність препарату щодо посилення толерантності до фізичного навантаження або поліпшення гемодинаміки була продемонстрована при лікуванні первинної легеневої артеріальної гіпертензії та легеневої гіпертензії, асоційованої з вродженими вадами серця.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (наприклад, амілнітритом) або з нітратами в будь-якій формі через гіпотензивну дію нітратів (див. розділ Фармакодинаміка).

Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ5 (у тому числі силденафілу) із стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказане, оскільки може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Одночасне застосування з найбільш потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, ритонавіром) (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Втрата зору на око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від того, пов'язана ця патологія з попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи ні (див. розділ «Особливості застосування»).

Захворювання, наведені нижче, оскільки безпека силденафілу не досліджувалась у пацієнтів з наступними захворюваннями

• тяжка печінкова недостатність;
• нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда
• тяжка артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск 90/50 мм рт. ст.) на початку лікування.

Ревацио призначене для перорального застосування. Таблетки слід приймати з інтервалом близько 6-8 годин незалежно від їди.

Починати та контролювати лікування повинен лікар із досвідом лікування легеневої гіпертензії. У разі клінічного погіршення при лікуванні ревацио слід розглянути можливість застосування альтернативної терапії.

Дорослі

Рекомендована доза становить 20 мг 3 рази на добу. Якщо застосування наступної дози препарату було пропущено, слід якнайшвидше прийняти наступну дозу та продовжувати застосування препарату у звичайному режимі. Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби. Взагалі будь-яку корекцію дози слід проводити лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику. У разі призначення силденафілу пацієнтам, які застосовують інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин або саквінавір, слід розглянути можливість зниження дози препарату Ревацио до 20 мг 2 рази на добу. При одночасному застосуванні силденафілу з більш потужними інгібіторами CYP3A4, як кларитроміцин, телитроміцин і нефазодон, рекомендується знизити дозу препарату Ревацио до 20 мг 1 раз на добу. Застосування силденафілу в комбінації з найбільш потужними інгібіторами CYP3A4 див. Див. «Протипоказання». Корекція дози силденафілу може бути необхідна при його застосуванні одночасно з індукторами CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти похилого віку (вік від 65 років). Немає потреби в корекції дози пацієнтам похилого віку. Клінічна ефективність, що характеризується відстанню, пройдену за 6 хвилин, у пацієнтів похилого віку може бути меншою.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам з нирковою недостатністю, у тому числі з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв), корекція початкової дози не потрібна. Необхідність зниження дози до 20 мг 2 рази на добу може бути розглянута після ретельної оцінки користі та ризику і лише тоді, коли лікування погано переноситься.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам з порушенням функції печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда-П'ю) корекція початкової дози не потрібна. Необхідність зниження дози до 20 мг 2 рази на добу може бути розглянута після ретельної оцінки користі та ризику і лише тоді, коли лікування погано переноситься.

Ревацио протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) (див. розділ «Протипоказання»).

Припинення лікування. Існують обмежені дані, що свідчать про те, що раптове припинення лікування Ревацио не супроводжується погіршенням перебігу легеневої гіпертензії. Однак, щоб уникнути можливого раптового клінічного погіршення при відміні препарату, дозу слід поступово знижувати. Протягом періоду припинення лікування рекомендується посилено контролювати стан пацієнта.

У рамках базового плацебо-контрольованого дослідження застосування препарату Реваціо при легеневій артеріальній гіпертензії всього 207 пацієнтів пройшли рандомізацію та отримували лікування препаратом Реваціо у дозі 20 мг, 40 мг або 80 мг 3 рази на добу та 70 пацієнтів було рандомізовано для отримання плаце. Тривалість лікування становила 12 тижнів. Загальна частота припинення лікування серед пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг тричі на добу, склала 2,9%, 3,0% та 8,5% відповідно порівняно з 2,9% у групі плацебо. . З 277 пацієнтів, які отримували лікування в рамках базового дослідження, 259 взяли участь у тривалому подовженому дослідженні. Вони отримували дози до 80 мг тричі на добу (що в 4 рази перевищує рекомендовану дозу 20 мг тричі на добу), і через 3 роки 87% із 183 пацієнтів із групи досліджуваного лікування отримували Реваціо у дозі 80 мг тричі на добу.

