Сево-Анестеран розчин для інгаляцій, 250 мл

По 250 мл препарату у флаконі з кільцем (адаптером для випарювача); по 1 флакону в картонній пачці.

Рідина для інгаляцій.

Основні фізико-хімічні властивості:  прозора безбарвна рідина.

Інгаляційне застосування препарату для вступного наркозу спричиняє швидку втрату свідомості, яка швидко відновлюється після закінчення анестезії. Вступний наркоз супроводжується мінімальним збудженням або ознаками подразнення верхніх дихальних шляхів і не спричиняє підвищеної секреції у трахеобронхіальному дереві та стимуляції центральної нервової системи. У дослідженнях у педіатричній практиці (введення у наркоз за допомогою маски) виникнення кашлю при застосуванні севофлурану було значно нижчим, ніж при застосуванні галотану. Як і інші засоби для інгаляційного наркозу, севофлуран спричиняє дозозалежне пригнічення дихальної функції та зниження артеріального тиску. У людини адреналініндукований аритмогенний пороговий рівень севофлурану відповідає такому ж рівню ізофлурану та перевищує пороговий рівень галотану.

Севофлуран діє мінімально на внутрішньочерепний тиск та не зменшує реакцію на СО2.

Севофлуран не чинить клінічно значущого впливу на функцію печінки або нирок і не спричиняє підсилення ниркової та печінкової недостатності. Севофлуран не впливає на концентраційну функцію нирок навіть при тривалому наркозі (приблизно до 9 годин).

У результаті слабкої розчинності севофлурану в крові концентрація в альвеолах швидко зростає після введення і швидко знижується після припинення введення анестезуючого засобу.

Швидке та екстенсивне виведення севофлурану легенями сприяє мінімізації кількості анестезуючого засобу, яка може метаболізуватися. У людей <5 % абсорбованого севофлурану метаболізується за допомогою цитохрому Р450 (CYP) 2E1, у результаті чого утворюється гексафлюроізопропанол (HFIP) зі звільненням неорганічного фториду та вуглекислого газу (або одної вуглеводної частини). Потім HFIP швидко з’єднується з глюкуроновою кислотою та виводиться із сечею. Інших шляхів метаболізму севофлурану не було відзначено. Це єдиний фторований летючий анестетик, що не метаболізується до трифтороцтової кислоти. 

Концентрація фторид-іону залежить від тривалості анестезії, концентрації севофлурану та складу суміші для анестезії. Дефторування севофлурану не індукується барбітуратами. Приблизно у 7 % дорослих пацієнтів під час клінічної програми було визначено вміст неорганічних фторидів у концентрації понад 50 μМ, але клінічного впливу на ниркову функцію не спостерігалось.

Клінічні дослідження.

Дослідження ефективності.

Проводили чисельні клінічні дослідження севофлурану як анестезуючого засобу для дітей та для дорослих пацієнтів. Результати досліджень продемонстрували, що севофлуран спричиняє плавну, швидку індукцію, а також швидкий вихід з анестезії.

Застосування севофлурану у дослідженнях асоціювалося з більш швидкою індукцією та більш швидким виходом з анестезії, реакцією на команди, орієнтуванням, ніж у групах порівняння.

Анестезія у дорослих.

У дорослих пацієнтів, у яких індукція проводилася за допомогою маски, севофлуран сприяв плавнуій і швидкій індукційній анестезії. У трьох дослідженнях в амбулаторних умовах і в двадцяти п’яти дослідженнях у стаціонарних умовах, що включали 3591 дорослого пацієнта (2022 отримували севофлуран, 1196 – ізофлуран, 111 – енфлуран і 262 – пропофол), севофлуран зафіксовано як ефективний засіб для підтримки анестезії. Севофлуран проявив себе як адекватний засіб при застосуванні в нейрохірургії, при кесаревому розтині, аорто-коронарному шунтуванні, а також у пацієнтів без серцевих захворювань із ризиком ішемії міокарда.

Анестезія у дітей.

