Сібрава розчин для ін’єкцій по 284 мг у шприці, 1,5 мл

Механiзм дії

Iнклiсiран -це дволанцюжкова мала iнтерферуюча рибонуклеїнова кислота (siPHK), що знижує рiвень холестерину, кон'югована на кодуючому ланцюзi з триантенним N-ацетилгалактозамiном (GalNAc) для полегшення поглинання гепатоцитами. У гепатоцитах iнклiсiран використовує механiзм РНК-iнтерференцiї та направляє каталiтичний розпад мРНК на пропротеїнову конвертазу субтилiзин-кексину типу 9. Це збiльшує рециркуляцiю та експресiю рецепторiв ХС-ЛПНГ (холестерин (лiпопротеїди низької густини) (LDL-C) на поверхнi клiтин гепатоцитiв, що збiльшує поглинання ХС-ЛПНГ та знижує його рiвень в кровообiгу.

Фармакодинамiка.

Пiсля одноразового пiдшкiрного введення 284 мг iнклiсiрану зниження ХС-ЛПНГ було помiтним протягом 14 днiв. Середнє зниження ХС-ЛПНГ на 48-51 % спостерiгалось через 30-60 днiв пiсля введения дози. На 180 день рiвень ХС-ЛПНГ був все ще знижений приблизно на 53%.

Клiнiчна ефективнiсть та безпека

У клiнiчних дослiдженнях та деяких публiкацiях доза 284 мг iнклiсiрану є еквiвалентною та позначається як 300 мг солi iнклiсiрану натрiю.

Ефективнiсть iнклiсiрану оцiнювали в трьох дослiдженнях III фази у пацiєнтiв з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями (АССЗ) (iшемiчна хвороб серця, цереброваскулярне захворювання або захворювання периферичних артерiй), еквiвалентами ризику АССЗ (дiабет 2 типу, сiмейна гiперхолестеринемiя або 10-рiчний ризик серцево­судинних явищ 20% i вище, оцiнений за шкалою ризику Фремiнгема або еквiвалентною шкалою) та/або сiмейною гiперхолестеринемiєю (СГ). Пацiєнти отримували максимально переносиму дозу статину, з iншою лiпiд-модифiкуючою терапiєю або без неї, та потребували додаткового зниження ХС-ЛПНГ (пацiєнти, в яких цiлi лiкування не досягались). Приблизно 17% пацiєнтiв мали непереносимiсть статину. Пацiєнтам вводили пiдшкiрнi iн'єкцiї 284 мг iнклiсiрану або плацебо на 1-й, 90-й, 270-й та 450-й день. За пацiєнтами спостерiгали до 540-го дня.

Вплив iнклiсiрану на серцево-судинну захворюванiсть та смертнiсть не визначався.

У зведеному аналiзi фази III iнклiсiран, що вводився пiдшкiрно, знижував ХС-ЛПНГ на 50-55% вже на 90-й день (Рис. 1 ), i цей показник зберiгався пiд час тривалої терапiї. Максимальне зниження ХС-ЛПНГ досягалось на 150-й день пiсля другого введення. Невеликi, але статистично значущi збiльшення ХС-ЛПНГ до 65% були пов'язанi з нижчими вихiдними рiвнями ХС-ЛПНГ (приблизно <2 ммоль/л (77 мг/дл]), вищими вихiдними рiвнями PCSK9, вищими дозами статину та його iнтенсивнiстю.

