Розувастатин таблетки в/о 5 мг № 28

По 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 5 мг: круглі світло-коричневі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «RSV 5» з одного боку.

Розувастатин є селективним та конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Первинним місцем дії розувастатину є печінка – цільовий орган для зниження рівня холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину (ХС) та тригліцеридів (ТГ) та підвищує рівень холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він також зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І). Розувастатин також знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку терапії, а через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % від максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно зберігається.

Всмоктування

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro з використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6.

Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози.

Середнє геометричне значення кліренсу препарату із плазми крові становить приблизно 50 л/год. (коефіцієнт варіації – 21,7 %). Як і для інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається з участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до дози. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать. Не спостерігалося клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. розділ «Діти»).

Раса

Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та Cmax приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC та Cmax підвищені приблизно в 1,3 рази. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок

У дослідженні пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту в осіб зі слабкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв.) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази вищими, а рівні N-десметил-метаболіту – в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

У дослідженні пацієнтів з різним ступенем порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда-П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється більше ніж у 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю, відсутній.

Генетичний поліморфізм

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається з участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування у клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату.

Діти

2 фармакокінетичні дослідження щодо розувастатину у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років та від 6 до 17 років (усього 214 пацієнтів) показали, що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів або нижча. Експозиція розувастатину щодо дози та часу була передбачувана протягом дворічного періоду.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА - редуктази. Код АТС С10А А07.

При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину значення AUC (площа під кривою) розувастатину було в середньому в 7 разів вищим за значення у здорових добровольців. Концентрація циклоспорину в плазмі не змінювалася.

Як і у разі застосування інших препаратів-інгібіторів ГМГ-КоА - редуктази, на початку терапії або при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які одночасно отримують препарати-антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), можливе зростання протромбінового часу. . Скасування терапії із застосуванням розувастатину або зниження дози може забезпечити зниження показника Міжнародного нормалізованого відношення (МНО). У таких випадках рекомендується відповідний моніторинг показників МНО.

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення значення показників Cmax та AUC розувастатину в 2 рази.

Згідно з даними досліджень специфічної взаємодії з лікарськими препаратами значущої фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, проте не виключеною є фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрати, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у дозі, яку застосовують для зниження вмісту ліпідів (1 г/добу), підвищують ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ймовірно, внаслідок того, що ці препарати можуть спричинити міопатію і при окремому застосуванні. Застосування препарату у дозі 40 мг протипоказане при одночасному застосуванні фібратів. Прийом препарату рекомендується починати з дози 5 мг на добу.

При одночасному прийомі розувастатину та езетімібу не змінюються показники AUC та Cmax жодного з препаратів. Однак можливість фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимибом, що призводить до розвитку побічних явищ, не виключена.

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, при одночасному прийомі інгібіторів протеази можливе значне зростання показників впливу розувастатину. За даними фармакокінетичного дослідження, при одночасному прийомі розувастатину в дозі 20 мг і комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру) здоровими добровольцями спостерігалося підвищення показника AUC(0-24) розувастатину в стані динамічного рівноваги. Cmax –ndash; у 5 разів. Таким чином, одночасне застосування розувастатину в терапії ВІЛ-пацієнтів, які отримують інгібітори протеази, не рекомендується.

Одночасний прийом розувастатину та суспензії антацидів, що містять алюміній та магнію гідроксид, призводить до зниження концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект виражений слабше, якщо антациди приймають через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення цієї взаємодії не досліджувалося.

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зниження значення AUC (0-t) на 20 %, а значення Cmax розувастатину – на 30%. Така взаємодія, ймовірно, є результатом посилення моторики кишечника, зумовленої прийомом еритроміцину.

Одночасний прийом розувастатину та протизаплідних засобів для перорального застосування призводить до зростання значення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення концентрації в плазмі слід враховувати при виборі відповідної дози протизаплідного засобу для перорального застосування. Фармакокінетичні дані щодо прийому розувастатину на фоні гормонозамісної терапії (ГЗТ) відсутні, отже, аналогічна дія не виключена. Однак подібна комбінація широко застосовувалася жінками, включеними до клінічних досліджень та добре переносилася.

За даними досліджень специфічної взаємодії з лікарськими препаратами клінічно значущої взаємодії з дигоксином не очікується.