У двох дослідженнях в амбулаторних умовах і в трьох дослідженнях у стаціонарних умовах, що включали 1498 дітей (837 отримували севофлуран, 661 – галотан), севофлуран зафіксовано як ефективний засіб для індукції та підтримки анестезії. У педіатричних дослідженнях (введення у наркоз за допомогою маски) період індукції був статистично достовірно коротшим, а частота виникнення кашлю була достовірно нижчою при застосуванні севофлурану, ніж при застосуванні галотану.

Дослідження безпеки.

Клінічні дослідження були проведені у різних групах пацієнтів (діти, дорослі, пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою, печінковою недостатністю, з ожирінням, пацієнти, яким проводилися операції шунтування на серці, які отримували аміноглікозиди або метаболічні індуктори, пацієнти з повторними хірургічними втручаннями, пацієнти, яким проводилося оперативне втручання протягом більше ніж 6 годин), а також результати оцінки лабораторних параметрів (таких як АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза, загальний білірубін, креатинін сироватки крові, азот сечовини крові) поряд із показником частоти побічних реакцій (у дослідженнях), пов’язаних з печінковою або нирковою функцією, показали, що севофлуран не виявляє клінічно значущого ефекту на функцію печінки або нирок і не погіршує існуючу ниркову або печінкову недостатність у пацієнтів досліджуваної популяції (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Дані досліджень також продемонстрували, що не було статистично істотної різниці в кількості пацієнтів, які мали зміни будь-яких клініко-хімічних показників, при застосуванні севофлурану порівняно з іншими інгаляційними анестетиками. Вплив на функцію нирок був зіставний при застосуванні севофлурану та інших інгаляційних анестетиків, при різних типах контуру анестезії, при різній швидкості подачі анестетика, а також у пацієнтів із концентрацією неорганічних фторидів ≥50 μМ та <50 μМ. Частота розвитку ниркової дисфункції у порівняльних дослідженнях становила <1 % як для севофлурану (0,17 %), так і для інших інгаляційних анестетиків (0,22 % для ізофлурану, галотану, енфлурану, пропофолу). Дана частота узгоджується із частотою в загальній хірургічній практиці. У всіх випадках існувала або альтернативна причина, або було обгрунтоване пояснення розвитку ниркової дисфункції.

Діти.

У деяких опублікованих дослідженнях, що проводилися за участю дітей, спостерігався когнітивний дефіцит після повторної або тривалої дії анестезуючих засобів на ранніх етапах життя. Ці дослідження мають суттєві обмеження і залишаються незрозумілими, чи виникали ефекти, що спостерігалися, у зв’язку із застосуванням анестезуючих засобів/седативних препаратів, чи у зв’язку з іншими факторами, такими як хірургічне втручання або основне захворювання. Крім того, ці дані не були підтверджені у пізніше опублікованих реєстраційних дослідженнях. В опублікованих дослідженнях на тваринах, у яких вивчали деякі анестезуючі засоби/седативні препарати, повідомляли про побічний вплив на розвиток мозку на ранніх етапах життя (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).  
Пацієнти з печінковою недостатністю.

Протягом клінічних досліджень севофлуран був ефективний і добре переносився при застосуванні як основного засобу для підтримки анестезії у пацієнтів з печінковою недостатністю класу А і В за шкалою Чайлда-П’ю. Севофлуран не погіршував існуючу печінкову недостатність. Побічні реакції з боку печінки, що спостерігалися у постмаркетингових дослідженнях, див. у розділах «Особливості застосування» та «Побічні реакції».

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Вплив севофлурану оцінювався у пацієнтів з нирковою недостатністю із рівнем креатиніну у сироватці крові ≥1,5 мг/дл (130 мкмМоль/л). Виходячи з частоти та амплітуди змін концентрації креатині ну, севофлуран не погіршував ниркову функцію.

Фармацевтичні властивості.

Формула для розрахунку тиску насиченої пари: 

Log10 Pпари = A + B/T, де

• А = 8,086,
• В = – 1726,68,
• Т = оС + 273,16 ° К (температура за шкалою Кельвіна).