Рис. 1 Середнiй вiдсоток змiни вiд вихiдного рiвня ХС-ЛПНГ у пацiєнтiв з первинною гiперхолестеринемію та змiшаною дислiпiдемiєю якi отримували iнклiсiран порiвняно з плацебо (зведений аналiз)

АССЗ та еквiваленти ризику АССЗ

Було проведено два дослiдження у пацiєнтiв з АССЗ та еквiвалентом ризику АССЗ (ORION-10 та ORION-11). Пацiєнти отримували максимально переносиму дозу статину, з iншою лiпiд­модифiкуючою терапiєю (наприклад, езетимiб) або без неї, та потребували додаткового зниження ХС-ЛПНГ. Оскiльки, зниження ХС-ЛПНГ має покращувати серцево-судиннi наслiдки, супутнiми первинними кiнцевими точками у кожному дослiдженнi були вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня порiвняно з плацебо та скоригований за часом вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го дня та до 540-го дня для оцiнки сумарного впливу на ХС-ЛПНГ з часом.

ORION-10 -це багатоцентрове подвiйне слiпе рандомiзоване плацебо-контрольоване 18-мiсячне дослiдження за участю 1561 пацiєнта з АССЗ9.

Середнiй вiк на вихiдному рiвнi становив 66 рокiв (дiапазон: вiд 35 до 90 рокiв), 60% пацiєнтiв були вiком ≥65 рокiв, 31 % -жiнок, 86% -европеоїдна раса, 13% -чорношкiрi, 1 % -азiати та 14% -iспанського чи латиноамериканського походження. Середнiй вихiдний рiвень ХС-ЛПНГ становив 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 69% пацiєнтiв отримували високi дози статинiв, 19% -середнi дози статинiв, 1 % -низькi дози, а 11 % не застосовували статини. Найчастiше застосовуваними статинами були аторвастатин та розувастатин.

Iнклiсiран суттєво зменшував середнiй вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рівня 510-го дня порiвняно з плацебо на 52% (95% ДI: -56%, -49%; р <0,0001) (Таблиця 2).

Iнклiсiран також суттєво зменшував скоригований за часом вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го дня та до 540-го дня на 54% порiвняно з плацебо (95% ДI: -56%, -51 %; р <0,0001 ). Додатковi результати див. у Таблицi 2.

Таблиця 2 Середнiй вiдсоток змiни вiд вихiдного рiвня i рiзниця з плацебо за лiпiдними параметрами на 510-й день у дослiдженнi ORION-10

На 510-й день цiльовий показник ХС-ЛПНГ <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) був досягнутий у 84%пацiєнтiв з АССЗ в групi iнклiсiрану порiвняно з 18% пацiєнтiв в групi плацебо.
Послiдовне та статистично значуще (р <0,0001) зменшення вiдсотка змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня та скоригованого за часом вiдсотка змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го та до 540-го днiв спостерiгались у всiх пiдгрупах, незалежно вiд вихiдних демографiчних показникiв, вихiдних характеристик захворювання (включаючи стать, вiк, iндекс маси тiла, раси та застосування статинiв), супутнiх захворювань та географiчного регiону.

ORION-11 -це мiжнародне багатоцентрове подвiйне слiпе рандомiзоване плацебо­контрольоване 18-мiсячне дослiдження за участю 1617 пацiєнтiв з АССЗ або еквiвалентами ризику АССЗ. Бiльше 75% пацiєнтiв отримували фонове лiкування високими дозами статинiв, 87% пацiєнтiв мали АССЗ i 13% -еквiваленти ризику АССЗ.

Середнiй вiк на вихiдному рiвнi становив 65 рокiв (дiапазон: вiд 20 до 88 рокiв), 55% пацiєнтiв були вiком ≥65 рокiв, 28% -жiнками, 98% -европеоїдної раси, 1 % чорношкiрими, 1 % -азiатами та 1 % -iспанського та латиноамериканського походження. Середнiй вихiдний рiвень ХС-ЛПНГ становив 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 78% пацiєнтiв отримували високi дози статинiв, 16% % -середнi дози статинiв, 0,4% -низькi дози, а 5% не застосовували статини. Найчастiше застосовуваними статинами були аторвастатин та розувастатин.

Iнклiсiран суттєво зменшував середнiй вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня порiвняно з плацебо на 50% (95% ДI: -53%, -47%; р<0,0001) (Таблиця 3).

