Револад таблетки в/о 25 мг № 28

По 7 таблеток у блістері з поліаміду/алюмінієвої фольги/полівінілхлориду. По 4 блістери у картонній коробці.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 25 мг: круглі, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою білого кольору з маркуванням GS NX3 і 25 з одного боку.

Механізм дії

Тромбопоетин є основним цитокіном, що бере участь у регуляції мегакаріопоезу та утворенні тромбоцитів і є ендогенним лігандом для рецепторів тромбопоетину. Ельтромбопаг взаємодіє з трансмембранним доменом рецепторів тромбопоетину людини і ініціює каскад сигналів, схожих, але не ідентичних з тими, що запускаються ендогенним тромбопоетином, індукуючи проліферацію та диференціацію мегакаріоцитів із клітин-попередників у кістковому мозку. 

Клінічна ефективність та безпека

Дослідження за участю пацієнтів з хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенією (ІТП)

Два рандомізованих подвійно сліпих плацебоконтрольованих дослідження фази ІІІ RAISE (TRA102537) і TRA100773B та два відкритих дослідження REPEAT (TRA108057) і EXTEND (TRA105325) оцінювали безпеку та ефективність застосування ельтромбопагу дорослим пацієнтам з попередньо лікованою хронічною ІТП. 

Клінічне дослідження, яке б порівнювало ельтромбопаг з іншими варіантами лікування (наприклад спленектомією), не проводилось. До початку терапії слід розглянути питання довгострокової безпеки ельтромбопагу.

Діти (у віці 1‒17 років)

Безпеку та ефективність застосування ельтромбопагу дітям вивчали в двох дослідженнях.

TRA115450 (PETIT2): первинною кінцевою точкою була стійка відповідь, визначена як частка осіб, які отримували ельтромбопаг і досягли кількості тромбоцитів ≥ 50 000/мкл протягом щонайменше 6 з 8 тижнів (за відсутності екстреної терапії) в період з 5-го по 

12-й тижні під час подвійно сліпої рандомізованої фази. Учасники мали підтверджену хронічну ІТП протягом принаймні 1 року і не дали відповіді щонайменше на один попередній курс терапії ІТП або в них стався рецидив під час такої терапії, або вони були не в змозі продовжувати інше лікування ІТП з медичної причини та мали кількість тромбоцитів < 30 000/мкл. 92 % пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання ельтромбопагу (n = 63) та плацебо (n = 29) і стратифіковані до трьох вихідних груп. Дозу ельтромбопагу можна було коригувати залежно від кількості тромбоцитів у конкретного пацієнта.

Загалом значно більша частка пацієнтів, які отримували ельтромбопаг (40 %) порівняно з групою плацебо (3 %) досягли первинної кінцевої точки (відношення шансів: 18,0 [95 % ДІ: 2,3; 140,9], p < 0,001). Цей результат був узгодженим в усіх трьох вікових групах (таблиця 1).

Таблиця 1

Стійка відповідь тромбоцитів у дітей з хронічною ІТП за віком

ДВ — дані відсутні.

Статистично менша кількість пацієнтів, які отримували ельтромбопаг, потребували екстреної терапії під час рандомізованого періоду порівняно з групою плацебо (19 % [12/63] проти 24 % [7/29], p = 0,032).

На вихідному рівні 71 % осіб в групі ельтромбопагу та 69 % в групі плацебо повідомили про будь-яку кровотечу (1‒4-го ступеня за ВООЗ). Через 12 тижнів частка пацієнтів, які отримували ельтромбопаг і повідомили про будь-яку кровотечу, зменшилась до половини від вихідного рівня (36 %). Для порівняння через 12 тижнів 55 % пацієнтів, які отримували плацебо, повідомили про будь-яку кровотечу.

Учасникам було дозволено зменшити обсяг вихідної терапії ІТП лише протягом відкритої фази дослідження, а 53 % (8/15) пацієнтів могли зменшити обсяг вихідної терапії ІТП (n = 1) чи припинити (n = 7) таку терапію, переважно застосування кортикостероїдів, без необхідності в екстреній терапії.

TRA108062 (PETIT): первинною кінцевою точкою була частка учасників, які досягли кількості тромбоцитів ≥ 50 000/мкл щонайменше один раз в період між 1-м та 6-м тижнем рандомізованого періоду. Пацієнти не дали відповіді щонайменше на один попередній курс терапії ІТП або в них стався рецидив під час такої терапії та кількість тромбоцитів була < 30 000/мкл (n = 67). Під час рандомізованого періоду дослідження учасники були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання ельтромбопагу (n = 45) та плацебо (n = 22) і стратифіковані до трьох вихідних груп. Дозу ельтромбопагу можна було коригувати залежно кількості тромбоцитів у конкретного пацієнта.

Загалом значно більша частка пацієнтів, які отримували ельтромбопаг (62 %) порівняно з групою плацебо (32 %) досягли первинної кінцевої точки (відношення шансів: 4,3 [95 % ДІ: 1,4; 13,3] p = 0,011).

Стійка відповідь була відзначена у 50 % тих, хто дав початкову відповідь протягом 20 з 24 тижнів у дослідженні PETIT 2 та протягом 15 з 24 тижнів в дослідженні PETIT.

Дослідження за участю пацієнтів з тромбоцитопенією, асоційованою з хронічним гепатитом С 

Ефективність та безпеку ельтромбопагу в лікуванні тромбоцитопенії у пацієнтів з ВГС оцінювали в двох рандомізованих подвійно сліпих плацебоконтрольованих дослідженнях. В дослідженні ENABLE 1 використовували пегінтерферон альфа-2а плюс рибавірин для противірусного лікування, а в дослідженні ENABLE 2 — пегінтерферон альфа-2b та рибавірин. Пацієнти не отримували противірусних засобів прямої дії.

Тяжка апластична анемія

Ельтромбопаг вивчали в одноцентровому відкритому випробуванні в одній групі за участю 43 пацієнтів з тяжкою апластичною анемією та рефрактерною тромбоцитопенією після щонайменше одного курсу імуносупресивної терапії (ІСТ), які мали кількість тромбоцитів ≤ 30 000/мкл.

Вважалось, що більшість учасників, 33 (77 %), має первинне рефрактерне захворювання, визначене як відсутність належної відповіді на попередню ІСТ за будь-яким показником. В інших 10 учасників була недостатня відповідь тромбоцитів на попереднє лікування. Всі 10 отримали щонайменше 2 попередні схеми ІСТ, а 50 % — щонайменше 3 попередні схеми ІСТ. Пацієнти з анемією Фанконі, інфекцією, що не відповідає на належну терапію, наявністю ПНГ-клону в нейтрофілах на рівні ≥ 50 % були виключені з дослідження.

На вихідному рівні медіана кількості тромбоцитів становила 20 000/мкл, рівень гемоглобіну ‒ 8,4 г/дл, АКН ‒ 0,58 × 109/л, а абсолютна кількість ретикулоцитів ‒ 24,3 × 109/л. 86 % пацієнтів мали залежність від переливання еритроцитів, а 91 % — від переливання тромбоцитів. Більшість пацієнтів (84 %) отримали щонайменше 2 попередні курси ІСТ. Три пацієнти мали цитогенетичні патології на вихідному рівні.

