Револад таблетки в/о 50 мг № 14

По 7 таблеток у блістері з поліаміду/алюмінієвої фольги/полівінілхлориду. По 2 блістери у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою таблетки коричневого кольору з маркуванням GS UFU та 50 з одного боку.

Механізм дії

Тромбопоетин є основним цитокіном, який бере участь у регуляції мегакаріопоезу та в утворенні тромбоцитів, є ендогенним лігандом для рецепторів тромбопоетину. Ельтромбопаг взаємодіє з трансмембранним доменом рецепторів тромбопоетину людини і ініціює каскад сигналів, схожих, але не ідентичних з тими, що запускаються ендогенним тромбопоетином, індукуючи проліферацію та диференціацію мегакаріоцитів з клітин-попередників.

Клінічна ефективність та безпека

Дослідження за участю пацієнтів з хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенією (ІТП)

Два рандомізованих подвійних сліпих плацебо дослідження фази III RAISE (TRA102537) та TRA100773B та два відкритих дослідження REPEAT (TRA108057) та EXTEND (TRA105325) оцінювали безпеку та ефективність застосування ельтромбопага дорослим пацієнтам з попередньо дорослим.

Клінічне дослідження, яке порівнювало б ельтромбопаг з іншими варіантами лікування (наприклад, спленектомією), не проводилося. До початку терапії слід розглянути питання щодо довгострокової безпеки ельтромбопага.

Діти (віком 1-17 років)

Безпека та ефективність застосування ельтромбопагу дітям вивчали у двох дослідженнях.

TRA115450 (PETIT2): первинною кінцевою точкою була стійка відповідь, визначена як частка осіб, які отримували ельтромбопаг і які досягли кількості тромбоцитів ≥ 50000/мкл протягом не менше 6 з 8 тижнів (за відсутності екстреної терапії) у період з 5-го по 12-й тиждень під час подвійної сліпої рандомізованої фази. Учасники мали підтверджену хронічну ІТП протягом принаймні 1 року і не дали відповіді щонайменше на один попередній курс терапії ІТП або у них трапився рецидив під час такої терапії, або вони були не в змозі продовжувати інше лікування ІТП за медичною причиною. кількість тромбоцитів <30000/мкл. 92% пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання ельтромбопага (n=63) та плацебо (n=29) та стратифіковані до трьох вихідних груп. Дозу ельтромбопага можна було коригувати залежно від кількості тромбоцитів у пацієнта.

Загалом, значно більша частка пацієнтів, які отримували ельтромбопаг(40%) порівняно з групою плацебо (3%) досягли первинної кінцевої точки (ставлення шансів: 18,0 [95% ДІ: 2,3; 140,9 ], p <0,001). Цей результат був узгодженим у всіх трьох вікових групах (таблиця 1).

Таблиця 1

Стійка відповідь тромбоцитів у дітей з хронічною ІТП за віком

ДС - дані відсутні.

Статистично менша кількість пацієнтів, які отримували ельтромбопаг, вимагали екстреної терапії при рандомізованому періоді порівняно з групою плацебо (19% [12/63] проти 24% [7/29], p = 0,032).

Фармакокінетичні параметри ельтромбопага при застосуванні цього препарату для лікування дорослих, хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТП), такі: при застосуванні препарату в дозі 50 мг 1 раз на день максимальна концентрація (max) становить 8,01 мкг/мл (6, 73;9,53), а площа під кривою «концентрація / час» (AUC) – 108 мкг/год/мл (88; 134). При застосуванні препарату в дозі 75 мг 1 раз на день максимальна концентрація становить 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC – 168 мкг/год/мл (143, 198).

Фармакокінетичні параметри ельтромбопага при застосуванні цього препарату для лікування дорослих хворих на хронічний вірусний гепатит С (ВГС) такі: при застосуванні препарату в дозі 50 мг 1 раз на день максимальна концентрація (max) становить 9,08 мкг/мл (7, 96;10,35), а площа під кривою «концентрація / час» (AUC) – 166 мкг/год/мл (143; 192). При застосуванні препарату в дозі 75 мг 1 раз на день максимальна концентрація становить 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC – 301 мкг/год/мл (250; 363). При застосуванні препарату у дозі 100 мг 1 раз на день максимальна концентрація становить 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC – 354 мкг/год/мл (304; 411). Таким чином, при застосуванні однакових доз ельтромбопага його експозиція при лікуванні хворих на хронічний ВГС вища за його експозицію при лікуванні хворих на ІТП.

Абсорбція та біодоступність

Пік концентрації ельтромбопага досягається через 2-6 годин після перорального застосування. Спільне застосування з антацидами та іншими речовинами, що містять полівалентні катіони, такі як молочні продукти та мінеральні добавки, суттєво зменшує концентрацію ельтромбопагу. У дослідженні відносної біодоступності у дорослих застосування ельтромбопага у формі порошку для приготування пероральної суспензії дозволило досягти значення AUC (0-yen;), на 22% вище, ніж при застосуванні таблеток. Біодоступність ельтромбопага для призначення людині не встановлена. Грунтуючись на екскреції з сечею та виведенні метаболітів з калом, пероральна абсорбція речовин, пов'язаних з препаратом, після прийому разової дози 75 мг ельтромбопагу становить приблизно 52%.

Розподіл

Ельтромбопаг більшою мірою зв'язується з білками плазми (99,9%), переважно з альбуміном. Ельтромбопаг є субстратом білка резистентності раку молочної залози, але не є субстратом Р-глікопротеїну та транспортних поліпептидів органічних аніонів.

Метаболізм

Ельтромбопаг первинно метаболізується шляхом розщеплення, окислення та кон'югації з глюкуроновою кислотою, глютатіоном або цистеїном. Під час радіологічного дослідження ельтромбопаг відповідав приблизно 64% ​​AUC плазмовому радіоактивному вуглецю. Незначні метаболіти, отримані в результаті глюкуронування та окислення, кожен з яких відповідає менш ніж 10% плазмової радіоактивності, також було виявлено. Враховуючи дані дослідження застосування людині міченого радіоактивного ельтромбопага, очікується, що приблизно 20% метаболізується шляхом окислення.

Виведення

Абсорбований ельтромбопаг інтенсивно метаболізується. Виводиться ельтромбопаг переважно з фекаліями (59%), 31% дози виявляється у сечі у вигляді метаболітів. Незміненого ельтромбопага у сечі не виявлено. Незмінений ельтромбопаг, який виводиться з фекаліями становить приблизно 20% дози. Період напіввиведення ельтромбопага із плазми становить приблизно 21-32 години.

Фармакокінетичні взаємодії

Грунтуючись на дослідженнях із міченим радіоактивним ельтромбопагом, можна стверджувати, що глюкуронізація відіграє незначну роль у його метаболізмі. Дослідження з використанням мікросом печінки людини показали, що саме ферменти UGT1A1 та UGT1A3 відповідають за печінкові ельтромбопаги. Ельтромбопаг був інгібітором низки ферментів UGT in vitro. Клінічно значущої лікарської взаємодії із залученням глюкуронування не очікується у зв'язку з обмеженим впливом індивідуальних UGT ензимів на процес глюкуронізації ельтромбопагу та потенційних супутніх препаратів.

Приблизно 21% дози ельтромбопагу може метаболізуватись шляхом окислення. Дослідження з використанням мікросом печінки людини показали, що саме ферменти CYP1A2 та CYP2C8 відповідають за окислення ельтромбопагу. Дослідження in vitro та in vivo показали, що ельтромбопаг не є інгібітором CYP ензимів.

У дослідженнях in vitro було показано, що ельтромбопаг є інгібітором транспортерів OATP1B1 та транспортерів білка резистентності раку молочної залози (BCRP - breast cancer resistance protein). Ельтромбопаг підвищував експозицію субстрату розувастатину OATP1B1 та BCRP у клінічному дослідженні взаємодії лікарських засобів. У клінічних дослідженнях із застосуванням ельтромбопагу рекомендувалося зниження дози статинів на 50%. Одночасне введення 200 мг циклоспорину (інгібітора BCRP) зменшувало Cmax та AUCinf ельтромбопага на 25% та 18% відповідно. Одночасне введення 600 мг циклоспорину зменшувало Cmax та AUCinf ельтромбопага на 39% та 24% відповідно.

Ельтромбопаг утворює хелатні комплекси з полівалентними катіонами, такими як залізо, кальцій, магній, алюміній, селен та цинк.