Ферменти системи цитохрому Р450. Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать про те, що розувастатин не завдає ні інгібуючого, ні стимулюючого впливу на ізоферменти системи цитохрому Р450. До того ж, розувастатин є поганим субстратом для цих ізоферментів. Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором ферментів СУР2А6 та CYP3A4). При одночасному застосуванні розувастатину та ітраконазолу (інгібітору ферментів CYP3A4) значення AUC розувастатину зростає на 28 %. Таке незначне підвищення не вважається клінічно значущим. Таким чином, лікарські взаємодії, зумовлені зміною активності ферментів системи цитохрому Р450, не очікується.

Діюча речовина: розувастатин;

1 таблетка містить 5 мг або 10 мг, або 20 мг розувастатину (у вигляді розувастатину кальцію);

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна силікатизована, крохмаль кукурудзяний, тальк, натрію стеарилфумарат;

оболонка: гіпромелоза, маніт (Е 421), макрогол 6000, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), тальк.

Дослідження щодо впливу розувастатину на здатність керувати автотранспортними засобами або іншими механізмами не проводили. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення у період лікування.

Застосування розувастатину у період вагітності або годування груддю протипоказане.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати надійні протизаплідні засоби.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину є важливими для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази у період вагітності переважає користь від терапії. Дані, отримані за результатами досліджень на тваринах, свідчать про обмежений відстрочений токсичний вплив. У випадку настання вагітності у період застосування препарату подальшу терапію слід відмінити негайно.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування розувастатином, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення розувастатину у грудне молоко у людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендовано застосування препарату у дітей у віці до 10 років.

Застосування в педіатричній практиці

Визначення темпів росту маси тіла ІМТ (індексу маси тіла) та формування вторинних ознак статевого розвитку за шкалою Таннера у підлітків віком від 10 до 17 років на тлі прийому розувастатину обмежено періодом тривалістю 1 рік. Після завершення 52-тижневої терапії відхилення показників росту маси тіла ІМТ та статевого розвитку відмічені не були.

Досвід застосування розувастатину в ході клінічних досліджень за участю дітей та підлітків обмежений вплив препарату на статевий розвиток при довготривалому застосуванні (понад 1 рок) невідомий.

У ході клінічного дослідження за участю дітей та підлітків які отримували розувастатин протягом 52 тижнів випадки підвищення концентрації креатинфосфокінази до рівня що в 10 разів перевищував ВМН а також симптоми з боку м’язів після заняття спортом або фізичного навантаження спостерігались частіше ніж під час клінічних досліджень за участю дорослих.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа), (за винятком сімейної гетерозиготної гіперхолестеринемії) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієтотерапії, коли дієта або інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) виявляються недостатніми.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та інших заходів для зниження вмісту ліпідів (наприклад, аферезу ліпопротеїнів низької щільності) або у випадках, коли проведення такої терапії недоцільне.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

• Підвищена чутливість до розувастатину або до допоміжних речовин у складі препарату.
• Захворювання печінки в активній фазі, у тому числі при стійкому підвищенні рівня сироваткових трансаміназ невідомої етіології, а також при підвищенні рівня сироваткових трансаміназ, що перевищує верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 3 рази.
• Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв.).
• Міопатія.
• Одночасне застосування циклоспорину.
• У період вагітності або годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують відповідні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу.

До факторів такого ризику належать:

• помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв.);
• гіпотиреоз;
• наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;
• наявність в анамнезі випадків м’язової токсичності при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;
• зловживання алкоголем;
• ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації препарату у плазмі крові;
• належність до монголоїдної раси;
• супутне застосування фібратів.

До початку терапії пацієнта слід перевести на стандартну дієту зі зниженим вмістом холестерину, якої йому слід дотримуватись і при проведенні терапії. Дози підбирають індивідуально, з урахуванням мети терапії та відповіді на неї, дотримуючись поточних узгоджених рекомендацій.

Розувастатин можна приймати в будь-який час протягом дня, незалежно від споживання їжі.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально один раз на добу для пацієнтів, які не отримували препаратів групи статинів раніше, або пацієнтів, які отримували раніше інші препарати-інгібітори ГМГ-КоA-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати індивідуальні показники, такі як рівень холестерину та ризик явищ з боку серцево-судинної системи, а також ризик побічних явищ. Коригування дози з її підвищенням за необхідності здійснюється через 4 тижні.