Первинною кінцевою точкою була гематологічна відповідь за оцінкою через 12 тижнів лікування ельтромбопагом. Гематологічну відповідь визначали як відповідність одному чи кільком з таких критеріїв: зростання кількості тромбоцитів до 20 000/мкл від вихідного рівня або стабілізація кількості тромбоцитів на тлі незалежності від переливань протягом принаймні 8 тижнів; підвищення рівня гемоглобіну на > 1,5 г/дл або зменшення на ≥ 4 одиниці переливань еритроцитів протягом 8 тижнів поспіль; збільшення абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) до 100 % або збільшення АКН > 0,5 × 109/л.

Частота гематологічної відповіді становила 40 % (17/43 пацієнтів; 95 % ДІ 25, 56), причому більшість дали відповідь за одним показником (13/17, 76 %), тоді як через 12 тижнів було відзначено 3 відповіді за 2 показниками та 1 відповідь за 3 показниками. Застосування ельтромбопагу припиняли через 16 тижнів, якщо гематологічна відповідь або незалежність від переливань не були досягнуті. Пацієнти, які дали відповідь, продовжили лікування в розширеній фазі дослідження. Всього 14 пацієнтів увійшли до цієї фази. 9 з цих пацієнтів досягли відповіді за декількома показниками, 4 з 9 продовжували отримувати терапію, а 5 зменшили обсяг лікування ельтромбопагом та підтримували відповідь (медіана спостереження ‒ 20,6 місяця, діапазон ‒ від 5,7 до 22,5 місяця). Інші 5 пацієнтів припинили терапію: троє ‒ через рецидив через 3 місяці розширеної фази.

Під час лікування ельтромбопагом 59 % (23/39) пацієнтів досягли незалежності від переливань тромбоцитів (28 днів без переливання), а 27 % (10/37) досягли незалежності від переливань еритроцитів (56 днів без переливання). Найдовший період незалежності від переливань тромбоцитів для тих, хто не дав відповіді, дорівнював 27 днів (медіана). Найдовший період незалежності від переливань тромбоцитів для тих, хто дав відповідь, дорівнював 287 днів (медіана). Найдовший період незалежності від переливань еритроцитів для тих, хто не дав відповіді, дорівнював 29 днів (медіана). Найдовший період незалежності від переливань еритроцитів для тих, хто дав відповідь, дорівнював 266 днів (медіана).

Понад 50 % тих, хто дав відповідь і залежав від переливань на вихідному рівні, досягли зниження на > 80 % потреби в переливанні як тромбоцитів, так і еритроцитів порівняно з вихідним рівнем.

Попередні дані підтверджуючого дослідження (дослідження ELT116826), триваючого нерандомізованого відкритого дослідження фази II в одній групі, проведеного за участю пацієнтів з рефрактерною ТАА, продемонстрували узгоджені результати. Дані обмежені 21 із запланованих 60 пацієнтів з гематологічною відповіддю, про яку повідомили 52 % пацієнтів через 6 місяців. Відповідь за декількома показниками була відзначена у 45 % пацієнтів.

Фармакокінетичні параметри ельтромбопагу при застосуванні цього препарату для лікування дорослих, хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТП), такі: при застосуванні препарату у дозі 50 мг 1 раз на день максимальна концентрація препарату (Сmax) становить 8,01 мкг/мл (6,73; 9,53), а площа під кривою «концентрація/час» (AUC) – 108 мкг/год/мл (88; 134). При застосуванні препарату у дозі 75 мг 1 раз на день Сmax становить 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC – 168 мкг/год/мл (143, 198).

Фармакокінетичні параметри ельтромбопагу при застосуванні цього препарату для лікування дорослих хворих з хронічним вірусним гепатитом С (ВГС) такі: при застосуванні препарату у дозі 50 мг 1 раз на день максимальна концентрація препарату (Сmax) становить 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а площа під кривою «концентрація/час» (AUC) – 166 мкг/год/мл (143; 192). При застосуванні препарату у дозі 75 мг 1 раз на день Сmax становить 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC – 301 мкг/год/мл (250; 363). При застосуванні препарату у дозі 100 мг 1 раз на день Сmax становить 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC – 354 мкг/год/мл (304; 411). Таким чином, при застосуванні однакових доз ельтромбопагу його експозиція при лікуванні хворих на хронічний ВГС вища за його експозицію при лікуванні хворих на ІТП.

Абсорбція та біодоступність

Пік концентрації ельтромбопагу досягається через 2–6 годин після перорального застосування. Сумісне застосування з антацидами та іншими речовинами, що містять полівалентні катіони, такі як молочні продукти та мінеральні добавки, суттєво зменшує концентрацію ельтромбопагу. В дослідженні відносної біодоступності у дорослих застосування ельтромбопагу у формі порошку для приготування пероральної суспензії дало змогу досягти значення AUC(0-¥), на 22 % вищого, ніж при застосуванні таблеток. Абсолютна біодоступність ельтромбопагу при призначенні людині не встановлена. Базуючись на екскреції із сечею та виведенні метаболітів із фекаліями, пероральна абсорбція речовин, пов’язаних з препаратом, після прийому разової дози 75 мг ельтромбопагу приблизно становить 52 %.

Розподіл

Ельтромбопаг великою мірою зв’язується з білками плазми людини (> 99,9 %), переважно з альбуміном. Ельтромбопаг є субстратом білка резистентності раку молочної залози, але не є субстратом Р-глікопротеїну та транспортних поліпептидів органічних аніонів.

Метаболізм

Ельтромбопаг первинно метаболізується шляхом розщеплення, окислення та кон’югації з глюкуроновою кислотою, глютатіоном або цистеїном. Під час радіологічного дослідження ельтромбопаг відповідав приблизно за 64 % AUC плазмового радіоактивного вуглецю. Незначні метаболіти, отримані у результаті глюкуронізації та окислення, кожен з яких відповідає менш ніж за 10 % плазмової радіоактивності, також були виявлені. З огляду на дані дослідження застосування людині міченого радіоактивного ельтромбопагу очікується, що приблизно 20 % дози метаболізується шляхом окислення. За даними дослідження in vitro було ідентифіковано, що ізоензими CYP1A2 та CYP2C8 відповідальні за метаболізм шляхом окислення, ізоензими уридиндифосфоглюкуронілтрансферази UGT1A1 та UGT1A3 відповідальні за глюкуронізацію, а бактерії з нижніх відділів шлунково-кишкового тракту можуть бути відповідальними за процес розщеплення препарату.

Елімінація

Абсорбований ельтромбопаг інтенсивно метаболізується. Виводиться ельтромбопаг переважно з фекаліями (59 %), 31 % дози виявляється у сечі у вигляді метаболітів. Незміненого ельтромбопагу у сечі не виявлено. Незмінений ельтромбопаг, що екскретується з фекаліями, становить приблизно 20 % дози. Період напіввиведення ельтромбопагу з плазми становить приблизно 21–32 години.

Фармакокінетичні взаємодії

Базуючись на дослідженнях з міченим радіоактивним ельтромбопагом, можна стверджувати, що глюкуронізація відіграє незначну роль у його метаболізмі. Дослідження з використанням мікросом печінки людини показали, що саме ферменти UGT1A1 та UGT1A3 відповідають за глюкуронізацію ельтромбопагу. Ельтромбопаг був інгібітором низки ферментів UGT in vitro. Клінічно значущої медикаментозної взаємодії із залученням глюкуронізації не очікується у зв’язку з обмеженим впливом індивідуальних UGT ензимів на процес глюкуронізації ельтромбопагу та потенційних супутніх препаратів.