У рамках плацебо-контрольованого дослідження застосування препарату Реваціо як допоміжної терапії при внутрішньовенному застосуванні епопростенолу при легеневій артеріальній гіпертензії всього 134 пацієнти отримували лікування препаратом Реваціо (за умов фіксованого підбору дози, починаючи з 20 мг, до 40 мг і потім у відповідності переносимістю) та епопростенолом; 131 пацієнт отримував плацебо та епопростенол. Тривалість лікування становила 16 тижнів. Загальна частота припинення лікування внаслідок розвитку побічних реакцій серед пацієнтів, які отримували силденафіл/епоспростенол, становила 5,2% порівняно з 10,7% серед пацієнтів, які отримували плацебо/епоспростенол. Побічні реакції, про які повідомлялося вперше і спостерігалися частіше у групі силденафілу/епопростенолу, належали почервонінню очей, затуманюванню зору, закладеності носа, нічної пітливості, болю в спині та сухості у роті. Відомі побічні реакції, а саме головний біль, приплив крові до обличчя, біль у кінцівках і набряк, спостерігалися з більшою частотою у пацієнтів, які отримували силденафіл/епоспростенол, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо/епоспростенол. З пацієнтів, які пройшли початкове дослідження, 242 взяли участь у довгостроковому подовженому дослідженні. Вони отримували дози до 80 мг тричі на добу, і через 3 роки 68% із 133 пацієнтів із групи досліджуваного лікування отримували Реваціо у дозі 80 мг тричі на добу.

У 2 плацебо-контрольованих дослідженнях застосування препарату Реваціо побічні реакції мали, як правило, легкий та помірний ступінь тяжкості. Найчастішими побічними реакціями (з частотою ≥ 10%), що виникають при застосуванні препарату Реваціо, у порівнянні з плацебо були: головний біль, припливи крові, диспепсія, діарея та біль у кінцівках.

Побічні реакції, що виникли у > 1% пацієнтів, які застосовували Реваціо, та спостерігалися частіше (різниця > 1%) при застосуванні Реваціо у базовому дослідженні або згідно з комбінованими результатами обох плацебо-контрольованих досліджень препарату Реваціо при лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії у дозах. 20, 40 або 80 мг тричі на день, наведені нижче і розподілені за класами та частотою виникнення (дуже часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 до < 1/10, рідко ≥ 1/1000 до ≤ l/100 і частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У кожній з цих груп побічні реакції представлені в порядку зменшення ступеня їх тяжкості. Реакції, що спостерігалися після виходу препарату на ринок, відмічені курсивом.

Інфекції та інвазії

Часто: запалення підшкірно-жирового шару, грип, бронхіт, синусити, риніт, гастроентерит.

З боку крові та лімфатичної системи

Часто анемія.

Метаболічні та аліментарні порушення

Часто: затримка рідини.

З боку психіки

Часто: безсоння, тривожність.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль.

Часто: мігрень, тремор, парестезії, відчуття печіння, гіпестезія.

З боку органів зору

Часто: крововилив у сітківку, порушення зору, нечіткість зору, фотофобія, хроматопсія, ціанопсія, подразнення очей, гіперемія/почервоніння очей.

Рідко: зниження гостроти зору, диплопія, незвичні відчуття в очах.

Частота невідома: неартеріальна передня ішемічна невропатія зорового нерва, оклюзія судин сітківки, дефект поля зору.

З боку органів слуху та рівноваги

Часто: запаморочення.

Частота невідома: раптова втрата слуху.

Судинні розлади

Дуже часто: приплив крові.

Частота невідома: артеріальна гіпотензія.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Часто: носова кровотеча, кашель, закладеність носа.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, диспепсія.

Часто: гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, геморой, здуття живота, сухість у роті.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто: алопеція, еритема, нічна пітливість.

Частота невідома: висип.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто: біль у кінцівках.

Часто: міалгія, біль у спині.

З боку нирок та сечовидільної системи

Нечасто: гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Рідко: кровотеча зі статевого члена, гематоспермія, гінекомастія.

Частота невідома: пріапізм, підвищена ерекція.

Загальні порушення та реакції у місці введення препарату

Часто: підвищення температури тіла.