Через підвищення частоти випадків побічних реакцій при прийомі препарату у дозі 40 мг порівняно з нижчими дозами, підвищення дози до 40 мг рекомендується виключно при лікуванні пацієнтів з гіперхолестеринемією високого ступеня тяжкості, при високому ризику явищ з боку серцево-судинної системи, коли прийом препарату у дозі 20 мг на добу не забезпечує бажаного результату, за умови проведення регулярного лікарського нагляду. Прийом препарату у дозі 40 мг рекомендовано здійснювати виключно під наглядом лікаря.

Профілактика порушень з боку серцево-судинної системи

У ході дослідження впливу препарату на зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували у дозі 20 мг на добу.

Діти віком від 10 до 17 років (хлопчики – після досягнення пубертатного розвитку стадії ІІ за Таннером або вищої, дівчата – не раніше ніж через 1 рік після менархе).

У педіатричній практиці препарат повинен призначати виключно спеціаліст. Дітям, як правило, препарат призначають у початковій дозі 5 мг на добу. Звичайний діапазон доз – 5-20 мг перорально один раз на добу. Підвищення дози здійснюється з урахуванням індивідуальної реакції та переносимості, згідно з рекомендаціями до застосування в педіатричній практиці.

Перед початком терапії із застосуванням розувастатину дитині слід призначити стандартну дієту з низьким вмістом холестерину; дієти слід дотримуватись і в період проведення терапії. Безпека та ефективність застосування препарату дозами понад 20 мг у терапії цієї популяції не досліджувались.

Таблетки по 40 мг не призначені до застосування в педіатричній практиці.

Діти віком до 10 років

Досвід застосування препарату в терапії дітей віком до 10 років обмежений невеликою кількістю пацієнтів (віком від 8 до 10 років) з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією. Отже, розувастатин не рекомендований до застосування в терапії дітей віком до 10 років.

Застосування в терапії осіб літнього віку

При застосуванні препарату в терапії осіб віком від 70 років рекомендована початкова доза повинна становити 5 мг. Подальше коригування дози, обумовлене віком пацієнта, не потрібне.

Застосування в терапії осіб з нирковою недостатністю

Коригування дози при застосуванні препарату в терапії пацієнтів з порушенням функції нирок низького або помірного ступеня тяжкості не потрібне.

При застосуванні препарату в терапії пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв.) рекомендована початкова доза повинна становити 5 мг. Застосування препарату у дозі 40 мг протипоказане пацієнтам з порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості. Застосування розувастатину в терапії пацієнтів з порушенням функції нирок високого ступеня тяжкості протипоказане у будь – яких дозах.

Застосування в терапії осіб з печінковою недостатністю

Підвищення показників системного впливу розувастатину при прийомі пацієнтами з печінковою недостатністю ступеня 7 за шкалою Чайлд-П’ю або нижче не спостерігається. Однак при прийомі пацієнтами з печінковою недостатністю ступеня 8 та 9 за шкалою Чайлд-П’ю спостерігалось підвищення показників системного впливу розувастатину.

При проведенні терапії пацієнтам такої категорії слід також регулярно перевіряти функцію нирок. Досвіду застосування препарату в терапії пацієнтів з печінковою недостатністю вище ступеня 9 за шкалою Чайлд-П’ю немає. Застосування розувастатину в терапії пацієнтів із активним захворюванням печінки протипоказане.

Расова приналежність

Відмічено підвищення показників системного впливу при прийомі препарату пацієнтами монголоїдної раси. Рекомендована початкова доза в терапії пацієнтів монголоїдної раси повинна становити 5 мг. Застосування препарату у дозі 40 мг таким пацієнтам протипоказане.

Режим дозування в терапії пацієнтів, схильних до міопатії

Рекомендована початкова доза в терапії пацієнтів, схильних до міопатії, повинна становити 5 мг.

Застосування препарату у дозі 40 мг таким пацієнтам протипоказане. Максимальна добова доза становить 20 мг.

Особливості застосування

Порушення з боку нирок

Протеїнурія канальцевого походження, визначена за результатами аналізу, спостерігалась при застосуванні розувастатину у високих дозах, особливо по 40 мг, хоча в більшості випадків порушення мали тимчасовий та непостійний характер. Доведено, що протеїнурія не є свідченням розвитку гострого або прогресування існуючого захворювання нирок.

Частота серйозних випадків порушень з боку нирок зростає при прийомі препарату у дозі 40 мг. При призначенні препарату у дозі 40 мг до програми стандартного моніторингу необхідно обов’язково включити перевірку ниркових функцій.