Iнклiсiран також суттєво зменшував скоригований за часом вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го дня та до 540-го дня на 49% порiвняно з плацебо (95% ДI: -52%, -48%; р<0,0001). Додатковi результати див. у Таблицi 3.

Таблиця 3 Середнiй вiдсоток змiни вiд вихiдного рiвня та рiзниця з плацебо за лiпiдними параметрами на 510-й день у дослiдженнi ORION-11

На 510-й день цiльовий показник ХС-ЛПНГ <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) був досягнутий у 82% пацiєнтiв з АССЗ в групi iнклiсiрану порiвняно з 16% пацiєнтiв в групi плацебо. У пацiєнтiв з еквiвалентом ризику АССЗ цiльовий показник ХС-ЛПНГ <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) був досягнутий у 78% пацiєнтiв в групi iнклiсiрану порiвняно з 31 % пацiєнтiв в групi плацебо. Послiдовне та статистично значуще (р<0,05) зменшення вiдсотка змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня та скоригованого за часом вiдсотка змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го та до 540-го днiв спостерiгались у всiх пiдгрупах, незалежно вiд вихiдних демографiчних показникiв, вихiдних характеристик захворювання (включаючи стать, вiк, iндекс маси тiла, раси та застосування статинiв), супутнiх захворювань та географiчного регiону.

Гетерозиготна сiмейна гiперхолестеринемiя

ORION-9 - це мiжнародне багатоцентрове подвійне слiпе рандомiзоване плацебо­контрольоване 18-мiсячне дослiдження за участю 482 пацiєнтiв з гетерозиготною сiмейною гiперхолестеринемiєю (ГеСГ). Уci пацiєнти отримували максимально переносиму дозу статину, з iншою лiпiд-модифiкуючою терапiєю (наприклад, езетимiб) або без неї, та потребували додаткового зниження ХС-ЛПНГ. Дiагноз ГеСГ ставили на пiдставi генотипування або клiнiчних критерiїв («пiдтверджена СГ», використовуючи або критерiї Саймона Брума, або ВOO3/мережi Dutch Lipid Network).

Супутнiми первинними кiнцевими точками були вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня порiвняно з плацебо та скоригований за часом вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го дня та до 540-го дня для оцiнки сумарного впливу на ХС-ЛПНГ з часом. Ключовими вторинними кiнцевими точками були абсолютна змiна ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня, скоригована за часом абсолютна змiна ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го дня та до 540-го дня та вiдсоток змiни PCSK9, загального холестерину, Апо-В i не-ХС-ЛПВГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня. Додатковi вториннi кiнцевi точки включали iндивiдуальну реакцiю на iнклiсiран та частку пацiєнтiв, якi досягли загальних цiльових лiпiдних рiвнiв з урахуванням їхнього рiвня ризику АССЗ.

Середнiй вiк на вихiдному рiвнi становив 55 рокiв (дiапазон: вiд 21 до 80 рокiв), 22% пацiєнтiв були вiком ⩾ 65 рокiв, 53% - жiнками, 94% - европеоїдної раси, 3% - чорношкiрими, 3% - азiатами та 3% - iспанського та латиноамериканського походження. Середнiй вихiдний рiвень ХС-ЛПНГ становив 4,0 ммоль/л (153 мг/дл). 74% пацiєнтiв отримували високi дози статинiв, 15% - середнi дози статинiв, а 10% не застосовували статини. 52% пацiєнтiв отримували езетимiб. Найчастiше застосовуваними статинами були аторвастатин та розувастатин.

Інклiсiран суттево зменшував середнiй вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня порiвняно з плацебо на 48% (95% ДI: -54%, -42%; р<0,0001) (Таблиця 4).

Iнклiсiран також суттево зменшував скоригований за часом вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го дня та до 540-го дня на 44% порiвняно з плацебо (95% ДI: -48%, -40%; р<0,0001). Додатковi результати див. у Таблицi 4.