У дослідженнях in vitro було показано, що Ельтромбопаг не є субстратом для транспортних поліпептидів органічних аніонів, OATP1B1, але є інгібітором цього транспортера (значення IC50 2,7 мкм (1,2 мкг/мл). У дослідженнях in vitro також було продемонстровано, що ельтромбопаг є інгібітором та субстратом транспортерів білка резистентності раку молочної залози (BCRP) (значення IC50 2,7 мкм (1,2 мкг/мл).

Особливі групи пацієнтів

Ніркова недостатність

Фармакокінетика ельтромбопагу вивчалася після застосування цього препарату дорослим пацієнтам із нирковою недостатністю. Після прийому разової дози 50 мг AUC ельтромбопага зменшувалась на 32% у хворих з легкою нирковою недостатністю, на 36% у хворих з помірною нирковою недостатністю та на 60% у хворих з тяжкою нирковою недостатністю порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча зазвичай у пацієнтів з нирковою недостатністю зменшується плазмова концентрація ельтромбопага, існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні пацієнтів із нирковою недостатністю та здорових добровольців. Пацієнтам з нирковою недостатністю необхідно застосовувати ельтромбопаг з обережністю та за умови постійного спостереження, наприклад, шляхом вимірювання сироваткового креатиніну та/або проведення аналізу сечі. Ефективність та безпека застосування ельтромбопагу пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю та порушеннями функції печінки не встановлені.

Печовинна недостатність

Фармакокінетика ельтромбопагу вивчалася після застосування цього препарату дорослим пацієнтам із печінковою недостатністю. Після прийому разової дози 50 мг AUC ельтромбопага збільшувалася на 41% у хворих з легкою печінковою недостатністю, на 80% у хворих з помірною печінковою недостатністю та на 93% у хворих з тяжкою печінковою недостатністю порівняно з відповідним показником у здорових добровольців. Існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні пацієнтів із печінковою недостатністю та здорових добровольців.

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ельтромбопага при повторному застосуванні було вивчено шляхом популяційного фармакокінетичного аналізу за участю 28 здорових добровольців та 714 пацієнтів з порушенням функції печінки (673 пацієнти з ВГС та 41 пацієнт з хронічною хворобою). З цих 714 пацієнтів 642 мали легке порушення функції печінки, 67 – помірне порушення функції печінки та 2 – тяжке порушення функції печінки. Пацієнти з легким ступенем печінкової недостатності мали приблизно на 111% (95% ДІ: від 45% до 283%) вищі показники AUC ельтромбопага у плазмі крові, а пацієнти з помірним ступенем печінкової недостатності мали 183% (95% ДІ: від 90%). до 459%) більш високі показники AUC ельтромбопага у плазмі крові порівняно з відповідним показником у здорових добровольців.

Тому ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів з ІТП та печінковою недостатністю (шкала Чайлд - П'ю ≥ 5), якщо очікувана користь від застосування препарату не переважатиме над ризиком тромбозу портальних вен (див. розділи «Спосіб застосування та дози&raquo і «Особливості застосування»).

Пацієнтам із печінковою недостатністю необхідно застосовувати ельтромбопаг з обережністю. Пацієнтам з хронічною ІТП та легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю лікування ельтромбопагом слід починати зі зменшеної дози 25 мг 1 раз на день.

Расова приналежність

Вплив азіатського походження пацієнта (тобто у японців, китайців, тайванців та корейців) на фармакокінетику ельтромбопага оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 111 здорових дорослих (31 людина азіатського походження) та 88 пацієнтів з . За даними аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнтів з ІТП азіатського походження значення AUC ельтромбопага виявилося приблизно на 49% вище, ніж у пацієнтів інших рас, головним чином представників європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб застосування»).

Вплив східноазіатського походження пацієнта (наприклад, китайського, японського, тайванського, корейського або тайського) на фармакокінетику ельтромбопага оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 635 пацієнтів з ВГС (145 осіб азіатського походження та 6). На підставі аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнтів східноазіатського походження значення AUC ельтромбопагу виявилося приблизно на 55% вище порівняно з відповідними показниками у пацієнтів інших рас, головним чином, представників європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб застосування»).

Пол

Вплив статі на фармакокінетику ельтромбопага оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 111 здорових дорослих (14 жінок) та 88 пацієнтів з ІТП (57 жінок). За даними аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнток з ІТП значення AUC ельтромбопага виявилося приблизно на 23% вище, ніж у пацієнтів чоловічої статі, без коригування по масі тіла.

Вплив статі на фармакокінетику ельтромбопага оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 635 пацієнтів із ВГС (260 жінок). За результатами моделювання у жінок із ВГС значення AUC ельтромбопагу виявилося приблизно на 41% вище порівняно з такими у чоловіків.

Вік

Вплив віку на фармакокінетику ельтромбопага оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 28 здорових осіб, 673 пацієнтів із ВГС та 41 пацієнта з хронічною хворобою іншої етіології віком від 19 до 74 років. Дані фармакокінетики ельтромбопага у пацієнтів віком від 75 років відсутні. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів похилого віку (65 років) значення AUC ельтромбопагу в плазмі крові було на 41% вище порівняно з молодшими пацієнтами.

Діти (від 1 до 17 років)

За даними клінічних досліджень, виведення ельтромбопага із плазми крові після прийому збільшується зі збільшенням маси тіла. Вплив раси та статі на показники фармакокінетики ельтромбопагу у дітей та дорослих пацієнтів збігаються. Значення AUC ельтромбопага у плазмі у пацієнтів східноазіатського походження були приблизно на 43% вищими порівняно з пацієнтами інших рас. Значення AUC ельтромбопага в плазмі у пацієнток з ІТП були приблизно на 25% вище порівняно з пацієнтами чоловічої статі.

Параметри фармакокінетики ельтромбопага у дітей з ІТП наведено в таблиці 2.

Таблиця 2

Середні значення плазмових параметрів фармакокінетики ельтромбопага у рівноважному стані у дітей з ІТП (50 мг 1 раз на день) 

Антигеморагічні засоби, системні гемостатики. Код АТX В02В Х05.

Вплив ельтромбопагу на інші лікарські засоби

Інгібітори ГМГ-КоА (гідроксиметилглютарил-коензим А) редуктази

Дослідження in vitro показало, що ельтромбопаг не є субстратом для транспортних поліпептидів органічних аніонів (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), але є інгібітором цих транспортерів. Дослідження in vitro також продемонструвало, що ельтромбопаг є субстратом та інгібітором BCRP. Прийом ельтромбопага 75 мг один раз на добу протягом 5 днів з разовою дозою 10 мг субстрату OATP1B1 та BCRP розувастатину 39 здоровими дорослими добровольцями призвело до збільшення Cmax розувастатину плазми на 103% (90% довірчий інтервал [ДІ]:2 та AUC0-∞ на 55% (90% ДІ: 42%, 69%). Також слід очікувати на взаємодію з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином і симвастатином. При сумісному застосуванні з ельтромбопагом слід зменшувати дози статинів та ретельно контролювати побічні реакції, спричинені статинами.

Субстрати OATP1B1 та BCRP

Застосовувати ельтромбопаг разом з іншими субстратами OATP1B1 (наприклад, з метотрексатом) та BCRP (наприклад, з топотеканом та метотрексатом) слід з обережністю.

Субстрати цитохрому Р450

Дослідження з використанням печінкових мікросом людини показали, що ельтромбопаг (у дозі до 100 мкм) in vitro не гальмує CYP450 ензими 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 і CYP 8C при вимірі використовувати паклітаксел та диклофенак як тестові субстрати. Застосування 75 мг ельтромбопагу 24 здоровим чоловікам-добровольцям не гальмувало або індукувало метаболізм тестових субстратів для 1А2 (кофеїну), 2С19 (омепразолу), 2С9 (флурбіпрофену) або 3А4 (мідазоламу). При сумісному застосуванні ельтромбопага та субстратів СYP450 клінічно значущої взаємодії не очікується.

Інгібітори протеази ВГС

Коректування дози не потрібне, якщо ельтромбопаг застосовують спільно з тілапревіром або боцепревіром. Спільне застосування разової дози ельтромбопага 200 мг з 750 мг тілаперевіру кожні 8 годин не змінює концентрації тілапревіру в плазмі.

Спільне призначення разової дози ельтромбопага 200 мг з 800 мг боцепревіру кожні 8 годин не змінює AUC (0-t), але збільшує Cmax на 20% та знижує Cmin на 32%. Клінічна значимість зниження Cmin не була встановлена, рекомендується ретельний клінічний та лабораторний контроль супресії ВГС.