Приблизно 21 % дози ельтромбопагу може метаболізуватися шляхом окислення. Дослідження з використанням мікросом печінки людини показали, що саме ферменти CYP1A2 та CYP2C8 відповідають за окислення ельтромбопагу. Дослідження in vitro та in vivo показали, що ельтромбопаг не є інгібітором CYP ензимів. 

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що ельтромбопаг є інгібітором транспортерів OATP1B1 та транспортерів білка резистентності раку молочної залози (BCRP – breast cancer resistance protein); ельтромбопаг підвищував експозицію субстрату розувастатину OATP1B1 і BCRP у клінічному дослідженні взаємодії лікарських засобів. У клінічних дослідженнях із застосуванням ельтромбопагу рекомендувалось зниження дози статинів на 50 %. Одночасне введення 200 мг циклоспорину (інгібітору BCRP) зменшувало Cmax та AUCinf ельтромбопагу на 25 % та 18 % відповідно. Одночасне введення 600 мг циклоспорину зменшувало Cmax та AUCinf ельтромбопагу на 39 % та 24 % відповідно.

Ельтромбопаг утворює хелатні комплекси з полівалентними катіонами, такими як залізо, кальцій, магній, алюміній, селен та цинк.

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що ельтромбопаг не є субстратом для транспортних поліпептидів органічних аніонів, OATP1B1, але є інгібітором цього транспортера (значення IC50 2,7 мкМ (1,2 мкг/мл). У дослідженнях in vitro також було продемонстровано, що ельтромбопаг є інгібітором та субстратом транспортерів білка резистентності раку молочної залози (BCRP) (значення IC50 2,7 мкМ (1,2 мкг/мл).

Окремі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Фармакокінетика ельтромбопагу вивчалась після застосування цього препарату дорослим пацієнтам з нирковою недостатністю. Після прийому разової дози 50 мг AUC ельтромбопагу зменшувалася на 32 % у хворих з легкою нирковою недостатністю, на 36 % у хворих з помірною нирковою недостатністю та на 60 % у хворих із тяжкою нирковою недостатністю порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча зазвичай у пацієнтів з нирковою недостатністю зменшується плазмова концентрація ельтромбопагу, існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні пацієнтів з нирковою недостатністю та здорових добровольців. Пацієнтам з нирковою недостатністю необхідно застосовувати ельтромбопаг з обережністю і за умови постійного спостереження, наприклад, шляхом вимірювання сироваткового креатиніну та/або проведення аналізу сечі. Ефективність та безпека застосування ельтромбопагу пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю та порушеннями функції печінки не встановлені.

Печінкова недостатність

Фармакокінетика ельтромбопагу вивчалася після застосування цього препарату дорослим пацієнтам з печінковою недостатністю. Після прийому разової дози 50 мг AUC ельтромбопагу збільшувалася на 41 % у хворих із легкою печінковою недостатністю, на 80 % у хворих із помірною печінковою недостатністю та на 93 % у хворих із тяжкою печінковою недостатністю порівняно з відповідним показником у здорових добровольців. Існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні пацієнтів з печінковою недостатністю та здорових добровольців. 

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ельтромбопагу при повторному застосуванні був вивчений шляхом популяційного фармакокінетичного аналізу за участю 28 здорових добровольців та 714 пацієнтів з порушенням функції печінки (673 пацієнти з ВГС та 41 пацієнт з хронічною хворобою печінки іншої етіології). З цих 714 пацієнтів 642 мали легке порушення функції печінки, 67 — помірне порушення функції печінки і 2 — тяжке порушення функції печінки. Пацієнти з легким ступенем печінкової недостатності мали приблизно на 111 % (95 % ДІ: від 45 % до 283 %) вищі показники AUC ельтромбопагу у плазмі крові, а пацієнти з помірним ступенем печінкової недостатності мали на 183 % (95 % ДІ: від 90 % до 459 %) вищі показники AUC ельтромбопагу у плазмі крові порівняно з відповідним показником у здорових добровольців. 

Тому ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів з ІТП та печінковою недостатністю (шкала Чайлда – П’ю ≥ 5), якщо очікувана користь від застосування препарату не буде переважати ризику тромбозу портальних вен (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пацієнтам з печінковою недостатністю необхідно застосовувати ельтромбопаг з обережністю. Пацієнтам з хронічною ІТП та легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю лікування ельтромбопагом слід починати зі зменшеної дози 25 мг 1 раз на день.

Расова приналежність

Вплив азійського походження пацієнта (тобто у японців, китайців, тайванців та корейців) на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 111 здорових дорослих (31 особа азійського походження) та 88 пацієнтів з ІТП (18 осіб азійського походження). За даними аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнтів з ІТП азійського походження значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 49 % вищими, ніж у пацієнтів інших рас, головним чином, представників європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб застосування»).

Вплив східноазійського походження пацієнта (наприклад китайського, японського, тайванського, корейського або тайського) на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 635 пацієнтів з ВГС 
(145осіб азійського походження та 69 ‒ південноазійського походження ). На підставі аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнтів східноазійського походження значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 55 % вищими порівняно з відповідними показниками у пацієнтів інших рас, головним чином, представників європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб застосування»).

Стать

Вплив статі на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 111 здорових дорослих (14 жінок) та 88 пацієнтів з ІТП (57 жінок). За даними аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнток з ІТП значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 23 % вищими, ніж у пацієнтів чоловічої статі, без коригування за масою тіла.

Вплив статі на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 635 пацієнтів з ВГС (260 жінок). За результатами моделювання у жінок з ВГС значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 41 % вищими порівняно з такими у чоловіків.

Вік

Вплив віку на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 28 здорових осіб, 673 пацієнтів з ВГС та 41 пацієнта з хронічною хворобою іншої етіології у віці від 19 до 74 років. Дані фармакокінетики ельтромбопагу у пацієнтів віком від 75 років відсутні. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів літнього віку (> 65 років) значення AUC ельтромбопагу в плазмі крові були на 41 % вищими в порівнянні з більш молодими пацієнтами.

Діти (від 1 до 17 років)

За даними клінічних досліджень, виведення ельтромбопагу з плазми крові після перорального прийому збільшується зі збільшенням маси тіла. Вплив раси і статі на показники фармакокінетики ельтромбопагу у дітей та дорослих пацієнтів збігаються. Значення AUC ельтромбопагу у плазмі у пацієнтів східноазійського походження були приблизно на 43 % вищими порівняно з пацієнтами інших рас. Значення AUC ельтромбопагу у плазмі у пацієнток з ІТП були приблизно на 25 % вищими порівняно пацієнтами чоловічої статі.

Параметри фармакокінетики ельтромбопагу у дітей з ІТП наведено у таблиці 2. 

Таблиця 2

Середні значення плазмових параметрів фармакокінетики ельтромбопагу в рівноважному стані у дітей з ІТП (50 мг 1 раз на день)

Антигеморагічні засоби, системні гемостатики.
Код АТX В02В Х05.