Коефіцієнти розподілу при 37 ^про С:

• вода/газ 0,36,
• кров/газ 0,63-0,69,
• оливкова олія/газ 47,2-53,9,
• головний мозок/газ 1,15.

Середні коефіцієнти розподілу компонент/газ при 25 оС для полімерів, що використовуються за медичними показаннями:

• електропровідна гума 14,0,
• бутилкаучук 7,7,
• полівінілхлорид 17,4,
• поліетилен 1,3.

Деградація  севофлурану.

Севофлуран залишається стабільним, якщо його зберігати при нормальному кімнатному освітленні. При наявності сильних кислот або при дії тепла не відзначається помітної деградації. Севофлуран не чинить пошкоджувальної дії на нержавіючу сталь, латунь, алюміній, нікельовану мідь, хромовану мідь або мідно-берилієвий сплав. Хімічна деградація може відбуватися через вплив на анестетик СО2-абсорбенту наркозного апарату. При використанні свіжих абсорбентів деградація севофлурану мінімальна і продукти деградації не визначаються або нетоксичні.  

Деградація севофлурану та наступне утворення деградантів посилюються при підвищенні температури абсорбенту, висиханні СО2-абсорбенту (особливо такого, що містить гідроксид калію, наприклад, Baralyme®), підвищенні концентрації севофлурану та зниженні потоку свіжого газу. Севофлуран може піддаватися лужному розпаду двома шляхами. Перший шлях відбувається за рахунок втрати фтористоводню з утворенням Сполуки А. Другий шлях деградації відбувається тільки при наявності сухого абсорбенту СО2 та призводить до дисоціації севофлурану до гексафторізопропанолу (HFIP) та формальдегіду. HFIP – це неактивна, негенотоксична речовина, що швидко глюкоронізується і виводиться та за токсичністю порівнюється із севофлураном. Формальдегід присутній при нормальних метаболічних процесах.

При використанні з дуже сухим абсорбентом формальдегід може розпадатися до метанолу та форміату. Форміат (залишок мурашиної кислоти) може сприяти утворенню монооксиду вуглецю при високій температурі. Метанол може взаємодіяти зі Сполукою А з утворенням Сполуки В. Сполука В підлягає подальшій HF-елімінації з утворенням Сполук С, D, Е. При використанні дуже сухих абсорбентів, особливо таких, що містять гідроксид калію (наприклад, Baralyme®), можливе утворення формальдегіду, метанолу, монооксиду вуглецю, Сполуки А та деяких її деградантів, Сполук В, С та D.

Деградація кислоти Льюїса.

У складі наявно як мінімум 3 ‰ води як інгібітора кислоти Льюїса. Інші хімічні стабілізатори не застосовують.

Засоби для загальної анестезії. Галогеновані похідні вуглеводнів. Код АТХ. N01A B08.

Під час анестезії севофлураном бета-симпатоміметики, такі як ізопреналін, та альфа- і бета-симпатоміметики, такі як адреналін та норадреналін, необхідно застосовувати з обережністю у зв’язку з потенційним ризиком виникнення шлуночкової аритмії.

Неселективні інгібітори МАО: ризик щодо виникнення кризи під час хірургічного втручання. Рекомендовано відмінити терапію за 2 тижні до хірургічного втручання.

Севофлуран може призводити до вираженої артеріальної гіпотензії у пацієнтів, які отримують лікування антагоністами кальцієвих каналів, а саме − похідними дигідропіридину.

Слід бути обережним під час одночасного застосування антагоністів кальцієвих каналів із засобами для інгаляційної анестезії у зв’язку з ризиком виникнення адитивного негативного інотропного ефекту.

Одночасне застосування сукцинілхоліну та засобів для інгаляційної анестезії рідко супроводжується випадками підвищення рівня калію в сироватці крові, що призводило до серцевої аритмії та летального наслідку пацієнтів дитячого віку впродовж післяопераційного періоду.

Як і при застосуванні інших засобів, після введення внутрішньовенного анестезуючого засобу, наприклад пропофолу, можуть знадобитися менші концентрації севофлурану.