Вплив інших лікарських засобів на ельтромбопаг

Циклоспорин

Дослідження in vitro показали, що ельтромбопаг є субстратом та інгібітором білка резистентності раку молочної залози. Зниження впливу ельтромбопага спостерігалося при сумісному застосуванні 200 мг та 600 мг циклоспорину (інгібітору BCRP). Одночасне застосування 200 мг циклоспорину зменшувало Cmax та AUCinf ельтромбопага на 25% та 18% відповідно. Одночасне застосування 600 мг циклоспорину зменшувало Cmax та AUCinf ельтромбопага на 39% та 24% відповідно. Коригування дози ельтромбопага під час лікування здійснюється залежно від показника кількості тромбоцитів у пацієнта. Кількість тромбоцитів слід контролювати, принаймні, 1 раз на тиждень протягом 2-3 тижнів після призначення спільного застосування ельтромбопагу з циклоспорином. Може знадобитися збільшення дози ельтромбопагу відповідно до кількості тромбоцитів.

Полівалентні катіони (хелатні сполуки)

Ельтромбопаг входить у хелатне повідомлення з полівалентними катіонами, такими як алюміній, кальцій, залізо, магній, селен і цинк. Призначення ельтромбопага в разовій дозі 75 мг з полівалентними антацидами, що містять катіони (1524 мг гідроксиду алюмінію та 1425 мг карбонату магнію), зменшило AUC0- ¥ ельтромбопага у плазмі крові на 70% та Cmax на 70%. Антациди, молочні продукти та інші речовини, що містять полівалентні катіони, такі як мінеральні добавки, слід приймати не менше ніж за 2 години до або через 4 години після застосування ельтромбопагу, щоб запобігти значному зменшенню абсорбції ельтромбопагу за рахунок хелатної сполуки.

Взаємодія з їжею

Застосування ельтромбопага у формі таблеток разом з їжею з високим вмістом кальцію (наприклад, з їжею, включаючи молочні продукти) значно зменшило AUC0-infin; та максимальну концентрацію. І навпаки, застосування ельтромбопагу за 2 години до або через 4 години після прийому їжі з високим або низьким вмістом кальцію (50 мг кальцію) не змінило експозицію ельтромбопагу в плазмі до клінічно значущого ступеня.

Прийом одноразової дози ельтромбопагу 50 мг у формі таблетки разом зі стандартним висококалорійним сніданком з високим вмістом жирів, включаючи молочні продукти, зменшує плазмовий AUC ельтромбопагу на 59%, а Cmaх - на 65%.

Прийом одноразової дози ельтромбопага 25 мг у формі порошку для приготування суспензії для прийому внутрішньо разом із середньокалорійною їжею з високим вмістом кальцію, середнім вмістом жирів зменшував плазмовий середній показник AUC0-∞ ельтромбопага на 75% та середній показник Cmax на 79%. Таке зменшення експозиції послаблювалося при застосуванні разової дози 25 мг ельтромбопага у формі порошку для приготування суспензії для перорального застосування за 2 години до їди з високим вмістом кальцію (середнє значення AUC0-infin; зменшилося на 20%, а середнє значення Cmax - на 14% ).

Продукти з низьким вмістом кальцію (50 мг кальцію), у тому числі фрукти, нежирна шинка, яловичина та незбагачений (без додавання кальцію, магнію або заліза) фруктовий сік, незбагачене соєве молоко та незбагачені крупи, істотно не впливали на експозицію ельтромбопага у плазмі незалежно від калорійності та вмісту жирів.

Лопінавір/ритонавір

Спільне застосування ельтромбопагу з лопінавіром/ритонавіром (ЛПВ/РТВ) може зменшувати концентрацію ельтромбопагу. Дослідження, проведене за участю 40 здорових добровольців, показало, що спільне призначення єдиної дози ельтромбопагу 100 мг із ЛПВ/РТВ 400/100 мг двічі на добу призвело до зниження AUCinf ельтромбопагу у плазмі крові на 17%. Тому застосовувати ельтромбопаг разом з лопінавіром/ритонавіром слід з обережністю. Для правильного визначення дози ельтромбопага необхідно ретельно перевіряти кількість тромбоцитів у разі супутнього початку або припинення лікування лопінавіром/ритонавіром.

Інгібітори та індуктори CYP1A2 та CYP2C8

Ельтромбопаг метаболізується кількома шляхами, включаючи CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 та UGT1A3. Лікарські засоби, що впливають на інгібування або індукцію одного ферменту, навряд чи можуть істотно впливати на концентрацію ельтромбопага в плазмі; тоді як лікарські засоби, що впливають на інгібування або індукцію кількох ферментів, мають потенціал для збільшення (наприклад, флувоксамін) або зменшення (наприклад, рифампіцин) концентрації ельтромбопага.

Інгібітори протеази ВГС

Результати дослідження взаємодії фармакокінетики двох лікарських засобів показують, що спільне введення з однією дозою ельтромбопага 200 мг повторних доз боцепревіру 800 мг кожні 8 годин або тілаперевіру 750 мг кожні 8 годин не змінює концентрації ельтромбопага в плазмі.

Лікарські засоби для лікування ІТП

Лікарські засоби, що застосовуються у поєднанні з ельтромбопагом у клінічних дослідженнях для лікування ІТП, включають кортикостероїди, даназол та/або азатіоприн, введення імуноглобуліну та анти-D-імуноглобуліну. При сумісному застосуванні ельтромбопага з іншими лікарськими засобами для лікування ІТП слід контролювати кількість тромбоцитів, щоб утримувати її в межах рекомендованого діапазону (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

діюча речовина: ельтромбопаг;

1 таблетка містить 50 мг ельтромбопагу (у формі олтроміну);

допоміжні речовини: магнію стеарат, маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, повідон K30, натрію крохмаль (тип А);

оболонка Opadry Brown 03B26716: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е172).

Ельтромбопаг незначно впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Клінічний стан пацієнта та профіль побічних реакцій ельтромбопага, у тому числі запаморочення та відсутність пильності, слід мати на увазі при розгляді здатності пацієнта виконувати завдання, які потребують концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування ельтромбопагу вагітним. За даними досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність препарату. Потенційний ризик для людини невідомий.

Револад ™ не рекомендується застосовувати під час вагітності.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Револад ™ не рекомендується для лікування жінок репродуктивного віку, які не користуються засобами контрацепції.

Годування грудьми

Невідомо, чи проникає ельтромбопаг чи його метаболіти у грудне молоко. За даними досліджень на тваринах, ельтромбопаг проникає у грудне молоко, тому не можна виключити ризик для немовляти. Слід вирішити питання про припинення годування груддю або утримання від лікування Револадом, враховуючи очікувану користь від лікування для матері та потенційний ризик для дитини.

Револад ™, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, не рекомендуються для лікування дітей віком до 1 року з хронічною ІТП у зв'язку з недостатністю даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату.

Дані щодо ефективності та безпеки застосування ельтромбопагу дітям та підліткам (<18 років) з тромбоцитопенією, пов'язаною з хронічним ВГС або ТОВ, відсутні.

• Лікування пацієнтів з хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенічною пурпурою віком від одного року, які не піддаються лікуванню іншими лікарськими засобами (наприклад, кортикостероїдами, імуноглобулінами).
• Лікування тромбоцитопенії у дорослих пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С, якщо ступінь тромбоцитопенії є головним фактором, що заважає розпочати або обмежує можливість продовжувати оптимальну терапію на основі інтерферону.
• Лікування дорослих пацієнтів з набутою апластичною анемією тяжкого ступеня (ТАА), які не піддавалися попередньої імуносупресивної терапії або важко піддавалися попередньому лікуванню та не підходять для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Гіперчутливість до ельтромбопагу або будь-якого іншого компонента препарату.

Лікування ельтромбопагом потрібно починати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування гематологічних захворювань або хронічного гепатиту С та його ускладнень.

Режим дозування є індивідуальним і базується на кількості тромбоцитів у кожного пацієнта. Нормалізація кількості тромбоцитів не є метою лікування ельтромбопагом.

Лікування пацієнтів із хронічною ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП).

Для досягнення та підтримки кількості тромбоцитів ≥ 50000/мкл необхідно застосовувати мінімальну ефективну дозу ельтромбопагу. Коригування дози базується на зміні кількості тромбоцитів. Не слід використовувати ельтромбопаг для нормалізації кількості тромбоцитів. У клінічних дослідженнях збільшення кількості тромбоцитів спостерігалося впродовж 1–2 тижнів після початку терапії ельтромбопагом і зменшення їхньої кількості спостерігалося впродовж 1–2 тижнів після припинення застосування препарату.