Вплив ельтромбопагу на інші лікарські засоби

Інгібітори ГМГ-КоА (гідроксиметилглютарил-коензим А) редуктази

Дослідження in vitro продемонструвало, що ельтромбопаг не є субстратом для транспортних поліпептидів органічних аніонів (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), але є інгібітором цих транспортерів. Дослідження in vitro також продемонструвало, що ельтромбопаг є субстратом та інгібітором BCRP. Прийом ельтромбопагу 75 мг один раз на добу протягом 5 днів з разовою дозою 10 мг субстрату OATP1B1 і BCRP розувастатину 39 здоровими дорослими добровольцями призвело до збільшення Cmax розувастатину плазми на 103 % (90 % довірчий інтервал [ДІ]: 82 %, 126 %) і AUC0-∞ на 55 % (90 % ДІ: 42 %, 69 %). Також слід очікувати взаємодії з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином і симвастатином. При сумісному застосуванні з ельтромбопагом слід зменшувати дози статинів та ретельно контролювати побічні реакції, спричинені статинами.

Субстрати OATP1B1 та BCRP

Застосовувати ельтромбопаг разом з іншими субстратами OATP1B1 (наприклад з метотрексатом) та BCRP (наприклад з топотеканом та метотрексатом) слід з обережністю.

Субстрати цитохрому Р450

Дослідження з використанням печінкових мікросом людини показали, що ельтромбопаг (у дозі до 100 µМ) in vitro не гальмує CYP450 ензими 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 та 4A9/11 та гальмує CYP2C8 та CYP2C9, якщо при вимірюванні використовувати паклітаксел та диклофенак як тестові субстрати. Застосування 75 мг ельтромбопагу 24 здоровим чоловікам-добровольцям не гальмувало або індукувало метаболізм тестових субстратів для 1А2 (кофеїну), 2С19 (омепразолу), 2С9 (флурбіпрофену) або 3А4 (мідазоламу). При сумісному застосуванні ельтромбопагу та субстратів СYP450 клінічно значущої взаємодії не очікується.

Інгібітори протеази ВГС

Коригування дози не потрібне, якщо ельтромбопаг застосовують сумісно з телапревіром або боцепревіром. Сумісне застосування разової дози ельтромбопагу 200 мг з 750 мг телапревіру кожні 8 годин не змінює концентрації телапревіру в плазмі.

Спільне призначення разової дози ельтромбопагу 200 мг з 800 мг боцепревіру кожні 8 годин не змінює AUC(0-t), але збільшує Cmax на 20 % і знижує Cmin на 32 %. Клінічну значущість зниження Cmin не було встановлено, рекомендується ретельний клінічний і лабораторний контроль супресії ВГС.

Вплив інших лікарських засобів на ельтромбопаг

Циклоспорин

Дослідження in vitro показали, що ельтромбопаг є субстратом та інгібітором білка резистентності раку молочної залози. Зниження впливу ельтромбопагу спостерігалося при сумісному застосуванні 200 мг та 600 мг циклоспорину (інгібітору BCRP). Одночасне застосування 200 мг циклоспорину зменшувало Cmax та AUCinf ельтромбопагу на 25 % та 18 % відповідно. Одночасне застосування 600 мг циклоспорину зменшувало Cmax та AUCinf ельтромбопагу на 39 % та 24 % відповідно. Коригування дози ельтромбопагу під час лікування здійснюється залежно від показника кількості тромбоцитів у пацієнта. Кількість тромбоцитів слід контролювати принаймні 1 раз на тиждень протягом 2–3 тижнів після призначення спільного застосування ельтромбопагу з циклоспорином. Може бути потрібно збільшення дози ельтромбопагу відповідно до кількості тромбоцитів.

Полівалентні катіони (хелатне сполучення)

Ельтромбопаг вступає у хелатне сполучення з полівалентними катіонами, такими як алюміній, кальцій, залізо, магній, селен та цинк. Призначення ельтромбопагу разовою дозою 75 мг з полівалентним антацидом, що містить катіони (1524 мг гідроксиду алюмінію і 1425 мг карбонату магнію), зменшило AUC0-¥ ельтромбопагу в плазмі крові на 70 % і Cmax на 70 %. Антациди, молочні продукти та інші речовини, що містять полівалентні катіони, такі як мінеральні добавки, слід приймати щонайменше за 2 години до або через 4 години після застосування ельтромбопагу, щоб запобігти значному зменшенню абсорбції ельтромбопагу за рахунок хелатного сполучення.

Взаємодія з їжею

Застосування ельтромбопагу у формі таблеток разом з їжею з високим вмістом кальцію (наприклад з їжею, що включає молочні продукти) значно зменшило AUC0-∞ та Сmax. І навпаки, застосування ельтромбопагу за 2 години до або через 4 години після прийому їжі з високим чи низьким вмістом кальцію (< 50 мг кальцію) не змінило експозицію ельтромбопагу в плазмі до клінічно значущого ступеня.

Прийом одноразової дози ельтромбопагу 50 мг у формі таблетки разом зі стандартним висококалорійним сніданком з високим вмістом жирів, включаючи молочні продукти, зменшує плазмовий AUC ельтромбопагу на 59 %, а Cmaх – на 65 %.

Прийом одноразової дози ельтромбопагу 25 мг у формі порошку для приготування суспензії для перорального застосування разом з середньокалорійною їжею з високим вмістом кальцію, середнім вмістом жирів зменшував плазмовий середній показник AUC0-∞ ельтромбопагу на 75 % та середній показник Cmax на 79 %. Таке зменшення експозиції послаблювалось при застосуванні разової дози 25 мг ельтромбопагу у формі порошку для приготування суспензії для перорального застосування за 2 години до прийому їжі з високим вмістом кальцію (середнє значення AUC0-∞ зменшилось на 20 %, а середнє значення Cmax — на 14 %).

Продукти харчування з низьким вмістом кальцію (< 50 мг кальцію), у тому числі фрукти, нежирна шинка, яловичина і незбагачений (без додавання кальцію, магнію або заліза) фруктовий сік, незбагачене соєве молоко і незбагачені крупи, суттєво не впливали на експозицію ельтромбопагу в плазмі незалежно від калорійності і вмісту жирів.

Лопінавір/ритонавір

Сумісне застосування ельтромбопагу із лопінавіром/ритонавіром (ЛПВ/РТВ) може зменшувати концентрацію ельтромбопагу. Дослідження, проведене за участю 40 здорових добровольців, показало, що сумісне призначення єдиної дози ельтромбопагу 100 мг з ЛПВ/РТВ 400/100 мг двічі на добу призвело до зниження AUCinf ельтромбопагу у плазмі крові на 17 %. Тому застосовувати ельтромбопаг разом з лопінавіром/ритонавіром слід з обережністю. Для правильного визначення дози ельтромбопагу необхідно ретельно перевіряти кількість тромбоцитів у разі супутнього початку або припинення лікування лопінавіром/ритонавіром.

Інгібітори та індуктори CYP1A2 і CYP2C8

Ельтромбопаг метаболізується кількома шляхами, включаючи CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 і UGT1A3. Лікарські засоби, які впливають на інгібування або індукцію одного ферменту, навряд чи можуть виявляти істотний вплив на концентрацію ельтромбопагу в плазмі; тоді як лікарські засоби, які впливають на інгібування або індукцію кількох ферментів, мають потенціал для збільшення (наприклад флувоксамін) або зменшення (наприклад рифампіцин) концентрації ельтромбопагу.

Інгібітори протеази ВГС

Результати дослідження взаємодії фармакокінетики двох лікарських засобів показують, що сумісне введення з однією дозою ельтромбопагу 200 мг повторних доз боцепревіру 800 мг кожні 8 годин або телапревіру 750 мг кожні 8 годин не змінює концентрації ельтромбопагу в плазмі клінічно значущою мірою.