* - Небажані явища/побічні реакції, що спостерігалися з невідомою частотою у чоловіків, які застосовували силденафіл для лікування еректильної дисфункції.

Діти

Під час плацебо-контрольованого дослідження препарату Реваціо за участю пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією у віці 1-17 років всього 174 пацієнти отримали низьку (10 мг для пацієнтів 20 кг; у групі низької дози не було пацієнтів масою 20 кг). кг), середню (10 мг для пацієнтів масою 8-20 кг, 20 мг для пацієнтів масою 20-45 кг, 20-45 кг, 80 мг для пацієнтів масою 45 кг дозу препарату Реваціо тричі на добу; 60 пацієнтів отримували плацебо.

Побічні реакції, що спостерігалися в даному дослідженні, були загалом співставні таким у дорослих. Найпоширенішими побічними реакціями (з частотою ≥ 1%) у пацієнтів, які застосовували Реваціо (у комбінованих дозах), та з частотою > 1% порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, були підвищення температури тіла, інфекція верхніх дихальних шляхів (кожна із частотою 11,5%), блювання (10,9%), підвищення ерекції (у тому числі раптова ерекція у чоловіків) (9) ,0%), нудота, бронхіт (кожна із частотою 4,6%), фарингіт (4,0%), нежить (3,4%), пневмонія та риніт (кожна із частотою 2,9%).

З 234 дітей, які отримували лікування в рамках короткострокового плацебо-контрольованого дослідження, 220 пацієнтів взяли участь у довгостроковому розширеному дослідженні. Пацієнти, які отримували активну терапію силденафілом, продовжили лікування із застосуванням того ж терапевтичного режиму; пацієнти, які в короткостроковому дослідженні входили до групи плацебо, були рандомізовані для застосування силденафілу.

Часті побічні реакції, зареєстровані протягом короткострокового та довгострокового досліджень, були загалом подібними до тих, що спостерігалися в ході короткострокового дослідження. До побічних реакцій, що виникають із частотою > 10% у 229 пацієнтів, які отримували лікування силденафілом (група комбінованої дози, що включала 9 пацієнтів, які не брали участь у довгостроковому дослідженні), відносилися інфекція верхніх дихальних шляхів (31%), головний біль (26%), блювання (22%), бронхіт ( 20%), фарингіт (18%), підвищення температури тіла (17%), діарея (15%), грип та носова кровотеча (кожна із частотою 12%). Більшість цих побічних реакцій розцінювалися як легкі чи помірно тяжкі.

Серйозні побічні реакції були зареєстровані у 94 (41%) з 229 пацієнтів, які отримували силденафіл. З 94 пацієнтів із серйозними побічними реакціями 14/55 (25,5%) належали до групи застосування низької дози, 35/74 (47,3%) – ndash; середньої дози та 45/100 (45%) – Висока доза. Найчастішими серйозними побічними реакціями, що спостерігалися з частотою ≥ 1% у пацієнтів, які отримували силденафіл (комбіновані дози), були пневмонія (7,4%), серцева недостатність та легенева гіпертензія (кожна з частотою 5,2%), інфекція верхніх дихальних шляхів (3,1%), правошлуночкова серцева недостатність. та гастроентерит (кожна з частотою 2,6 %), непритомність, бронхіт, бронхопневмонія та легенева артеріальна гіпертензія (кожна з частотою 2,2 %), біль у грудях та карієс (кожна із частотою 1,7 %), а також кардіогенний шок , вірусний гастроентерит та інфекція сечовивідних шляхів (кожна з частотою 1,3%).

Пов'язаними з лікуванням вважалися такі серйозні побічні реакції: ентероколіт, судоми, гіперчутливість, стридор, гіпоксія, нейросенсорна приглухуватість та шлуночкова аритмія.

Звіт про підозрювані побічні реакції

Звіт про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиками, пов'язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Під час клінічних досліджень за участю добровольців у разі застосування разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібними таким, що спостерігалися при застосуванні нижчих доз силденафілу, але вони зустрічалися частіше та були більш тяжкими. Застосування силденафілу у дозі 200 мг спричиняло зростання частоти розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів крові, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень зору).
У разі передозування при необхідності вдаються до звичайних підтримуючих заходів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв’язування препарату з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу із сечею.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

Засіб, що застосовується при еректильній дисфункції..