Дорослі пацієнти та діти віком від 6 до 17 років

Рекомендована початкова доза ельтромбопагу – 50 мг 1 раз на добу. Лікування пацієнтів східноазійського походження слід розпочинати зі зменшеної дози – 25 мг 1 раз на добу.

Діти віком від 1 до 5 років

Рекомендована початкова доза ельтромбопагу – 25 мг 1 раз на добу.

Моніторинг та коригування дозування

Після початку лікування ельтромбопагом дозу потрібно коригувати так, щоб досягти рівня тромбоцитів ≥ 50000/мкл та підтримувати його для зменшення ризику виникнення кровотеч. Не слід перевищувати дозу 75 мг на добу.

В ході лікування ельтромбопагом необхідно регулярно контролювати печінкові функціональні тести і гематологічні показники та коригувати дозу ельтромбопагу залежно від рівня тромбоцитів, як наведено у таблиці 3. Розгорнутий аналіз крові, включаючи підрахунок кількості тромбоцитів та мазок периферичної крові, потрібно проводити щотижня до встановлення сталого рівня тромбоцитів (≥ 50000/мкл щонайменше впродовж 4 тижнів). Після цього розгорнутий аналіз крові проводиться щомісяця.

Застосовується найменша ефективна доза препарату для підтримки необхідного рівня тромбоцитів.

Таблиця 3

Корекція дози ельтромбопагу для пацієнтів з ІТП

*Для пацієнтів, які отримують терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз через добу, підвищувати дозу до 25 мг 1 раз на добу.

**Для пацієнтів, які отримають терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу, слід спробувати відновити лікування у дозі 25 мг через добу.

Ельтромбопаг можна застосовувати додатково до інших лікарських засобів для лікування ІТП. Відповідно до клінічного стану слід коригувати дозу супутніх лікарських засобів для лікування ІТП з метою уникнення надмірного збільшення кількості тромбоцитів в ході лікування ельтромбопагом. 

Перед кожним новим коригуванням дози слід зачекати щонайменше 2 тижні після попереднього коригування дози для того, щоб побачити відповідь тромбоцитів пацієнта на лікування. 

Стандартною кількістю ельтромбопагу для збільшення або зменшення добової дози є 25 мг на добу. 

Припинення лікування

Застосування ельтромбопагу слід припинити, якщо рівень тромбоцитів не підвищився до рівня, достатнього для уникнення клінічно значущої кровотечі, після 4 тижнів лікування ельтромбопагом у дозі 75 мг 1 раз на добу.

Періодично потрібно проводити клінічне обстеження пацієнта та приймати рішення про продовження лікування на індивідуальній основі. У пацієнтів з інтактною селезінкою слід оцінити можливість проведення спленектомії. Після припинення лікування можлива повторна поява тромбоцитопенії.

Лікування тромбоцитопенії у дорослих пацієнтів із хронічним ВГС.

При застосуванні ельтромбопагу у комбінації з противірусними препаратами слід звернутися до інструкції з медичного застосування цих препаратів.

У клінічних дослідженнях збільшення кількості тромбоцитів загалом спостерігалося впродовж 1 тижня після початку лікування ельтромбопагом. Метою лікування повинно бути досягнення мінімальної необхідної кількості тромбоцитів для початку противірусної терапії. В ході противірусної терапії метою лікування повинна бути підтримка кількості тромбоцитів на рівні, що попереджує ризик кровотеч, звичайно це 50000–75000/мкл. Рівня тромбоцитів > 75000/мкл слід уникати. Застосовується найменша ефективна доза ельтромбопагу для досягнення та підтримки кількості тромбоцитів, що необхідна для початку та оптимізації противірусної терапії. Підбір доз базується на відновленні кількості тромбоцитів.

Початкова доза

Початкова доза препарату становить 25 мг 1 раз на добу. Не потрібно змінювати дозу пацієнтам східноазійського походження або пацієнтам із легким порушенням функції печінки.

Моніторинг та коригування дози

Дозу ельтромбопагу збільшують на 25 мг кожні 2 тижні до досягнення кількості тромбоцитів, оптимальної для початку противірусної терапії. Кількість тромбоцитів слід перевіряти щотижня перед початком противірусної терапії. На початку противірусної терапії кількість тромбоцитів може зменшитись, тому відразу коригувати дозу не слід (див. таблицю 4). 

В ході противірусної терапії слід коригувати дозу ельтромбопагу таким чином, щоб уникнути зменшення дози пегінтерферону, оскільки зменшення кількості тромбоцитів збільшує ризик кровотеч у пацієнтів (див. таблицю 4). Кількість тромбоцитів слід контролювати щотижня до досягнення їхнього стабільного рівня, зазвичай це 50000–75000/мкл. У подальшому щомісяця необхідно проводити моніторинг загального аналізу крові, включаючи кількість тромбоцитів та мазок периферичної крові. 

Слід розглянути можливість щодобового зменшення дози на 25 мг, якщо кількість тромбоцитів перевищує необхідний рівень. Через 2 тижні слід оцінити ефект нової дози та прийняти рішення про подальшу корекцію дози.

Не слід перевищувати дозу 100 мг на добу. 

Таблиця 4

Корекція дози ельтромбопагу для пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С в ході противірусної терапії
 

*На початку противірусної терапії кількість тромбоцитів може зменшитись, тому негайно коригувати дозу не слід.

**Для пацієнтів, які отримують терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу, слід спробувати відновлювати лікування у дозі 25 мг через добу.

Припинення лікування

Якщо після 2-тижневої терапії ельтромбопагом у дозі 100 мг не було досягнуто необхідного рівня тромбоцитів для початку противірусної терапії, застосування ельтромбопагу слід припинити.

Терапію ельтромбопагом слід припинити, якщо припиняється противірусна терапія. Надмірний рівень тромбоцитів або серйозні порушення печінкових функціональних тестів також потребують припинення лікування. 

Апластична анемія тяжкого ступеня

Початкова доза

Початкова доза ельтромбопагу становить 50 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів східноазійського походження прийом ельтромбопагу слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу. Лікування не слід розпочинати, якщо пацієнти мають встановлені цитогенетичні дефекти хромосоми 7.

Моніторинг та коригування дози

Гематологічна відповідь потребує титрування дози, зазвичай до 150 мг, і може зайняти до 16 тижнів з початку прийому ельтромбопагу. Дозу ельтромбопагу слід коригувати з кроком 50 мг кожні 2 тижні для досягнення необхідної кількості тромбоцитів ≥ 50 000/мкл. Для пацієнтів, що приймають 25 мг 1 раз на добу, дозу слід спочатку збільшити до 50 мг на добу, а вже потім збільшувати дозу на 50 мг. Дозу 150 мг на добу не слід перевищувати. Під час терапії із застосуванням ельтромбопагу слід проводити моніторинг клінічних гематологічних показників та печінкових проб і змінювати дозу ельтромбопагу відповідно до кількості тромбоцитів, як зазначено у таблиці 5. 

Таблиця 5

Коригування дози ельтромбопагу у пацієнтів з апластичною анемією тяжкого ступеня

Поступове зниження дози для пацієнтів з відповіддю за трьома показниками (рівні лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів). 

Для пацієнтів, що досягли відповіді за трьома показниками, включаючи відсутність необхідності в трансфузіях, що триває принаймні 8 тижнів: доза ельтромбопагу може бути знижена на 50 %.

Якщо аналіз крові залишається стабільним через 8 тижнів при зниженій дозі, слід припинити прийом ельтромбопагу і проводити моніторинг за результатами аналізу крові. Якщо кількість тромбоцитів падає до < 30 000/мкл, гемоглобін до < 9 г/дл або абсолютне число нейтрофілів < 0,5 × 109/л, прийом ельтромбопагу може бути відновлено в попередній ефективній дозі.

Припинення лікування

Якщо жодної гематологічної відповіді не спостерігається через 16 тижнів терапії, застосування ельтромбопагу слід припинити. Якщо не виявлено жодних нових цитогенетичних дефектів, слід оцінити, чи доцільно продовжувати приймати ельтромбопаг. Застосування ельтромбопагу слід припинити при надмірних змінах кількості тромбоцитів (як зазначено у таблиці 4) або значних відхиленнях значень печінкових проб від нормальних.

Спеціальні популяції

Ниркова недостатність

Змінювати дозу не потрібно. Лікування пацієнтів із нирковою недостатністю слід здійснювати з обережністю та контролювати рівень сироваткового креатиніну та/або проводити аналізи сечі.