Таблиця 4 Середнiй вiдсоток змiни вiд вихiдного рiвня та рiзниця з плацебо за лiпiдними параметрами на 510-й день у дослiдженнi ORION-9

На 510-й день цiльовий показник ХС-ЛПНГ <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) був досягнутий у 52,5%пацiєнтiв з АССЗ в групi iнклiсiрану порiвняно з 1,4% пацiєнтiв з АССЗ в групi плацебо, в той час як у популяцiї з еквiвалентами ризику АССЗ цiльовий показник ХС-ЛПНГ <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) був досягнутий у 66,9% пацiєнтiв в групi iнклiсiрану порiвняно з 8,9% пацiєнтiв в групi плацебо.

Послiдовне та статистично значуще (р<0,05) зменшення вiдсотка змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня та скоригованого за часом вiдсотка змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го та до 540-го днiв спостерiгались у всiх пiдгрупах, незалежно вiд вихiдних демографiчних показникiв, вихiдних характеристик захворювання (включаючи стать, вік, індекс маси тiла, раси та застосування статинiв), супутнiх захворювань та географiчного регiону.

Дiти

Європейське агентство з лiкарських засобiв надало звiльнення вiд зобов'язання щодо подання результатiв дослiджень iнклiсiрану в однiй чи кiлькох пiдгрупах дiтей при лiкуваннi пiдвищених рiвнiв холестерину (iнформацiю про застосування у дiтей див. у роздiлi 4.2).

Дозування

Рекомендована доза становить 284 мг iнклiсiрану, що вводиться у виглядi одноразової пiдшкiрної iн'єкцiї на початку лiкування, потiм через 3 мiсяцi, пiсля чого кожнi 6 мiсяцiв.

Пропуск дози

Якщо запланована доза пропущена менше нiж на 3 мiсяцi, iнклiсiран слiд ввести продовжувати лiкування вiдповiдно до початкового графiку пацiєнта.

Якщо запланована доза пропущена бiльше нiж на 3 мiсяцi, слiд розпочати новий графiк лiкування -iнклiсiран слiд ввести на початку, потiм через 3 мiсяцi, пiсля чого кожнi 6 мiсяцiв.

Переведення з лiкування iнгiбiтором моноклональнuх антитiл до PCSK9

Iнклiсiран можна вводити вiдразу пiсля останньої дози iнгiбiтора моноклональних антитiл до PCSK9. Для пiдтримки зниження рiвня ХС-ЛПНГ рекомендується вводити iнклiсiран протягом 2 тижнiв пiсля останньої дози iнгiбiтора моноклональних антитiл до PCSK9.

Особливi категорii пацiєнтiв

Пацiєнти лiтнього вiку (≥ 65 рокiв)

У пацiєнтiв лiтнього вiку коригування дози не потрiбне.

Печiнкова недостатнiсть

Для пацiєнтiв з легкою (клас А за класифiкацiєю Чайлда-П'ю) або помiрною (клас В за класифiкацiєю Чайлда-П'ю) печiнковою недостатнiстю коригування дози не потрiбне. Данi щодо пацiєнтiв з тяжкою печiнковою недостатнiстю (клас С за класифiкацiєю Чайлда-П'ю) вiдсутнi. Iнклiсiран слiд застосовувати з обережнiстю у пацiєнтiв з тяжкою печiнковою недостаністю.

Ниркова недостатнiсть

Для пацiєнтiв з легкою, помiрною, тяжкою нирковою недостатнiстю та з термiнальною стадiєю ниркової недостатностi коригування дози не потрiбне. Досвiд застосування iнклiсiрану у пацiєнтiв з тяжкою нирковою недостатнiстю обмежений. У цих пацiєнтiв iнклiсiран слiд застосовувати з обережнiстю. Запобiжнi заходи у разi гемодiалiзу див. у роздiлi 4.4.