Порушення з боку скелетних м’язів

Порушення з боку скелетних м’язів, такі як міалгія, та нечасто рабдоміоліз, спостерігались на тлі прийому пацієнтами розувастатину у будь-яких дозах, найчастіше при прийомі у дозах > 20 мг. Дуже рідко повідомлялося про випадки рабдоміолізу при комбінованому застосуванні езетимібу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Не виключена фармакодинамічна взаємодія, отже, при комбінованому застосуванні препаратів необхідна особлива обережність.

Як і випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота випадків рабдоміолізу на тлі прийому розувастатину зростає при його застосуванні у дозі 40 мг.

Визначення рівня креатинфосфокінази

Визначення рівня креатинфосфокінази не слід проводити після енергійного фізичного навантаження або при наявності інших ймовірних причин підвищення рівня концентрації креатинфосфокінази, що може спотворити отримані результати. У випадку значного підвищення рівня концентрації КФК до початку терапії (> 5 х ВМН) повторне визначення для перевірки отриманого результату слід провести через 5-7 днів. Якщо результати повторного аналізу підтверджують попередній результат-підвищення рівня концентрації КФК (> 5 х ВМН), лікування розпочинати не слід.

До початку терапії

Розувастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА- редуктази, з обережністю слід застосовувати в терапії пацієнтів, схильних до міопатії/рабдоміолізу.

Факторами ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу є: порушення функцій нирок, гіпотиреоз, наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів, наявність в анамнезі випадків м’язової токсичності при застосуванні інших препаратів-інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів, хронічний алкоголізм, вік > 70 років, ситуації, в яких можливе підвищення концентрації препарату в плазмі крові, одночасне застосування фібратів.

При призначенні препарату таким пацієнтам слід ретельно зважити співвідношення ризику, обумовленого терапією, та можливої користі; рекомендований постійний клінічний моніторинг. У випадку значного підвищення рівня концентрації КФК до початку терапії (> 5 х ВМН) лікування розпочинати не слід.

У період терапії

Пацієнтам необхідно радити негайно повідомляти лікаря у випадках появи незрозумілого болю в м’язах, м’язової слабкості або судом, особливо якщо такі явища супроводжуються нездужанням або гарячкою. В таких випадках необхідна перевірка рівня концентрації КФК. Терапію слід скасувати при значному підвищенні рівня концентрації КФК (> 5 х ВМН) або при високому ступені тяжкості симптомів з боку м’язів, які є причиною дискомфорту (навіть при рівні концентрації КФК ≤ 5 х ВМН).

Після усунення симптомів та повернення вмісту креатинкінази до меж норми можна розглянути можливість відновлення терапії розувастатином або альтернативними препаратами- інгібіторами ГМГ-КоА- редуктази у найнижчій дозі та за умови належного моніторингу стану пацієнта. Постійний моніторинг рівня КФК при відсутності симптомів не потрібний.

Відмічено підвищення частоти випадків міозитів та міопатії серед пацієнтів, які отримували інші препарати – інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом з похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, препаратами нікотинової кислоти, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при одночасному застосуванні разом з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази.

Таким чином, одночасне застосування, розувастатину та гемфіброзилу не рекомендоване. Корисність впливу на подальше зниження рівня ліпідів при одночасному прийомі розувастатину та фібратів або ніацину слід всебічно зважувати з огляду на потенційний ризик подібного комбінованого застосування. Призначення препарату у дозі 40 мг при одночасному прийомі фібратів протипоказане.

Розувастатин не слід застосовувати в терапії пацієнтів у разі серйозних випадків гострого стану, характерного для міопатії, або провокуючого розвиток ниркової недостатності, обумовленої рабдоміолізом (наприклад, при сепсисі,артеріальній гіпотензії, проведенні обширного хірургічного втручання, травмах, порушеннях обміну речовин, ендокринних порушеннях або порушеннях електролітного балансу високого ступеня тяжкості, або при неконтрольованій епілепсії).

Порушення з боку печінки

Як і інші препарати – інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Розувастатин Сандоз® слід застосовувати з обережністю в терапії пацієнтів, які зловживають алкоголем та/або в анамнезі яких є захворювання печінки.

Рекомендовано проводити аналізи для визначення функцій печінки до початку, а також через 3 місяці після початку терапії. Подальший прийом розувастатину слід відмінити, або зменшити дозу препарату у випадках, коли рівень сироваткових трансаміназ більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми. Частота випадків серйозних порушень з боку печінки (проявами яких переважно є підвищення рівня печінкових трансаміназ) у період після реєстрації препарату є вищою на тлі прийому препарату у дозі 40 мг.