Печінкова недостатність

Ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів з ІТП і печінковою недостатністю (за шкалою Чайлда – П’ю ≥ 5), якщо тільки очікувана користь від застосування не буде переважати визначеного ризику портального венозного тромбозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо застосування ельтромбопагу вважається необхідним для лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, початкова доза має становити 25 мг на добу. Збільшувати дозу ельтромбопагу пацієнтам із печінковою недостатністю слід не раніше ніж через 3 тижні після початку терапії.

Для пацієнтів з хронічним ВГС і печінковою недостатністю (за шкалою Чайлда – П’ю ≤ 6) дозу змінювати не потрібно. Пацієнтам із хронічним ВГС і пацієнтам з апластичною анемією тяжкого ступеня та печінковою недостатністю слід починати лікування ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу. Збільшувати дозу ельтромбопагу пацієнтам із печінковою недостатністю слід не раніше ніж через 2 тижні після початку терапії.

Було встановлено підвищення ризику побічних ефектів, включаючи печінкову декомпенсацію та тромбоемболічні ускладнення, у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки при лікуванні ельтромбопагом у період підготовки до інвазивного втручання або протягом лікування хворих на ВГС в ході противірусної терапії (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку

Дані щодо застосування ельтромбопагу для лікування пацієнтів з ІТП віком від 65 років обмежені та немає клінічного досвіду застосування препарату пацієнтами з ІТП віком від 85 років. Загалом, за даними клінічних досліджень ельтромбопагу, суттєвої різниці у безпеці застосування препарату пацієнтам віком до 65 років і понад 65 років не встановлено. За даними інших клінічних спостережень не було виявлено відмінностей у терапевтичному ефекті між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами, але не слід виключати можливості більшої чутливості у деяких пацієнтів літнього віку.

Дані щодо застосування ельтромбопагу для лікування пацієнтів із ВГС віком від 75 років обмежені. Цим пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти східноазійського походження

Для вихідців із країн східної Азії (китайців, японців, тайванців, таїландців, корейців), включаючи пацієнтів з печінковою недостатністю, початкова доза ельтромбопагу має становити 25 мг 1 раз на добу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Необхідно контролювати кількість тромбоцитів та керуватися стандартними критеріями для подальшої модифікації доз.

Особливості застосування

У хворих на хронічний ВГС з тромбоцитопенією та хронічним захворюванням печінки пізньої стадії існує підвищений ризик розвитку побічних реакцій, у тому числі потенційно летальної печінкової недостатності та тромбоемболічних ускладнень. Підвищений ризик визначається за низьким рівнем альбуміну ≤ 35 г/л або при значенні показника моделі термінальної стадії захворювання печінки (MELD) ≥ 10 під час лікування ельтромбопагом у поєднанні з терапією інтерфероном. Крім того, переваги лікування з точки зору досягнення стійкої вірусологічної відповіді (СВВ) в порівнянні з плацебо у цих пацієнтів були незначними (особливо у пацієнтів з базовим рівнем альбуміну ≤ 35 г/л). Лікування ельтромбопагом цих хворих повинні розпочинати лише лікарі, що мають досвід ведення пацієнтів з хронічним ВГС на пізній стадії, і тільки тоді, коли є ризик розвитку тромбоцитопенії або підтримка противірусної терапії вимагає втручання. Якщо лікування є клінічно обумовленим, потрібен ретельний моніторинг стану цих хворих.

Взаємодія з противірусними лікарськими засобами прямої дії

Безпека та ефективність комбінації ельтромбопагу з противірусними лікарськими засобами прямої дії, затвердженими для лікування хронічного гепатиту С, дотепер не встановлені.

Ризик гепатотоксичності

Застосування ельтромбопагу може спричиняти порушення функції печінки і виявляти серйозний токсичний вплив на печінку, що може бути небезпечним для життя (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід вимірювати рівні сироваткових АЛТ, АСТ та білірубіну перед початком лікування ельтромбопагом, кожні 2 тижні під час корекції дози та щомісячно після стабілізації дозового режиму. Ельтромбопаг є інгібітором UGT1A1 і OATP1B1, що може призвести до розвитку непрямої гіпербілірубінемії. Якщо білірубін підвищений, слід проводити контроль прямого та непрямого білірубіну. При появі змін у печінкових тестах необхідно провести повторне визначення протягом 3–5 днів. Якщо порушення підтвердяться, потрібно контролювати рівень печінкових ферментів до їх нормалізації або стабілізації. Припиняти лікування ельтромбопагом слід при підвищенні рівня АЛТ (³ 3 × ВМН у пацієнтів з нормальною функцією печінки або ≥ 3 × вихідного рівня чи > 5 × ВМН, залежно від того, яке значення є нижчим, у пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ перед лікуванням), а також при:

• прогресуванні процесу;
• персистенції процесу ≥ 4 тижнів; 
• супутньому підвищенні рівня прямого білірубіну;
• появі супутніх клінічних симптомів порушення функції печінки або ознак печінкової декомпенсації.

Ельтромбопаг пацієнтам із захворюваннями печінки слід призначати з обережністю. Пацієнтам з ІТП та ураженням печінки лікування ельтромбопагом слід починати зі зниженої дози. При призначенні пацієнтам з порушенням функції печінки необхідний ретельний моніторинг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність (при застосуванні разом з інтерфероном)

Печінкова недостатність у пацієнтів з хронічним ВГС: слід ретельно контролювати стан пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або при початковому значенні показника моделі термінальної стадії захворювання печінки (MELD) ≥ 10. 

У пацієнтів з ВГС та цирозом печінки при застосуванні альфа-інтерферону можливий ризик печінкової декомпенсації. В 2 контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з ВГС та тромбоцитопенією про ознаки печінкової недостатності (асцит, печінкову енцефалопатію, кровотечу з варикозно розширених вен, спонтанний бактеріальний перитоніт) повідомлялося частіше в групі ельтромбопагу (11 %), ніж у групі плацебо (6 %). Пацієнти з низьким рівнем альбуміну (< 35 г/л) або ³ 10 за шкалою MELD на початку дослідження мали у 3 рази більший ризик печінкової недостатності та збільшення ризику летальних несприятливих подій порівняно з тими, хто мав менш пізню стадію захворювання печінки. Крім того, переваги лікування з точки зору досягнення СВВ в порівнянні з плацебо у цих пацієнтів були незначними (особливо у пацієнтів з базовим рівнем альбуміну ≤ 35 г/л). Ельтромбопаг таким пацієнтам слід призначати тільки після ретельного розгляду очікуваних переваг у порівнянні з ризиками. При лікуванні пацієнтів з такими характеристиками необхідно уважно стежити за ознаками та симптомами печінкової недостатності. Задля інформації щодо критеріїв припинення лікування інтерфероном слід скористатися відповідною інструкцією для медичного застосування. Застосування ельтромбопагу слід припинити, якщо противірусну терапію припинили в зв’язку з печінковою недостатністю.

Тромботичні/тромбоемболічні ускладнення

Під час контрольованих досліджень за участю пацієнтів з тромбоцитопенією, хворих на ВГС, які отримували терапію інтерфероном (n = 1439), у 38 з 955 пацієнтів (4 %), які отримували ельтромбопаг, і у 6 з 484 (1 %) пацієнтів групи плацебо розвинулись тромбоемболічні ускладнення (ТЕУ). Зазначені тромботичні/тромбоемболічні ускладнення включали як венозні, так і артеріальні події. Більшість ТЕУ були несерйозними і були усунуті до кінця дослідження. Тромбоз портальної вени є найбільш поширеним TEУ в обох групах лікування (2 % пацієнтів, які отримували ельтромбопаг, проти < 1% тих, хто отримував плацебо). Не спостерігалося жодного специфічного зв’язку між часом початку лікування та розвитком ТЕУ. У пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або MELD ≥10 було зафіксовано вдвічі більший ризик розвитку ТЕУ, ніж у пацієнтів з вищим рівнем альбуміну; у пацієнтів віком ≥ 60 років ризик ТЕУ був у 2 рази вищим у порівнянні з молодшими пацієнтами. Ельтромбопаг таким пацієнтам потрібно призначати тільки після ретельного розгляду очікуваних переваг та можливих ризиків. Необхідно уважно стежити за ознаками та симптомами розвитку ТЕУ у таких пацієнтів.

Було встановлено, що ризик ТЕУ збільшується у пацієнтів з хронічною печінковою недостатністю (ХПН) при призначенні ельтромбопагу у дозі 75 мг 1 раз на добу протягом двох тижнів при підготовці до інвазивних процедур. У 6 зі 143 (4 %) дорослих пацієнтів з ХПН, які отримували ельтромбопаг, розвинулися ТЕУ (всі у системі портальної вени), у групі плацебо ТЕУ розвинулися у 2 з 145 (1 %) пацієнтів (одна подія в системі портальної вени і один інфаркт міокарда). У 5 з 6 пацієнтів, що одержували ельтромбопаг, розвинулися тромботичні ускладнення при кількості тромбоцитів > 200000/мкл протягом 30 днів з моменту прийому останньої дози. Ельтромбопаг не показаний для лікування тромбоцитопенії у пацієнтів з хронічною печінковою недостатністю в рамках підготовки до інвазивних процедур.