Лікарські засоби для лікування ІТП

Лікарські засоби, що застосовуються у поєднанні з ельтромбопагом в клінічних дослідженнях для лікування ІТП, включають кортикостероїди, даназол та/або азатіоприн, внутрішньовенне введення імуноглобуліну та анти-D-імуноглобуліну. При сумісному застосуванні ельтромбопагу з іншими лікарськими засобами для лікування ІТП слід контролювати кількість тромбоцитів, щоб утримувати її у межах рекомендованого діапазону (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

діюча речовина: ельтромбопаг;
1 таблетка містить 25 мг ельтромбопага (у формі ельтромбопага оламіну);
допоміжні речовини: магнію стеарат, маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, повідон K30, ( тип А); оболонка Opadry White YS-1-7706-G: гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), полісорбат 80.

Ельтромбопаг незначно впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Клінічний стан пацієнта та профіль побічних реакцій ельтромбопага, у тому числі запаморочення та відсутність пильності, слід мати на увазі при розгляді здатності пацієнта виконувати завдання, які потребують концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування ельтромбопагу вагітним. За даними досліджень на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність лікарського засобу. Потенційний ризик для людини невідомий.

Револад не рекомендується застосовувати у період вагітності.

Жінки репродуктивного віку/ контрацепція у чоловіків та жінок

Револад не рекомендується для лікування жінок репродуктивного віку, які не користуються засобами контрацепції.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає ельтромбопаг або його метаболіти у грудне молоко людини. За даними досліджень на тваринах, ельтромбопаг проникає у грудне молоко, тому не можна виключити ризик для немовляти. Слід вирішити питання про припинення годування груддю або утримання від лікування Револадом, зважаючи на очікувану користь від лікування для матері та потенційний ризик для дитини.

Фертильність

Репродуктивна функція самок і самців щурів при застосуванні їм доз препарату, порівнянних з дозами ельтромбопагу для людини, не зазнала впливу. Однак ризик для людини не може бути повністю виключений.

Револад ™, таблетки, покриті плівковою оболонкою, не рекомендується для лікування дітей віком до 1 року з хронічною ІТП у зв'язку з недостатністю даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату.

Дані щодо ефективності та безпеки застосування ельтромбопагу дітям та підліткам (<18 років) з тромбоцитопенією, пов'язаною з хронічним ВГС або ТОВ, відсутні.

Лікування пацієнтів з хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенічною пурпурою віком від одного року, які не піддаються лікуванню іншими лікарськими засобами (наприклад, кортикостероїдами, імуноглобулінами).

Лікування тромбоцитопенії у дорослих пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С, якщо ступінь тромбоцитопенії є головним фактором, що заважає розпочати або обмежує можливість продовжувати оптимальну терапію на основі інтерферону.

Лікування дорослих пацієнтів з набутою апластичною анемією тяжкого ступеня (ТАА), які не піддавалися попередньої імуносупресивної терапії або важко піддавалися попередньому лікуванню та не підходять для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Гіперчутливість до ельтромбопагу або будь-якого іншого компонента препарату.

Лікування ельтромбопагом потрібно починати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування гематологічних захворювань або хронічного гепатиту С та його ускладнень.

Режим дозування є індивідуальним і базується на кількості тромбоцитів у кожного пацієнта. Нормалізація кількості тромбоцитів не є метою лікування ельтромбопагом.

Лікування пацієнтів із хронічною ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП).

Для досягнення та підтримки кількості тромбоцитів ≥ 50000/мкл необхідно застосовувати мінімальну ефективну дозу ельтромбопагу. Коригування дози базується на зміні кількості тромбоцитів. Не слід використовувати ельтромбопаг для нормалізації кількості тромбоцитів. У клінічних дослідженнях збільшення кількості тромбоцитів спостерігалося впродовж 1–2 тижнів після початку терапії ельтромбопагом і зменшення їхньої кількості спостерігалося впродовж 1–2 тижнів після припинення застосування препарату.

Дорослі пацієнти та діти віком від 6 до 17 років

Рекомендована початкова доза ельтромбопагу – 50 мг 1 раз на добу. Лікування пацієнтів східноазійського походження слід розпочинати зі зменшеної дози – 25 мг 1 раз на добу.

Діти віком від 1 до 5 років

Рекомендована початкова доза ельтромбопагу – 25 мг 1 раз на добу.

Моніторинг та коригування дозування

Після початку лікування ельтромбопагом дозу потрібно коригувати так, щоб досягти рівня тромбоцитів ≥ 50000/мкл та підтримувати його для зменшення ризику виникнення кровотеч. Не слід перевищувати дозу 75 мг на добу.

В ході лікування ельтромбопагом необхідно регулярно контролювати печінкові функціональні тести і гематологічні показники та коригувати дозу ельтромбопагу залежно від рівня тромбоцитів, як наведено у таблиці 3. Розгорнутий аналіз крові, включаючи підрахунок кількості тромбоцитів та мазок периферичної крові, потрібно проводити щотижня до встановлення сталого рівня тромбоцитів (≥ 50000/мкл щонайменше впродовж 4 тижнів). Після цього розгорнутий аналіз крові проводиться щомісяця.

Застосовується найменша ефективна доза препарату для підтримки необхідного рівня тромбоцитів.

Таблиця 3

Корекція дози ельтромбопагу для пацієнтів з ІТП

*Для пацієнтів, які отримують терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз через добу, підвищувати дозу до 25 мг 1 раз на добу.

**Для пацієнтів, які отримають терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу, слід спробувати відновити лікування у дозі 25 мг через добу.

Ельтромбопаг можна застосовувати додатково до інших лікарських засобів для лікування ІТП. Відповідно до клінічного стану слід коригувати дозу супутніх лікарських засобів для лікування ІТП з метою уникнення надмірного збільшення кількості тромбоцитів в ході лікування ельтромбопагом. 

Перед кожним новим коригуванням дози слід зачекати щонайменше 2 тижні після попереднього коригування дози для того, щоб побачити відповідь тромбоцитів пацієнта на лікування. 

Стандартною кількістю ельтромбопагу для збільшення або зменшення добової дози є 25 мг на добу. 

Припинення лікування

Застосування ельтромбопагу слід припинити, якщо рівень тромбоцитів не підвищився до рівня, достатнього для уникнення клінічно значущої кровотечі, після 4 тижнів лікування ельтромбопагом у дозі 75 мг 1 раз на добу.

Періодично потрібно проводити клінічне обстеження пацієнта та приймати рішення про продовження лікування на індивідуальній основі. У пацієнтів з інтактною селезінкою слід оцінити можливість проведення спленектомії. Після припинення лікування можлива повторна поява тромбоцитопенії.

Лікування тромбоцитопенії у дорослих пацієнтів із хронічним ВГС.

При застосуванні ельтромбопагу у комбінації з противірусними препаратами слід звернутися до інструкції з медичного застосування цих препаратів.

У клінічних дослідженнях збільшення кількості тромбоцитів загалом спостерігалося впродовж 1 тижня після початку лікування ельтромбопагом. Метою лікування повинно бути досягнення мінімальної необхідної кількості тромбоцитів для початку противірусної терапії. В ході противірусної терапії метою лікування повинна бути підтримка кількості тромбоцитів на рівні, що попереджує ризик кровотеч, звичайно це 50000–75000/мкл. Рівня тромбоцитів > 75000/мкл слід уникати. Застосовується найменша ефективна доза ельтромбопагу для досягнення та підтримки кількості тромбоцитів, що необхідна для початку та оптимізації противірусної терапії. Підбір доз базується на відновленні кількості тромбоцитів.