Севофлуран безпечний і ефективний при застосуванні з препаратами, що часто застосовують у хірургічній практиці, такими як засоби, що діють на центральну нервову систему, вегетативну нервову систему, міорелаксанти, протимікробні препарати, включаючи аміноглікозиди, гормони, синтетичні замінники, деривати крові і серцево-судинні препарати, включаючи епінефрин.

Епінефрин/адреналін. Севофлуран, подібно до ізофлурану, підвищує чутливість міокарда до аритмогенного ефекту адреналіну, що вводиться екзогенно.

Симпатоміметики непрямої дії. При взаємодії севофлурану із симпатоміметиками (амфетамін, ефедрин) існує ризик розвитку гострих гіпертонічних епізодів.

Бета-блокатори. Севофлуран може збільшити негативні інотропні, хронотропні та дромотропні ефекти бета-блокаторів (шляхом блокування серцево-судинних компенсаторних механізмів).

Верапаміл. При одночасному застосуванні верапамілу із севофлураном спостерігалося порушення атріовентрикулярої провідності.

Трава звіробою. У пацієнтів, які протягом тривалого часу приймали звіробій, були зареєстровані випадки тяжкої гіпотонії та затримка виходу з наркозу.

Метаболізм севофлурану може посилюватися відомими індукторами CYP2E1 (наприклад, ізоніазидом та алкоголем), але не барбітуратами. Одночасне застосування севофлурану та ізоніазиду може потенціювати гепатотоксичну дію ізоніазиду.

Севофлуран може посилювати негативний інотропний, хронотропний і дромотропний ефекти бета-блокаторів (шляхом блокування серцево-судинних компенсаторних механізмів).

Барбітурати. Севофлуран сумісний у комбінації з барбітуратами, які широко застосовуються у хірургічній практиці.

Бензодіазепіни та опіоїди. Очікується зниження мінімальної альвеолярної концентрації (МАК) севофлурану, як і інших інгаляційних анестетиків; севофлуран сумісний у комбінації з бензодіазепінами та опіоїдами, які часто застосовують у хірургічній практиці. Застосування опіоїдів, таких як алфентаніл і суфентаніл, у поєднанні з севофлураном може призвести до синергетичного зниження частоти серцевих скорочень, артеріального тиску та частоти дихання.

Індуктори CYP2E1. Лікарські засоби та сполуки, які підвищують активність цитохрому P450 ізоферменту CYP2E1, такі як ізоніазид і спирт, можуть підвищувати метаболізм севофлурану і призвести до значного збільшення концентрації фтору у плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості», фармакокінетика, метаболізм і фторид-іон).

Закис азоту. Як і при застосуванні з іншими інгаляційними анестетиками, МАК севофлурану знижується (на 50 % у дорослих пацієнтів та на 25 % у дітей).

Нейром’язові блокатори. Як і інші інгаляційні анестетики, севофлуран впливає як на інтенсивність, так і на тривалість нейром’язової блокади, спричиненої недеполяризуючими міорелаксантами.

У випадках використання додаткової анестезії алфентаніл-N2O севофлуран посилює нейром’язову блокаду, спричинену панкуроніумом, векуроніумом, атракуріумом. Вплив севофлурану на сукцинілхолін і тривалість дії деполяризуючих нервово-м’язових блокаторів не вивчали.

Зниження дози блокаторів нервово-м’язового проведення під час індукційної анестезії може призвести до відтермінування стану, придатного для інтубації трахеї, або до неадекватної м’язової релаксації, оскільки потенціювання дії міорелаксантів відбувається протягом кількох хвилин після початку введення севофлурану.

Вивчалися взаємодії з недеполяризуючими блокаторами нервово-м’язового проведення, такими як панкуроніум, векуроніум, атракуріум. При відсутності спеціальних вказівок для ендотрахеальної інтубації не слід зменшувати дозу недеполяризуючих м’язових релаксантів, при підтримці анестезії дозу недеполяризуючих м’язових релаксантів необхідно зменшити, як при N2O-опіоїдній анестезії. Додаткові дози м’язових релаксантів призначати лише після оцінки відповіді на нейростимуляцію. Як і у разі застосування блокаторів, після застосування внутрішньовенного анестезуючого засобу, наприклад пропофолу, може бути потрібна менша концентрація севофлурану. Значне підвищення концентрації фторидів у плазмі спостерігалося після підвищення активності CYP 2E1.