За даними клінічних досліджень ельтромбопагу, у хворих з ІТП випадки тромбоемболій спостерігалися при низькому та нормальному рівні тромбоцитів. З обережністю слід призначати ельтромбопаг пацієнтам з факторами ризику виникнення тромбоемболії, включаючи спадкові (наприклад фактор V Лейдена) або набуті фактори ризику (наприклад дефіцит антитромбіну ІІІ, антифосфоліпідний синдром), літний вік, тривалий період іммобілізації, злоякісні новоутворення, контрацептиви та гормональну замісну терапію, хірургічні втручання/травми, ожиріння, паління. Рівень тромбоцитів слід постійно контролювати та у разі його зростання більше необхідного рівня потрібно вирішувати питання про зменшення дози або припинення лікування ельтромбопагом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Завжди потрібно зважати на баланс ризик/користь при лікуванні пацієнтів із ризиком виникнення ТЕУ будь-якої етіології. 

У клінічних випробуваннях при рефрактерній ТАА не було виявлено жодного випадку ТЕУ, однак ризик розвитку цих явищ не слід виключати у цій популяції пацієнтів через обмежену кількість хворих, які отримували лікування. Оскільки пацієнтам з показанням ТАА призначається максимальна схвалена доза (150 мг/добу) і зважаючи на характер реакції, розвиток ТЕУ можна очікувати в цій популяції пацієнтів.

Ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів із помірною та тяжкою печінковою недостатністю (за шкалою Чайлда – П’ю ≥ 5), якщо потенційна користь від застосування не буде переважати ризик тромбозу портальних вен. Якщо прийнято рішення про необхідність застосування препарату, ельтромбопаг для лікування хворих з ІТП та печінковою недостатністю слід призначати з обережністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Кровотечі після припинення лікування ельтромбопагом

Після припинення лікування ельтромбопагом у пацієнтів з ІТП може повторно виникнути тромбоцитопенія. У більшості пацієнтів після припинення лікування Револадом™ кількість тромбоцитів повертається до початкового рівня протягом 2 тижнів, що збільшує ризик виникнення кровотеч і у деяких випадках спричиняє кровотечі. Цей ризик підвищується, якщо лікування ельтромбопагом припиняється на тлі застосування антикоагулянтів або антитромбоцитарних засобів. У разі припинення терапії ельтромбопагом лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури рекомендується відновити згідно з існуючими клінічними рекомендаціями. Як додаткові заходи можна припинити антикоагулянтну та/або антитромбоцитарну терапію, переглянути антикоагуляційну або тромбоцитарну підтримку. Кількість тромбоцитів слід перевіряти щотижня протягом 4 тижнів після припинення лікування ельтромбопагом. 

У клінічних дослідженнях пацієнтів, хворих на ВГС, після припинення прийому пегінтерферону, рибавірину та ельтромбопагу повідомлялось про вищий рівень виникнення шлунково-кишкових кровотеч, в тому числі тяжких і летальних. Після припинення терапії пацієнтів потрібно контролювати на наявність будь-яких симптомів шлунково-кишкової кровотечі.

Кістково-мозкове формування ретикуліну та ризик кістково-мозкового фіброзу.

Ельтромбопаг може збільшувати ризик появи або підвищеного утворення ретикулінових волокон у кістковому мозку. Значення цього, як і при застосуванні інших агоністів тромбопоетинових рецепторів, ще не встановлено.

Перед початком лікування ельтромбопагом слід ретельно вивчити мазок периферичної крові для визначення початкового рівня морфологічних порушень клітин крові. Після встановлення стабільного режиму дозування ельтромбопагу щомісяця потрібно робити повний аналіз крові із підрахунком лейкоцитарної формули. У разі появи незрілих або диспластичних клітин необхідно проаналізувати мазок периферичної крові щодо виявлення нових або поглиблення вже існуючих морфологічних порушень (наприклад розривів та появи ядер в еритроцитах, незрілих лейкоцитів) або цитопеній. Якщо у хворого з’являються нові або поглиблюються уже існуючі морфологічні порушення або виникає цитопенія, лікування ельтромбопагом слід припинити і вирішити питання про проведення біопсії кісткового мозку, включаючи фарбування мазка для визначення фіброзу.

Злоякісні новоутворення та їх прогресування

Щодо агоністів TPO-R існує теоретичне припущення, що вони можуть стимулювати прогресування існуючих гематопоетичних новоутворень, таких як мієлодиспластичний синдром. Агоністи тромбопоетинових рецепторів є факторами росту, що спричиняють розвиток клітин-попередників тромбопоезу, їх диференціювання та продукцію тромбоцитів. Тромбопоетинові рецептори представлені, головним чином, на поверхні клітин мієлоїдного походження. Стосовно агоністів тромбопоетинових рецепторів існує теоретичне припущення, що вони можуть стимулювати прогресію існуючих гематопоетичних новоутворень, таких як мієлодиспластичний синдром (МДС).

У клінічних дослідженнях застосування агоністів тромбопоетинових рецепторів у пацієнтів з МДС фіксувались випадки транзиторного збільшення кількості бластних клітин і прогресування МДС до гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ).

Діагноз ІТП або ТАА у дорослих і літніх пацієнтів повинен бути підтверджений шляхом виключення інших нозологій, що розвиваються з тромбоцитопенією, зокрема слід виключити діагноз МДС. Слід розглянути можливість виконання аспірації кісткового мозку та біопсії протягом перебігу захворювання та лікування, особливо у пацієнтів віком від 60 років, які мають системні симптоми аномалій, такі як зростання кількості периферичних бластних клітин.

Ефективність та безпеку застосування ельтромбопагу для лікування інших тромбоцитопенічних станів, включаючи МДС або тромбоцитопенію, індуковані хіміотерапією, не встановлено. Ельтромбопаг слід застосовувати лише за затвердженими показаннями і не слід застосовувати для лікування тромбоцитопенії, викликаної МДС або будь-якою іншою причиною. 

Цитогенетичні дефекти та прогресування до МДС/ГМЛ у пацієнтів з ТАА

Відомо, що у пацієнтів з ТАА виникають цитогенетичні дефекти. Невідомо, чи ельтромбопаг підвищує ризик цитогенетичних дефектів у пацієнтів з ТАА. У клінічному випробуванні фази II ельтромбопагу у початковій дозі 50 мг/добу (з підвищенням дози кожні 2 тижні до максимальної дози 150 мг/добу) (ELT112523) у пацієнтів з рефрактерною ТАА виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалось у 17,1% дорослих пацієнтів [7/41 (у 4 з яких були зміни в хромосомі 7)]. Медіана часу до появи цитогенетичної патології дорівнювала 2,9 місяця.

У клінічному дослідженні фази II ельтромбопагу у дозі 150 мг/добу (зі змінами залежно від етнічної приналежності або віку відповідно до показань) (ELT116826) за участю пацієнтів з рефрактерною ТАА виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалось у 22,6 % дорослих пацієнтів [7/31 (у 3 з яких були зміни в хромосомі 7)]. Всі 7 пацієнтів мали нормальні цитогенетичні параметри на вихідному рівні. У шести пацієнтів відмічались цитогенетичні дефекти на 3-му місяці лікування ельтромбопагом. У одного пацієнта відмічались цитогенетичні дефекти на 6-му місяці лікування. 

У клінічних випробуваннях ельтромбопагу за участю пацієнтів з ТАА 4 % пацієнтів (5/133) був поставлений діагноз МДС. Медіана часу до постановки діагнозу становила 3 місяці з початку лікування ельтромбопагом.

Для пацієнтів з ТАА, які не піддавалися або важко піддавалися попередній імуносупресивній терапії, рекомендоване проведення обстеження кісткового мозку з цитогенетичними дослідженнями перед тим, як починати прийом ельтромбопагу, а потім на 3 та на 6 місяці лікування. Якщо будуть виявлені нові цитогенетичні дефекти, слід оцінити доцільність продовження лікування ельтромбопагом.