Початкова доза

Початкова доза препарату становить 25 мг 1 раз на добу. Не потрібно змінювати дозу пацієнтам східноазійського походження або пацієнтам із легким порушенням функції печінки.

Моніторинг та коригування дози

Дозу ельтромбопагу збільшують на 25 мг кожні 2 тижні до досягнення кількості тромбоцитів, оптимальної для початку противірусної терапії. Кількість тромбоцитів слід перевіряти щотижня перед початком противірусної терапії. На початку противірусної терапії кількість тромбоцитів може зменшитись, тому відразу коригувати дозу не слід (див. таблицю 4). 

В ході противірусної терапії слід коригувати дозу ельтромбопагу таким чином, щоб уникнути зменшення дози пегінтерферону, оскільки зменшення кількості тромбоцитів збільшує ризик кровотеч у пацієнтів (див. таблицю 4). Кількість тромбоцитів слід контролювати щотижня до досягнення їхнього стабільного рівня, зазвичай це 50000–75000/мкл. У подальшому щомісяця необхідно проводити моніторинг загального аналізу крові, включаючи кількість тромбоцитів та мазок периферичної крові. 

Слід розглянути можливість щодобового зменшення дози на 25 мг, якщо кількість тромбоцитів перевищує необхідний рівень. Через 2 тижні слід оцінити ефект нової дози та прийняти рішення про подальшу корекцію дози.

Не слід перевищувати дозу 100 мг на добу. 

Таблиця 4

Корекція дози ельтромбопагу для пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С в ході противірусної терапії
 

*На початку противірусної терапії кількість тромбоцитів може зменшитись, тому негайно коригувати дозу не слід.

**Для пацієнтів, які отримують терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу, слід спробувати відновлювати лікування у дозі 25 мг через добу.

Припинення лікування

Якщо після 2-тижневої терапії ельтромбопагом у дозі 100 мг не було досягнуто необхідного рівня тромбоцитів для початку противірусної терапії, застосування ельтромбопагу слід припинити.

Терапію ельтромбопагом слід припинити, якщо припиняється противірусна терапія. Надмірний рівень тромбоцитів або серйозні порушення печінкових функціональних тестів також потребують припинення лікування. 

Апластична анемія тяжкого ступеня

Початкова доза

Початкова доза ельтромбопагу становить 50 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів східноазійського походження прийом ельтромбопагу слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу. Лікування не слід розпочинати, якщо пацієнти мають встановлені цитогенетичні дефекти хромосоми 7.

Моніторинг та коригування дози

Гематологічна відповідь потребує титрування дози, зазвичай до 150 мг, і може зайняти до 16 тижнів з початку прийому ельтромбопагу. Дозу ельтромбопагу слід коригувати з кроком 50 мг кожні 2 тижні для досягнення необхідної кількості тромбоцитів ≥ 50 000/мкл. Для пацієнтів, що приймають 25 мг 1 раз на добу, дозу слід спочатку збільшити до 50 мг на добу, а вже потім збільшувати дозу на 50 мг. Дозу 150 мг на добу не слід перевищувати. Під час терапії із застосуванням ельтромбопагу слід проводити моніторинг клінічних гематологічних показників та печінкових проб і змінювати дозу ельтромбопагу відповідно до кількості тромбоцитів, як зазначено у таблиці 5. 

Таблиця 5

Коригування дози ельтромбопагу у пацієнтів з апластичною анемією тяжкого ступеня

Поступове зниження дози для пацієнтів з відповіддю за трьома показниками (рівні лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів). 

Для пацієнтів, що досягли відповіді за трьома показниками, включаючи відсутність необхідності в трансфузіях, що триває принаймні 8 тижнів: доза ельтромбопагу може бути знижена на 50 %.

Якщо аналіз крові залишається стабільним через 8 тижнів при зниженій дозі, слід припинити прийом ельтромбопагу і проводити моніторинг за результатами аналізу крові. Якщо кількість тромбоцитів падає до < 30 000/мкл, гемоглобін до < 9 г/дл або абсолютне число нейтрофілів < 0,5 × 109/л, прийом ельтромбопагу може бути відновлено в попередній ефективній дозі.

Припинення лікування

Якщо жодної гематологічної відповіді не спостерігається через 16 тижнів терапії, застосування ельтромбопагу слід припинити. Якщо не виявлено жодних нових цитогенетичних дефектів, слід оцінити, чи доцільно продовжувати приймати ельтромбопаг. Застосування ельтромбопагу слід припинити при надмірних змінах кількості тромбоцитів (як зазначено у таблиці 4) або значних відхиленнях значень печінкових проб від нормальних.

Спеціальні популяції

Ниркова недостатність

Змінювати дозу не потрібно. Лікування пацієнтів із нирковою недостатністю слід здійснювати з обережністю та контролювати рівень сироваткового креатиніну та/або проводити аналізи сечі.

Печінкова недостатність

Ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів з ІТП і печінковою недостатністю (за шкалою Чайлда – П’ю ≥ 5), якщо тільки очікувана користь від застосування не буде переважати визначеного ризику портального венозного тромбозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо застосування ельтромбопагу вважається необхідним для лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, початкова доза має становити 25 мг на добу. Збільшувати дозу ельтромбопагу пацієнтам із печінковою недостатністю слід не раніше ніж через 3 тижні після початку терапії.

Для пацієнтів з хронічним ВГС і печінковою недостатністю (за шкалою Чайлда – П’ю ≤ 6) дозу змінювати не потрібно. Пацієнтам із хронічним ВГС і пацієнтам з апластичною анемією тяжкого ступеня та печінковою недостатністю слід починати лікування ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу. Збільшувати дозу ельтромбопагу пацієнтам із печінковою недостатністю слід не раніше ніж через 2 тижні після початку терапії.

Було встановлено підвищення ризику побічних ефектів, включаючи печінкову декомпенсацію та тромбоемболічні ускладнення, у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки при лікуванні ельтромбопагом у період підготовки до інвазивного втручання або протягом лікування хворих на ВГС в ході противірусної терапії (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку

Дані щодо застосування ельтромбопагу для лікування пацієнтів з ІТП віком від 65 років обмежені та немає клінічного досвіду застосування препарату пацієнтами з ІТП віком від 85 років. Загалом, за даними клінічних досліджень ельтромбопагу, суттєвої різниці у безпеці застосування препарату пацієнтам віком до 65 років і понад 65 років не встановлено. За даними інших клінічних спостережень не було виявлено відмінностей у терапевтичному ефекті між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами, але не слід виключати можливості більшої чутливості у деяких пацієнтів літнього віку.

Дані щодо застосування ельтромбопагу для лікування пацієнтів із ВГС віком від 75 років обмежені. Цим пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти східноазійського походження

Для вихідців із країн східної Азії (китайців, японців, тайванців, таїландців, корейців), включаючи пацієнтів з печінковою недостатністю, початкова доза ельтромбопагу має становити 25 мг 1 раз на добу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Необхідно контролювати кількість тромбоцитів та керуватися стандартними критеріями для подальшої модифікації доз.