У випадках наявності у пацієнта вторинної гіперхолестеринемії внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому основне захворювання слід вилікувати до початку терапії розувастатином.

Інгібітори протеази

Одночасне застосування препарату разом з препаратами-інгібіторами протеази не рекомендоване.

Препарат Розувастатин Сандоз® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази або порушення засвоєння глюкози-галактози, не слід призначати цей лікарський засіб.

Інтерстиціальне захворювання легень

Є повідомлення про окремі випадки розвитку інтерстиціального захворювання легень на тлі прийому деяких препаратів із групи статинів, особливо при проведенні тривалої терапії. Ознаками захворювання може бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров’я (втомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). При підозрі на розвиток інтерстиціального захворювання легенів терапію із застосуванням статинів слід відмінити.

Цукровий діабет

При застосуванні розувастатину в терапії пацієнтів, у яких рівень концентрації глюкози натще становить від 5,6 до 6,9 ммоль/л, підвищується ризик розвитку цукрового діабету.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату Розувастатин Сандоз® на здатність керувати автотранспортними засобами або іншими механізмами не проводились. При керуванні автотранспортними засобами або користуванні іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення, яке інколи спостерігається на тлі терапії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину, значення AUC (площа під кривою) розувастатину було в середньому в 7 разів вище від значення у здорових добровольців. Концентрація циклоспорину у плазмі крові при цьому не змінювалась.

Як і у випадку застосування інших препаратів-інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку терапії або при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які одночасно отримують препарати-антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), можливе зростання протромбінового часу. Відміна терапії із застосуванням розувастатину або зниження дози можуть забезпечити зниження показника Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). У таких випадках рекомендується належний моніторинг показників МНВ.

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення значення показників C_max та AUC розувастатину в 2 рази.

Згідно з даними досліджень специфічної взаємодії з лікарськими препаратами, значущої фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак не виключеною є фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрати, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у дозі, яку застосовують для зниження вмісту ліпідів (≥1 г/добу), підвищують ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ймовірно, внаслідок того, що ці препарати можуть спричинити міопатію і при окремому застосуванні.

Застосування препарату у дозі 40 мг протипоказане при одночасному прийомі фібратів. Прийом препарату таким пацієнтам рекомендовано розпочинати з дози 5 мг на добу.

При одночасному прийомі розувастатину та езетимібу не змінюються показники AUC та C_max жодного з препаратів. Однак можливість фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що призводить до розвитку побічних явищ не виключена.

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, при одночасному прийомі інгібіторів протеази можливе значне зростання показників впливу розувастатину. За даними фармакокінетичного дослідження, при одночасному прийомі розувастатину у дозі 20 мг та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру), здоровими добровольцями спостерігалось зростання показника AUC(0-24) розувастатину в стані динамічної рівноваги вдвічі, а показника C_max – у 5 разів. Таким чином, одночасне застосування розувастатину в терапії ВІЛ-пацієнтів, які отримують інгібітори протеази, не рекомендоване.

Одночасний прийом розувастатину та суспензії антацидів, що містять алюміній та магнію гідроксид, призводив до зниження концентрації розувастатину в плазмі крові на приблизно 50 %. Даний ефект виражений слабкіше, якщо антациди приймають через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення цієї взаємодії не досліджувалось.

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зниження значення AUC (0-t) на 20 %, а значення C_max розувастатину – на 30 %. Така взаємодія, ймовірно, є результатом посилення моторики кишечнику, обумовленого прийомом еритроміцину.

Одночасний прийом розувастатину та протизаплідних засобів для перорального застосування призводить до зростання значення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 %, відповідно. Таке підвищення концентрації в плазмі крові слід враховувати при виборі відповідної дози протизаплідного засобу для перорального застосування.

Фармакокінетичні дані щодо прийому розувастатину на тлі гормонозамісної терапії (ГЗТ) відсутні, отже, аналогічний вплив не виключений. Однак подібна комбінація широко застосовувалась жінками, включеними до клінічних досліджень, та добре переносилась.

За даними досліджень специфічної взаємодії з лікарськими препаратами, клінічно значущої взаємодії з дигоксином не очікується.