Катаракта та інші зміни з боку органів зору

За даними токсикологічних досліджень на тваринах, при застосуванні ельтромбопагу спостерігалися випадки виникнення катаракти. У контрольованих дослідженнях у пацієнтів з ВГС і тромбоцитопенією (n = 1439), які отримували терапію інтерфероном, прогресування вже існуючої катаракти або вперше виявлені випадки катаракти склали 8 % у групі ельтромбопагу і 5 % у групі плацебо. Крововиливи в сітківку, переважно класу 1 або 2, були зареєстровані у пацієнтів з ВГС, які отримували інтерферон, рибавірин і ельтромбопаг (2 % у групі ельтромбопагу і 2 % у групі плацебо). Крововиливи спостерігались на поверхні сітківки (преретинальні), під сітківкою (субретинальні) або в тканини сітківки. Рекомендується регулярне офтальмологічне спостереження за пацієнтами, в тому числі з метою виявлення катаракти.

Подовження інтервалу QT/QTc

Дослідження інтервалу QTc у здорових добровольців, які отримували по 150 мг ельтромбопагу на добу, не показали клінічно значущого впливу на реполяризацію серця. Про подовження інтервалу QTc повідомляється в клінічних випробуваннях за участю пацієнтів з ІТП і пацієнтів з ВГС та тромбоцитопенією. Клінічне значення цих випадків подовження QTc невідоме.

Зниження терапевтичного ефекту лікування ельтромбопагом

У разі зниження терапевтичного ефекту лікування або неможливості підтримувати відповідь тромбоцитів на лікування ельтромбопагом у межах рекомендованих доз слід шукати причинні фактори, включаючи підвищення вмісту ретикулінових волокон у кістковому мозку.

Діти

Зазначені особливості застосування ельтромбопагу для лікування ІТП необхідно враховувати у разі призначення препарату дітям.

Вплив на показники лабораторних аналізів

Ельтромбопаг є сильно забарвленим, отже, може впливати на деякі показники лабораторних аналізів. У пацієнтів, які отримували Револад™, спостерігались зміна кольору сироватки та вплив на рівні загального білірубіну та креатиніну. Якщо результати лабораторних аналізів та клінічні спостереження не узгоджуються між собою, для визначення валідності результатів можна виконати повторні аналізи з використанням іншого методу.

Імунна тромбоцитопенія у дорослих пацієнтів з ІТП та дітей

Безпека застосування препарату Револад ™ оцінювали в рамках об'єднаних, подвійних сліпих, плацебо досліджень TRA100773A і B, TRA102537 (RAISE) і TRA113765, в яких 403 пацієнтів отримували препарат Револад ™, а 179 пацієнтів отримували плацебо, крім даних, отриманих за результатами 5 EXTEND) та TRA112940. Пацієнти отримували досліджуваний препарат протягом до 8 років (в рамках EXTEND). Найбільш серйозними побічними реакціями були гепатотоксичність та тромботичні/тромбоемболічні ускладнення. Найчастіші побічні реакції, що виникають принаймні у 10% пацієнтів, включали: нудоту, діарею та підвищення рівня аланінамінотрансферази.

Безпека застосування препарату Револад ™ дітям (у віці від 1 до 17 років) з попередньо лікованим ІТП була продемонстрована у двох дослідженнях. PETIT2 (TRA115450) було подвійно сліпим, відкритим, рандомізованим, плацебо-контрольованим дослідженням, що складається з двох частин. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1 до групи застосування Револаду ™ (n = 63) або плацебо (n = 29) протягом 13 тижнів у рандомізованому періоді дослідження. PETIT (TRA108062) було відкритим і подвійно сліпим, рандомізованим, плацебо-контрольованим дослідженням у когортах з відстроченим за часом набором пацієнтів, що складалося з 3 частин. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1 до групи застосування Револаду ™ (n=44) або плацебо (n=21) протягом 7 тижнів. Профіль небажаних реакцій був порівнянний з таким у дорослих з додаванням деяких небажаних реакцій, зазначених знаком «♦» у таблиці 6. Найбільш поширеними побічними ефектами у дітей з ІТП у віці від 1 року (3% і більше, ніж у групі плацебо) були інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, кашель, пірексія, біль у шлунку, біль у ротоглотці, зубний біль та ринорея.

Тромбоцитопенія, пов'язана з вірусом гепатиту C, у дорослих пацієнтів

ENABLE 1 (TPL103922, n = 716) та ENABLE 2 (TPL108390, n = 805) являли собою рандомізовані, подвійно сліпі, плацебо-, багатоцентрові дослідження для оцінки безпеки та ефективності застосування препарату Револад ™ пацієнтам з тромбоцитопенією, пов'язаною з вірусом гепатиту C, які за відсутності тромбоцитопенії мали право розпочати противірусну терапію. У дослідженнях гепатиту С популяцію для оцінки безпеки становили всі рандомізовані пацієнти, які отримували досліджуваний препарат у подвійно сліпий період частини 2 дослідження ENABLE 1 (лікування Револад, n = 450, лікування плацебо, n = 232) та дослідження ENABLE 2 (лікування Револад ™, n = 506, лікування плацебо, n = 253). Стан пацієнтів аналізували відповідно до застосованої схеми лікування (загальна популяція для оцінки безпеки у подвійно сліпий період, препарат Револад, n=955 та плацебо n=484).

Найбільш серйозними побічними реакціями, виявленими в ході досліджень терапії ІТП або ВГС, були гепатотоксичність та тромботичні/тромбоемболічні ускладнення.

Найчастішими побічними реакціями (перенесеними менше 10% пацієнтів) будь-якого ступеня в дослідженнях лікування ІТП або ВГС були головний біль, анемія, зниження апетиту, безсоння, кашель, нудота, діарея, гіпербілірубінемія, алопеція, свербіж, біль у м'язах, гіпертермія , втома, грипоподібні захворювання, астенія, озноб та периферичні набряки.

Важка апластична анемія у дорослих пацієнтів

Безпеку застосування ельтромбопага при апластичній анемії важко оцінювали при проведенні неконтрольованого відкритого дослідження за участю 43 пацієнтів, у якому 11 пацієнтів (26%) отримували лікування протягом > 6 місяців, а 9 пацієнтів (21%) отримували лікування протягом > 1 рік. Найбільш серйозними побічними реакціями були фебрильна нейтропенія та сепсис/інфекція. Найчастіші побічні реакції, що виникають принаймні у 10% пацієнтів, включали головний біль, запаморочення, безсоння, кашель, задишку, біль у ротоглотці, ринорею, нудоту, діарею, біль у животі, підвищений рівень трансаміназ, екхімози, артралгії, м'які спазми, біль у кінцівках, втома, фебрильна нейтропенія та пірексія.

Побічні реакції, про які повідомлялося в дослідженнях за участю 763 дорослих пацієнтів та 171 пацієнта дитячого віку з ІТП, 1520 пацієнтів з ВГС, 43 пацієнтів з ТОВ та у післяреєстраційних звітах, перераховані нижче за класифікацією MedDRA та за частотою виникнення. У межах кожного класу системи органів побічні реакції на лікарський засіб класифіковані за частотою, де першими вказані побічні реакції, які найчастіше зустрічаються. Частота виникнення кожної побічної реакції вказана із застосуванням такого умовного поділу (CIOMS III): дуже часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 та <1/10), нечасто (³ 1/1000 та &lt ;1/100) рідко (³ 1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (за наявними даними частоту визначити не можна).

Таблиця 6

Побічні реакції, які спостерігалися під час лікування ІТП

* Дуже часто у дітей з ІТП.

♦ Додаткові побічні реакції, що спостерігаються під час досліджень за участю педіатричних пацієнтів (віком від 1 до 17 років).

† Збільшення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази можуть виникати одночасно, хоча і з меншою частотою.

‡ згруповані за кращими термінами гостре порушення функції нирок та ниркова недостатність.

Таблиця 7

Побічні реакції, які спостерігалися при лікуванні ВГС (разом з противірусним лікуванням інтерфероном та рибавірином)

† згруповані за кращими термінами олігурія, ниркова недостатність та порушення функції нирок.

Таблиця 8

Побічні реакції, які спостерігалися у популяції дослідження ТОВ

* Випадки медикаментозного ураження печінки були зареєстровані у пацієнтів з ІТП та ВГС.

Опис деяких побічних реакцій

Тромбоемболічні ускладнення

У 3 контрольованих та 2 неконтрольованих клінічних дослідженнях за участю 446 дорослих хворих з ІТП, які лікувалися ельтромбопагом, у 17 пацієнтів виникло всього 19 тромбоемболічних ускладнень, що включали (у порядку зменшення частоти) тромбоз глибоких вен (6) ), гострий інфаркт міокарда (2), церебральний інфаркт (2), емболію (1) (див. розділ «Особливості застосування»).