Імунна тромбоцитопенія у дорослих пацієнтів з ІТП та дітей

Безпека застосування препарату Револад ™ оцінювали в рамках об'єднаних, подвійних сліпих, плацебо досліджень TRA100773A та B, TRA102537 (RAISE) та TRA113765, у яких 403 пацієнтів отримували препарат Револад ™, а 179 пацієнтів отримували плацебо, крім даних, отриманих за результатами 5 EXTEND) та TRA112940. Пацієнти отримували досліджуваний препарат протягом до 8 років (в рамках EXTEND). Найбільш серйозними побічними реакціями були гепатотоксичність та тромботичні/тромбоемболічні ускладнення. Найчастіші побічні реакції, що виникають принаймні у 10% пацієнтів, включали: нудоту, діарею та підвищення рівня аланінамінотрансферази.

Безпека застосування препарату Револад ™ дітям (у віці від 1 до 17 років) з попередньо лікованих ІТП була продемонстрована у двох дослідженнях. PETIT2 (TRA115450) було подвійно сліпим, відкритим, рандомізованим, плацебо-контрольованими дослідженнями, що складається з двох частин. Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи застосування препарату Револад ™ (n = 63) або плацебо (n = 29) протягом 13 тижнів у рандомізований період дослідження. PETIT (TRA108062) являло собою відкрите та подвійно сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольовані дослідження в когортах з відстроченим за часом набором пацієнтів, що складалося з 3 частин. Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи застосування препарату Револад ™ (n=44) або плацебо (n=21) протягом 7 тижнів. Профіль небажаних реакцій був порівнянний з таким у дорослих, з додаванням деяких небажаних реакцій, зазначених знаком «♦» у таблиці 6. Найбільш поширеними побічними ефектами у дітей з ІТП у віці від 1 року (3% і більше, ніж у групі плацебо) були інфекція верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, кашель, пірексія, біль у шлунку, біль у ротоглотці, зубного болю та ринорея.

Тромбоцитопенія, пов'язана з вірусом гепатиту C, у дорослих пацієнтів

ENABLE 1 (TPL103922, n = 716) та ENABLE 2 (TPL108390, n = 805) являли собою рандомізовані, подвійно сліпі, плацебо-, багатоцентрові дослідження для оцінки безпеки та ефективності застосування препарату Револад ™ пацієнтам з тромбоцитопенією, пов'язаною з вірусом гепатиту C, які за відсутності тромбоцитопенії мали право розпочати противірусну терапію. У дослідженнях гепатиту С популяцію для оцінки безпеки становили всі рандомізовані пацієнти, які отримували досліджуваний препарат у подвійно сліпий період частини 2 дослідження ENABLE 1 (лікування Револад, n = 450, лікування плацебо, n = 232) та дослідження ENABLE 2 (лікування Револад ™, n = 506, лікування плацебо, n = 253). Стан пацієнтів аналізували відповідно до застосованої схеми лікування (загальна популяція для оцінки безпеки у подвійно сліпий період, препарат Револад, n = 955 та плацебо n = 484).

Найбільш серйозними побічними реакціями, виявленими в ході досліджень терапії ІТП або ВГС, були гепатотоксичність та тромботичні/тромбоемболічні ускладнення.

Найчастішими побічними реакціями (перенесеними менше 10% пацієнтів) будь-якого ступеня в дослідженнях лікування ІТП або ВГС були головний біль, анемія, зниження апетиту, безсоння, кашель, нудота, діарея, гіпербілірубінемія, алопеція, свербіж, біль у м'язах, гіпертермія , втома, грипоподібні захворювання, астенія, озноб та периферичні набряки.

Важка апластична анемія у дорослих пацієнтів

Безпеку застосування ельтромбопагу при апластичній анемії тяжкого ступеня оцінювали при проведенні неконтрольованого відкритого дослідження за участю 43 пацієнтів, у якому 11 пацієнтів (26%) отримували лікування протягом> 6 місяців, а 9 пацієнтів (21%) отримували лікування протягом> 1 рік. Найбільш серйозними побічними реакціями були фебрильна нейтропенія та сепсис/інфекція. Найчастіші побічні реакції, що виникають принаймні у 10% пацієнтів, включали: головний біль, запаморочення, безсоння, кашель, задишку, біль у ротоглотці, ринорею, нудоту, діарею, біль у животі, підвищений рівень трансаміназ, екхімози, артралгії, м'які м'язові спазми, біль у кінцівках, втома, фебрильна нейтропенія та пірексія.

Побічні реакції, про які повідомлялося в дослідженнях за участю 763 дорослих пацієнтів та 171 пацієнта дитячого віку з ІТП, 1520 пацієнтів з ВГС, 43 пацієнтів з ТОВ та у післяреєстраційних звітах, перелічені нижче класифікації MedDRA та за частотою виникнення. У межах кожного класу системи органів побічні реакції на лікарський засіб класифіковані за частотою, де першими зазначено побічні реакції, які найчастіше зустрічаються. Частоту виникнення кожної побічної реакції зазначено із застосуванням такого умовного поділу (CIOMS III): дуже часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 та <1/10), нечасто (³ 1/1000 та < ;1/100) рідко (³ 1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (за наявними даними частоту визначити не можна).

Таблиця 6

Побічні реакції, що спостерігалися під час лікування ІТП

* Дуже часто у дітей з ІТП.

♦ Додаткові побічні реакції, що спостерігаються під час досліджень за участю педіатричних пацієнтів (віком від 1 до 17 років).

† Збільшення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази можуть виникати одночасно, хоча і з меншою частотою.

‡ згруповані за кращими термінами гостре порушення функції нирок та ниркова недостатність.

Таблиця 7

Побічні реакції, що спостерігалися при лікуванні ВГС (разом із противірусним лікуванням інтерфероном та рибавірином)

† згруповані за кращими термінами олігурія, ниркова недостатність та порушення функції нирок.

Таблиця 8

Побічні реакції, що спостерігалися у популяції дослідження ТОВ

* Випадки медикаментозного ураження печінки були зареєстровані у пацієнтів з ІТП та ВГС.

Опис деяких побічних реакцій

Тромбоемболічні ускладнення

У 3 контрольованих та 2 неконтрольованих клінічних дослідженнях за участю 446 дорослих хворих з ІТП, які лікувалися ельтромбопагом, у 17 пацієнтів виникло всього 19 тромбоемболічних ускладнень, що включали (у порядку зменшення частоти) тромбоз глибоких вен (6), ) , гострий інфаркт міокарда (2), церебральний інфаркт (2), емболію (1) (див. розділ «Особливості застосування»).

У плацебо клінічному дослідженні (228 пацієнтів) після 2 тижнів лікування перед інвазійними процедурами у 6 із 143 (4%) дорослих пацієнтів з хронічними хворобами печінки, які лікувалися ельтромбопагом, виникло 7 тромбоемболічних ускладнень у системі портальних вен та у 2 (1%) пацієнтів з плацебо-групи сталося 3 тромбоемболічні ускладнення. У 5 із 6 пацієнтів, які лікувалися ельтромбопагом, виникли тромбоемболічні ускладнення при кількості тромбоцитів > 200000/мкл.

За винятком кількості тромбоцитів ≥ 200000/мкл, не було визначено інших специфічних факторів ризику у пацієнтів, які мали тромбоемболічні ускладнення.

У контрольованих дослідженнях пацієнтів з тромбоцитопенією, хворих на ВГС, які отримували терапію інтерфероном (n = 1439), у 38 з 955 (4%), які отримували ельтромбопаг, і у 6 з 484 (1%) пацієнтів групи плацебо. (ТЕО). Зазначені тромботичні/тромбоемболічні ускладнення включали як венозні, так і артеріальні явища. Тромбоз портальної вени є найбільш поширеним TEУ в обох групах лікування (2% пацієнтів, які отримували ельтромбопаг, проти <1% тих, хто отримував плацебо) (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або МELD ≥ 10 було зафіксовано вдвічі більший ризик розвитку ТЕО, ніж у пацієнтів із високим рівнем альбуміну; у пацієнтів віком від 60 років ризик ТЕО був у 2 рази вищим у порівнянні з молодими пацієнтами.