Ферменти системи цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать про те, що розувастатин не завдає ані інгібуючого, ані стимулюючого впливу на ізоферменти системи цитохрому Р450. До того ж розувастатин є поганим субстратом для цих ізоферментів. Не спостерігалось клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором ферментів CYP2А6 та CYP3A4).

При одночасному застосуванні розувастатину та ітраконазолу (інгібітору ферментів CYP3A4) значення AUC розувастатину зростає на 28 %. Таке незначне підвищення не вважається клінічно значущим. Таким чином, лікарські взаємодії, обумовлені зміною активності ферментів системи цитохрому Р450, не очікуються.

Побічні явища, що спостерігаються під час лікування, як правило є тимчасовими, та низького ступеня тяжкості. Побічні явища, вказані нижче, класифіковано за класами систем органів і за частотою. Частота визначена за такими параметрами: дуже часто (≥ 1/10), часто ( ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 < 1/100), рідко ( ≥ 1/10000 < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути встановленою за наявними даними).

З боку імунної системи

Рідко: реакції підвищеної чутливості, в тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи

Часто: цукровий діабет.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, запаморочення.

Порушення з боку травного тракту

Часто: запор, нудота, абдомінальний біль.

Рідко: панкреатит.

Порушення з боку шкіри та придатків

Нечасто: свербіж, висипання, кропив’янка.

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Часто: міалгія.

Рідко: міопатія (включно з міозитом) та рабдоміоліз.

Системні порушення та порушення у місці введення препарату

Часто: астенія.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота побічних реакцій залежить від дози препарату.

Порушення з боку нирок: при прийомі розувастатину спостерігалась протеїнурія канальцевого походження, визначена за результатами аналізу. Зростання вмісту білка в сечі від повної відсутності або незначної кількості до ++ та більше на різних етапах терапії спостерігалось у < 1% пацієнтів при отриманні препарату у дозі 10 та 20 мг та приблизно у 3 % пацієнтів при отриманні препарату у дозі 40 мг.

Незначне підвищення вмісту від повної відсутності або незначної кількості до + спостерігалось і при отриманні препарату у дозі 20 мг. У більшості випадків прояви протеїнурії знижувались або зникали самостійно на тлі продовження терапії. Порушення з боку скелетних м’язів: міалгія, міопатія (включно з міозитом) та рідко рабдоміоліз, супроводжуваний або не супроводжуваний гострою нирковою недостатністю, спостерігались у пацієнтів, які отримували розувастатин у будь-яких дозах, зокрема у дозах > 20 мг.

У пацієнтів, які отримували розувастатин спостерігалось залежне від дози підвищення рівня концентрації креатинфосфокінази (КФК). У більшості випадків явище мало низький ступінь тяжкості, протікало без симптомів та мало транзиторний характер. При підвищенні концентрації креатинфосфокінази до рівня > 5 х ВМН подальшу терапію слід відмінити.

Порушення з боку печінки: як і при прийомі інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази, підвищення активності трансаміназ, залежне від дози, спостерігалось у невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатин. У більшості випадків явище мало низький ступінь тяжкості, протікало без симптомів та мало транзиторний характер.

У період постмаркетингового застосування розувастину отримано повідомлення про нижчезазначені побічні явища.

З боку нервової системи: дуже рідко – полінейропатія, втрата пам’яті.

З боку респіраторної системи: частота невідома – кашель, задуха.

З боку шлунково-кишкової системи: частота невідома – діарея.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – жовтяниця, гепатит; рідко – підвищення активності печінкових трансаміназ.

З боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома – синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м’язової системи: дуже рідко – артралгія.

З боку нирок: дуже рідко – гематурія.

Системні порушення та порушення у місці введення: частота невідома – набряки.

При застосуванні деяких зі статинів спостерігались такі побічні явища: депресія, порушення сну, в тому числі безсоння та нічні кошмари, порушення статевих функцій, дуже рідко – інтерстиціальне захворювання легень, особливо при проведенні довготривалої терапії.

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та серйозних порушень з боку печінки (виражених переважно зростанням активності печінкових трансаміназ) підвищується при прийомі препарату у дозі 40 мг.

У випадку передозування пацієнту слід надати симптоматичне лікування, за потребою провести підтримуючу терапію. Необхідний моніторинг функцій печінки та рівня креатинфосфокінази. Проведення гемодіалізу, ймовірно, є недоцільним.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Препарат призначений для лікування гіперхолестеринемії, а також для профілактики серцево-судинних порушень.