У плацебо клінічному дослідженні (228 пацієнтів) після 2 тижнів лікування перед інвазійними процедурами у 6 із 143 (4%) дорослих пацієнтів з хронічними хворобами печінки, які лікувалися ельтромбопагом, виникло 7 тромбоемболічних ускладнень у системі портальних вен та у 2 (1%) пацієнтів із плацебо-групи сталося 3 тромбоемболічних ускладнень. У 5 з 6 пацієнтів, які лікувалися ельтромбопагом, виникли тромбоемболічні ускладнення при кількості тромбоцитів. 200000/мкл.

За винятком кількості тромбоцитів ≥ 200000 / мкл, не було визначено інших специфічних факторів ризику у пацієнтів, які мали тромбоемболічні ускладнення.

У контрольованих дослідженнях пацієнтів з тромбоцитопенією, хворих на ВГС, які отримували терапію інтерфероном (n = 1439), у 38 з 955 (4%), які отримували ельтромбопаг, і у 6 з 484 (1%) пацієнтів групи плацебо розвинулися тромбо (ТЕО). Зазначені тромботичні/тромбоемболічні ускладнення включали як венозні, так і артеріальні явища. Тромбоз портальної вени є найбільш поширеним TEУ в обох групах лікування (2% пацієнтів, які отримували ельтромбопаг, проти <1% тих, хто отримував плацебо) (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або МELD ≥ 10 був зафіксований вдвічі більший ризик розвитку ТЕО, ніж у пацієнтів із високим рівнем альбуміну; у пацієнтів віком від 60 років ризик ТЕО був у 2 рази вищим у порівнянні з молодими пацієнтами.

Печкова недостатність (при застосуванні з інтерфероном)

Хворі на ВГС з цирозом печінки при отриманні терапії альфа-інтерфероном мають ризик розвитку печінкової декомпенсації. У 2 контрольованих клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з тромбоцитопенією та ВГС про ознаки печінкової декомпенсації (асцит, печінкова енцефалопатія, кровотеча з варикозно розширених вен, спонтанний бактеріальний перитоніт) повідомлялося частіше у групі ельтромбопага (6%). . У пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або при початковому значенні показника за шкалою МELD ≥10 був зафіксований утричі більший ризик печінкової декомпенсації та збільшення ризику летальних несприятливих подій порівняно з тими, хто мав менш пізню стадію захворювання печінки. Ельтромбопаг таким пацієнтам слід призначати лише після ретельного розгляду очікуваних переваг у порівнянні з ризиками. При лікуванні пацієнтів з такими характеристиками необхідно уважно контролювати симптоми печінкової декомпенсації (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик гепатотоксичності

Під час контрольованих клінічних досліджень лікування хронічного ІТП із застосуванням ельтромбопагу спостерігалося збільшення сироваткових рівнів АЛТ, АСТ та білірубіну.

Ці порушення були легкими (ступінь 1-2), мали оборотний характер і не супроводжувалися клінічно значущими симптомами, які б свідчили про порушення функції печінки. Серед учасників 3 плацебо досліджень лікування ІТП у 1 пацієнта групи плацебо та 1 пацієнта групи ельтромбопага розвинулася печінкова недостатність 4 ступеня. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях у дітей (віком від 1 до 17 років) з хронічною ІТП, АЛТ, більш ніж у 3 рази вище за верхню межу норми (ВМН), були встановлені у 4,7% і 0% пацієнтів з груп ельтромбопага та плацебо відповідно.

У двох контрольованих клінічних дослідженнях у хворих з ВГС на рівні АСТ або АЛТ, більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми були встановлені у 34% та 38% пацієнтів із груп ельтромбопагу та плацебо відповідно. Застосування ельтромбопага разом з інтерфероном/рібофлавіном пов'язане з непрямою гіпербілірубінемією. Рівень загального білірубіну ≥ 1,5 × ВМН було встановлено у 76% та 50% пацієнтів із груп ельтромбопага та плацебо відповідно.

Під час незрівнянних досліджень фази II монотерапії рефрактерної ТОВ на рівні АСТ або АЛТ, більш ніж у 3 рази вище за верхню межу норми, та загального (непрямого) білірубіну, більш ніж у 1,5 раза вище за верхню межу норми, спостерігалися у 5 % Пацієнтів. Рівні загального білірубіну, більш ніж в 1,5 рази вище за верхню межу норми, спостерігалися у 14% пацієнтів.

Тромбоцитопенія після припинення лікування

За даними 3 контрольованих клінічних досліджень, спостерігалося транзиторне зниження рівня тромбоцитів нижче вихідного рівня після припинення лікування у 8% пацієнтів групи ельтромбопага та 8% у групі плацебо (див. Розділ «Особливості застосування»).

Збільшення рівня ретикуліна в кістковому мозку

За даними клінічних досліджень, не було виявлено ознак клінічно значущих порушень кісткового мозку або клінічних ознак, що свідчать про порушення функції кісткового мозку. У 1 пацієнта лікування ельтромбопагом було припинено у зв'язку з появою ретикуліну в кістковому мозку (див. розділ «Особливості застосування»).

Цитогенетичні дефекти

У клінічному дослідженні фази II ельтромбопага у початковій дозі 50 мг/добу (з підвищенням дози кожні 2 тижні до максимальної 150 мг/добу) (ELT112523) за участю пацієнтів з рефрактерною ТОО виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалося у 17,1% дорослих пацієнтів (7/41 (у 4 з яких були зміни у хромосомі 7)). Медіана часу до появи цитогенетичної патології становить 2,9 місяця.

У клінічному дослідженні фази II ельтромбопага в дозі 150 мг/добу (зі змінами залежності від етнічної приналежності або віку згідно з показаннями) (ELT116826) за участю пацієнтів з рефрактерною ТОВ виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалося у 22,6% дорослих пацієнтів /31 (у 3 з яких були зміни у хромосомі 7)). Усі 7 пацієнтів мали нормальні цитогенетичні параметри на початковому рівні. У шести пацієнтів спостерігалися цитогенетичні дефекти на 3-му місяці лікування ельтромбопагом. В одного пацієнта відзначалися цитогенетичні дефекти на 6-му місяці лікування.

Під час неконтрольованого відкритого дослідження ТОВ пацієнтам проводили пункцію кісткового мозку та оцінювали цитогенетичні дефекти. 8 (19%) пацієнтів мали нові цитогенетичні дефекти, включаючи 5 пацієнтів, які мали зміни в хромосомі 7. За результатами двох поточних досліджень (ELT116826 та ELT116643) цитогенетичні дефекти були виявлені у 4 з 28 (14%) і у 4 з 6 %) пацієнтів у кожному дослідженні.

Гематологічні злоякісні новоутворення

За даними неконтрольованого відкритого дослідження ТОВ у 3 (7%) пацієнтів було діагностовано МДС після лікування ельтромбопагом, у двох поточних дослідженнях (ELT116826 та ELT116643) в 1 із 28 (4%) та у 1 із 62 (2%) пацієнтів був діагностований МДС та ОМЛ.

Симптоми

Під час клінічних досліджень за участю хворих на ІТП спостерігався один випадок передозування, коли хворий прийняв 5000 мг ельтромбопагу. Повідомлення про побічні реакції включали помірне висипання, транзиторну брадикардію, у тому числі підвищення рівня трансаміназ. Рівень печінкових ферментів, який вимірювався між 2-м і 18-м днем ​​після передозування, підвищився в 1,6 раза вище за верхню межу норми АСТ, в 3,9 раза - для АЛТ і в 2,4 раза - для загального білірубіну. Кількість тромбоцитів становило 672 000/мкл на 18-й день після передозування, максимальний рівень тромбоцитів становив 929 000/мкл. Усі побічні реакції пройшли після лікування без ускладнень.

Лікування

Внаслідок передозування кількість тромбоцитів може надмірно зрости та викликати тромботичні/тромбоемболічні ускладнення. При передозуванні слід прийняти внутрішньо препарати металів, що містять катіони, такі як кальцій, алюміній або магній, для утворення хелатних комбінацій з ельтромбопагом та обмеження абсорбції. Слід ретельно контролювати рівень тромбоцитів. Повторно ініціювати лікування ельтромбопагом можна згідно з наведеними рекомендаціями (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»).

Оскільки ельтромбопаг не виводиться нирками у великій кількості і багато в чому пов'язується з білками плазми, гемодіаліз не буде ефективним методом елімінації ельтромбопагу.

Зберігати при температурі нижче 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат для лікування тромбоцитопенії у дорослих пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом C.