Печінкова недостатність (при застосуванні з інтерфероном)

Хворі на ВГС з цирозом печінки при отриманні терапії альфа-інтерфероном мають ризик розвитку печінкової декомпенсації. У 2 контрольованих клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з тромбоцитопенією та ВГС про ознаки печінкової декомпенсації (асцит, печінкову енцефалопатію, кровотечу з варикозно розширених вен, спонтанний бактеріальний перитоніт) повідомлялося частіше у групі ельтромбопага (16%). . У пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або при початковому значенні показника за шкалою МELD ≥10 було зафіксовано три рази більший ризик печінкової декомпенсації та збільшення ризику летальних несприятливих подій порівняно з тими, хто мав менш пізню стадію захворювання печінки. Ельтромбопаг таким пацієнтам слід призначати лише після ретельного розгляду очікуваних переваг у порівнянні з ризиками. При лікуванні пацієнтів з такими характеристиками необхідно уважно контролювати симптоми печінкової декомпенсації (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик гепатотоксичності

Під час контрольованих клінічних досліджень лікування хронічного ІТП із застосуванням ельтромбопагу спостерігалося збільшення сироваткових рівнів АЛТ, АСТ та білірубіну.

Ці порушення були легкими (ступінь 1-2), мали оборотний характер і не супроводжувалися клінічно значущими симптомами, які свідчили б про порушення функції печінки. Серед учасників 3 плацебо досліджень лікування ІТП у 1 пацієнта групи плацебо та 1 пацієнта групи ельтромбопага розвинулася печінкова недостатність 4 ступеня. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях у дітей (у віці від 1 до 17 років) з хронічним ІТП рівні АЛТ, більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН), були встановлені у 4,7% та 0% пацієнтів з груп ельтромбопагу та плацебо відповідно.

У двох контрольованих клінічних дослідженнях у хворих на ВГС рівні АСТ або АЛТ, більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми були встановлені у 34% та 38% пацієнтів з груп ельтромбопагу та плацебо відповідно. Застосування ельтромбопага разом з інтерфероном/рібофлавіном пов'язане з непрямою гіпербілірубінемією. Рівень загального білірубіну ≥ 1,5 × ВМН було встановлено у 76% та 50% пацієнтів з груп ельтромбопагу та плацебо відповідно.

Під час незрівнянних дослідження фази ІІ монотерапії рефрактерної ТОВ рівні АСТ або АЛТ, більш ніж у 3 рази вищі за верхню межу норми, та загального (непрямого) білірубіну, більш ніж у 1,5 разу вище за верхню межу норми, спостерігалися у 5% пацієнтів. Рівні загального білірубіну, більш ніж у 1,5 рази вище за верхню межу норми, спостерігалися у 14% пацієнтів.

Тромбоцитопенія після припинення лікування

За даними 3 контрольованих клінічних досліджень, спостерігалося транзиторне зниження рівня тромбоцитів нижче вихідного рівня після припинення лікування у 8% пацієнтів групи ельтромбопага та 8% у групі плацебо (див. Розділ «Особливості застосування»).

Збільшення рівня ретикуліна в кістковому мозку

За даними клінічних досліджень, не було виявлено ознак клінічно значущих порушень кісткового мозку або клінічних ознак, що свідчать про порушення функції кісткового мозку. У 1 пацієнта лікування ельтромбопагом було припинено у зв'язку з появою ретикуліну в кістковому мозку (див. розділ «Особливості застосування»).

Цитогенетичні дефекти

У клінічному дослідженні фази II ельтромбопагу у початковій дозі 50 мг/добу (з підвищенням дози кожні 2 тижні до максимальної 150 мг/добу) (ELT112523) за участю пацієнтів з рефрактерною ТОВ виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалося у 17,1% дорослих пацієнтів (7/41 (у 4 з яких були зміни у хромосомі 7)). Медіана часу до появи цитогенетичної патології становить 2,9 місяця.

У клінічному дослідженні фази II ельтромбопагу в дозі 150 мг/добу (зі змінами залежності від етнічної приналежності або віку згідно з показаннями) (ELT116826) за участю пацієнтів з рефрактерною ТОВ виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалося у 22,6% дорослих пацієнтів ( /31 (3 з яких були зміни в хромосомі 7)). Усі 7 пацієнтів мали нормальні цитогенетичні параметри на початковому рівні. У шести пацієнтів відзначалися цитогенетичні дефекти на 3 місяці лікування ельтромбопагом. В одного пацієнта відзначалися цитогенетичні дефекти на 6-му місяці лікування.

Під час неконтрольованого відкритого дослідження ТОВ пацієнтам проводили пункцію кісткового мозку та оцінювали цитогенетичні дефекти. 8 (19%) пацієнтів мали нові цитогенетичні дефекти, включаючи 5 пацієнтів, які мали зміни в хромосомі 7. За результатами двох поточних досліджень (ELT116826 та ELT116643) цитогенетичні дефекти були виявлені у 4 з 28 (14%) та у 4 з 6 %) пацієнтів у кожному дослідженні.

Гематологічні злоякісні новоутворення

За даними неконтрольованого відкритого дослідження ТОВ у 3 (7%) пацієнтів було діагностовано МДС після лікування ельтромбопагом, у двох поточних дослідженнях (ELT116826 та ELT116643) в 1 із 28 (4%) та у 1 із 62 (2%) пацієнтів був діагностований МДС та ОМЛ.

Симптоми

Під час клінічних досліджень за участю хворих на ІТП спостерігався один випадок передозування, коли хворий прийняв 5000 мг ельтромбопагу. Повідомлення про побічні реакції включали помірне висипання, транзиторну брадикардію, втому та підвищення рівня трансаміназ. Рівень печінкових ферментів, що вимірювався між 2-м та 18-м днем після передозування, підвищився у 1,6 раза вище верхньої межі норми для АСТ, у 3,9 раза – для АЛТ та у 2,4 раза – для загального білірубіну. Кількість тромбоцитів становила 672 000/мкл на 18-й день після передозування, максимальний рівень тромбоцитів становив 929 000/мкл. Усі побічні реакції минули після лікування без ускладнень.

Лікування

У результаті передозування кількість тромбоцитів може надмірно зрости і спричинити тромботичні/тромбоемболічні ускладнення. При передозуванні слід прийняти перорально препарати металів, що містять катіони, такі як кальцій, алюміній або магній, для утворення хелатних комбінацій з ельтромбопагом та обмеження його абсорбції. Слід ретельно контролювати рівень тромбоцитів. Повторно ініціювати лікування ельтромбопагом можна згідно з наведеними рекомендаціями (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Оскільки ельтромбопаг не виводиться нирками у значній кількості і великою мірою зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не буде ефективним методом елімінації ельтромбопагу.

Зберігати при температурі нижче 30 ° С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат застосовують для лікування пацієнтів з хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенічною пурпурою віком від одного року; для лікування тромбоцитопенії у дорослих пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С та для лікування дорослих пацієнтів з набутою апластичною анемією тяжкого ступеня.