Спосiб застосування

Препарат призначений для пiдшкiрного застосування.

Iнклiсiран призначений для пiдшкiрного введення в зону живота; альтернативними мiсцями iн'єкцiй є плече або стегно. Не слiд робити iн'єкцiї в дiлянки шкiрних захворювань або травм, таких як сонячнi опiки, висипання, запалення або шкiрнi iнфекцiї.

Кожну дозу 284 мг вводять за допомогою одного попередньо наповненого шприца. Кожен попередньо заповнений шприц призначений лише для одноразового використання. Iнклiсiран повинен вводитись медичним працiвником.

Резюме профiлю безпеки

Єдиними побiчними реакцiями, пов'язаними з  інклiсiраном, були побiчнi реакції у місці введення (8,2% ).

Перелiк побiчних реакцiй

Побiчнi реакцiї наведено вiдповiдно до основних класiв систем органiв (Таблиця 1 ). Частоту визначено наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); рiдко (≥1/10000 - <1/1000); дуже рiдко (<1/10000); невiдомо (не може бути оцiнено на основi наявних даних).

Таблиця 1 Побiчнi реакції, що виникали у пацiєнтiв, якi отримували iнклiсiран

Опис деяких побiчних реакцiй

Побiчнi реакцii у мiсцi введення

Пiд час опорних дослiджень побiчнi реакцiї у мiсцi введення виникали у 8,2% та 1,8% пацiєнтiв в групi iнклiсiрану та плацебо вiдповiдно. Частка пацiєнтiв у кожнiй групi, якi припинили лiкування через побiчнi реакцiї у мiсцi введення, становила 0,2% та 0,0% вiдповiдно. Уci цi побiчнi реакцiї були легкого або середнього ступеня тяжкостi, тимчасовими та минали без наслiдкiв. Найбiльш частими побiчними реакцiями у мiсцi введення у пацієнтів, які отримували iнклiсiран, були реакцiї у мiсцi iн'єкцiї (3,1 % ), бiль у мiсцi iн' єкцiї (2,2% ), еритема у мiсцi iн'єкцiї (1,6%) та висип у мiсцi iн'єкцiї (0,7%).

Особливi кaтeгopiї пацiєнтiв

Пацiєнти лiтнього вiку

З 1833 пацiєнтiв, якi отримували iнклiсiран пiд час опорних дослiджень, 981 (54%) був вiком 65 рокiв i старше, а 239 (13%) - 75 рокiв i старше. Загальних вiдмiнностей у безпецi мiж цими
пацієнтами та пацієнтами молодшого віку не спостерігалось.

lмуногеннiсть

Пiд час дослiджень 1830 пацiєнтiв пройшли тести на антитiла до препарату. Пiдтверджена позитивнiсть була виявлена у 1,8% (33/1830) пацiєнтiв до введення дози та у 4,9% (90/1,830) пацiєнтiв протягом 18 мiсяцiв лiкування iнклiсiраном. Клiнiчно значущих вiдмiнностей у профiлях клiнiчної ефективностi, безпеки та фармакодинамiки iнклiсiрану у пацiєнтiв, якi мали позитивний результат на антитiла до iнклісірану, не спостерiгалось.

Лабораторнi показники

Пiд час клiнiчних дослiджень фази III спостерiгались бiльш частi пiдвищення рiвня печiнкових трансамiназ у сироватцi вiд > 1 х верхньої межi норми (ВМН) до ≤ 3х ВМН у пацiєнтiв, якi отримували iнклiсiран (АЛТ: 19,7%; АСТ: 17,2%), порiвняно з плацебо (АЛТ: 13,6%; АСТ: 11,1 % ). Цi пiдвищення не перевищували клiнiчно значущий порiг 3х ВМН, проходили безсимптомно та не були пов'язанi з побiчними реакцiями або iншими ознаками дисфункцiї печінки.