діюча речовина: севофлуран;

1 флакон містить севофлуран 250 мл.

Після анестезії севофлураном пацієнтам не можна керувати автомобілем або працювати з механізмами протягом часу, який визначає лікар індивідуально.

Репродуктивні дослідження на щурах і кроликах у дозах до 1 МАК не продемонстрували погіршення фертильності або шкоди для плода при застосуванні севофлурану. Добре контрольованих адекватних досліджень застосування севофлурану вагітним немає, тому препарат можна застосовувати вагітним лише за життєвими показаннями.

Опубліковано дослідження на тваринах щодо застосування деяких анестетиків/седативних препаратів, у яких повідомляли про несприятливий вплив на розвиток мозку в ранньому віці (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Безпека застосування севофлурану для матері та новонародженого була доведена у клінічних дослідженнях під час кесаревого розтину. Безпеку при застосуванні під час пологів не вивчали.

Севофлуран, як інші інгаляційні засоби, має розслаблювальний вплив на матку з потенційним ризиком маткової кровотечі. Клінічне рішення повинне бути зваженим при використанні севофлурану під час анестезії в акушерстві.

Невідомо, чи проникає севофлуран або його метаболіти у грудне молоко. Через відсутність задокументованого досвіду застосування препарат під час годування груддю жінка повинна припинити годування груддю на 48 годин після застосування севофлурану.

Фертильність.

Дослідження на щурах та кролях не виявили жодних ознак порушення фертильності у разі застосування севофлурану у дозах до 1 MAC.

Застосування севофлурану доношеним новонародженим дітям можливе від народження.

Індукція та підтримання загальної анестезії у дорослих пацієнтів і дітей при стаціонарних та амбулаторних операціях.

• Підтверджена або підозрювана генетична схильність до злоякісної гіпертермії. 
• Підтверджена або підозрювана підвищена чутливість до севофлурану або до інших галогенвмісних анестетиків (наприклад, наявність в анамнезі порушення функції печінки, зазвичай із підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячкою, лейкоцитозом та/або еозинофілією, що виникли з нез’ясованих причин після застосування галогенвмісних анестетиків). 
• Якщо протипоказана загальна анестезія.

Севофлуран необхідно вводити за допомогою випарника, спеціально каліброваного для застосування севофлурану таким чином, щоб концентрацію, яка подається, можна було точно контролювати.

Індукція.

Дозу необхідно добирати індивідуально та підвищувати до бажаного ефекту відповідно до віку і клінічного cтатусу пацієнта. Можна вводити короткодіючий барбітурат або інший внутрішньовенний засіб для індукції, після чого шляхом інгаляції ввести севофлуран. Для індукції севофлуран можна вводити у кисні або в суміші кисню із закисом азоту.

У дорослих при інспірації севофлурану в концентрації до 5 % зазвичай досягається хірургічна анестезія менш ніж за 2 хвилини. У дітей при інспірації севофлурану в концентрації до 7 % зазвичай досягається хірургічна анестезія менш ніж за 2 хвилини.

Альтернативно для індукції пацієнтам, які не отримали премедикацію, можна застосовувати інспірацію севофлурану в концентрації до 8 %.

Підтримання.

Хірургічні рівні анестезії можна підтримувати за допомогою концентрацій від 0,5 до 3 % севофлурану із закисом азоту або без нього (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

МАК севофлурану знижується з віком та при додаванні закису азоту. Середня концентрація севофлурану, необхідна для досягнення МАК у пацієнтів віком 80 років, становить приблизно 50 % від концентрації, необхідної для пацієнтів віком 20 років.

У таблиці наведені середні показники МАК для різних вікових груп.