Особливості застосування

Ниркова недостатнiсть

Пiд час фармакокiнетичного аналiзу даних спецiального дослiдження при нирковій недостатностi повiдомлялось про збiльшення Cmax iнклiсiрану приблизно в 2,3, 2,0 та 3,3 рази, а також збiльшення AUC iнклiсiрану приблизно в 1,6, 1,8 та 2,3 рази у пацiєнтiв з легкою (клiренс креатинiну [CrCL] вiд 60 мл/хв до 89 мл/хв ), помiрною (CrCL вiд 30 мл/хв до 59 мл/хв) та тяжкою (CrCL вiд 15 мл/хв до 29 мл/хв) нирковою недостатнiстю вiдповiдно, порiвняно з пацiєнтами з нормальною функцiєю нирок. Незважаючи на вищу минущу експозицiю в плазмi протягом 48 годин, зниження ХС-ЛПНГ було подiбним у всiх групах ниркової функцiї. На пiдставi популяцiйного фармакодинамiчного моделювання коригування дози у пацiєнтiв з термiнальною стадiєю ниркової недостатностi не рекомендується. Виходячи з фармакокiнетичних та фармакодинамiчних властивостей та оцiнки безпеки коригування дози пацiєнтам iз легкою, помiрною та тяжкою нирковою недостатнiстю не потрiбне. Вплив гемодiалiзу на фармакокiнетику iнклiсiрану не дослiджувався. Враховуючи, що iнклiсiран виводиться нирками, гемодiалiз не слiд проводити протягом принаймнi 72 годин пiсля введення iнклiсiрану.

Печiнкова недостатнiсть

Пiд час фармакокiнетичного аналiзу даних спецiального дослiдження при печiнковій недостатностi повiдомлялось про збiльшення Cmax iнклiсiрану приблизно в 1, 1 та 2, 1 рази, а також збiльшення AUC iнклiсiрану приблизно в 1,3 та 2,0 рази вiдповiдно у пацiєнтiв з легкою (клас А за класифiкацiсю Чайлда-П'ю) та помiрною (клас В за класифiкацiєю Чайлда-П'ю) печiнковою недостатнiстю порiвняно з пацiєнтами з нормальною функцiєю печiнки. Незважаючи на вищу минущу експозицiю в плазмi протягом 48 годин, зниження ХС-ЛПНГ було подiбним мiж групами пацiєнтiв з нормальною функцiєю печiнки та легкою печiнковою недостатнiстю, якi отримували iнклiсiран. У пацiєнтiв з помiрною печiнковою недостатнiстю вихiднi рiвнi PCSK9 були помiтно нижчими, а зниження ХС-ЛПНГ меншим, нiж у пацiєнтів
з нормальною функцiєю печiнки. Коригування дози пацiєнтам iз легкою та помірною
печiнковою недостатнiстю (клас А та В за класифiкацiєю Чайлда-П'ю) не потрiбне. Iнкслісіран не вивчався у пацiєнтiв з тяжкою печiнковою недостатнiстю (клас С за класифiкацiєю Чайлда-­П'ю ).

Іншi особливi категорiї

Популяцiйний фармакодинамiчний аналiз був проведений за даними щодо 4328 пацiєнтiв. Встановлено, що вiк, маса тiла, стать, раса та клiренс креатинiну суттєво не впливають на фармакодинамiку iнклiсiрану. Коригування дози пацiєнтам за такими демографiчними показниками не рекомендується.

Гемодiалiз

Вплив гемодiалiзу на фармакокiнетику iнклiсiрану не дослiджувався. Враховуючи, що iнклiсiран виводиться нирками, гемодiалiз не слiд проводити протягом принаймнi 72 годин
після введення  інклісірану.

Вмiст натрiю

Цей препарат мiстить менше 1 ммоль натрiю (23 мг) на дозу, тобто вважається таким, що "не мiстить натрiю".