Сімулект 20 мг N1 ліофілізат

Скляний флакон № 1, що містить ліофілізат для приготування інфузійного/ін'єкційного розчину в комплекті з розчинником (5 мл води для ін'єкцій) в ампулі, у картонній коробці.

Ліофілізат для розчину для ін'єкцій/інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат білого кольору, після транспортування можливе утворення частинок.

СІМУЛЕКТ є мишачим/людським химерним моноклональним антитілом (IgG _1k ), дія якого спрямована проти a-ланцюжка рецептора інтерлейкіну-2 (антигени CD25), що експресується на поверхні Т-лімфоцитів у відповідь на антигенну провокацію. СІМУЛЕКТ специфічно зв'язується (K_Dзначення 0,1 нмоль) з антигеном CD25 на активованих Т-лімфоцитах, що експресують високоафінітивний інтерлейкін-2-рецептор, тим самим запобігаючи зв'язуванню інтерлейкіну-2. Останній є сигналом для Т-клітинної проліферації, що у відторгненні трансплантата. Повне та стійке блокування рецептора інтерлейкіну-2 підтримується, поки рівень базиліксимабу в сироватці перевищує 0,2 мкг/мл (зазвичай до 4-6 тижнів після введення). Коли концентрація падає нижче за цей рівень, прояв антигену CD25 повертається до вихідних лікувальних значень протягом 1 – 2 тижні. Симулект не викликає мієлосупресію ^.

Ефективність базиліксимабу як засобу профілактики відторгнення органу при трансплантації нирки de novo була показана у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. Результати двох основних 12-місячних багатоцентрових досліджень (загалом 722 пацієнти), у яких порівнювали базиліксимаб з плацебо, показують, що базиліксимаб, що застосовується паралельно з циклоспорином у формі мікроемульсії та кортикостероїдами, суттєво зменшує частоту випадків гострого відторгнення. з 45%, р0,001), так і 12 (33% порівняно з 48%, р0,001) місяців після пересадки. Не спостерігалося істотної різниці між пацієнтами, які отримували базиліксимаб та плацебо, у виживаності трансплантату після 6 та 12 місяців (на 12 місяці втрата трансплантатів склала 32 у разі застосування базиліксимабу (9%) та 37 втрат трансплантатів у разі застосування плацебо (10%). Частота випадків гострого відторгнення була значно меншою у пацієнтів, які отримували базиліксимаб та імуносупресивну схему з трьома препаратами.

При зведеному аналізі двох п'ятирічних відкритих продовжених досліджень (всього 586 пацієнтів) загальна частота виживання трансплантату та пацієнта статистично не відрізнялися для груп, які отримували базиліксімб та плацебо. Продовжені дослідження також показали, що у пацієнтів, які перенесли епізод гострого відторгнення під час першого року після трансплантації, було більше втрат трансплантатів та випадків смерті протягом п'ятирічного періоду наступного спостереження, ніж у пацієнтів, які не мали відторгнення. Базиліксімаб на ці явища не впливав.

Популяція пацієнтів дитинства

Ефективність та безпека застосування базиліксимабу дітям оцінювали у двох дослідженнях.

Базіліксимаб застосовували паралельно з циклоспорином у формі мікроемульсії та стероїдами у неконтрольованому дослідженні за участю 41 дитини-реципієнта трансплантату нирки de novo. Гостре відторгнення спостерігалося у 14,6% пацієнтів на 6 місяців після трансплантації та у 24,3% – . на 12 місяців. Загалом профіль побічних явищ узгоджувався із загальним клінічним досвідом пересадки нирки у популяції пацієнтів дитячого віку та профілем у контрольованих дослідженнях пересадок у дорослих.

У 12-місячному рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні вивчали вплив базиліксимабу у комбінації з циклоспорином у формі мікроемульсії, мікофенолатом мофетилом та стероїдами на стан дітей-реципієнтів нирки. Основною метою цього дослідження була демонстрація переваги цієї комбінації порівняно з лікуванням циклоспорином у формі мікроемульсії, мікофенолатом мофетилом та стероїдами у запобіганні гострим відторгненням. З 202 пацієнтів 104 були рандомізовані в групу терапії базиліксимабом, а 98 -; плацебо. Первинна кінцева точка ефективності – час до першого, доведеного біопсією, епізоду гострого відторгнення (ДБГВ) або невдача лікування, яка визначається як втрата трансплантата, смерть або можливе відторгнення протягом перших 6 місяців після трансплантації – досягалася у 16,7% пацієнтів, які отримували базиліксимаб. та 21,7% пацієнтів, які отримували плацебо. При включенні в головну кінцеву точку ефективності випадків, що межують з відторгненням, частота становила 26,0% і 23,9% відповідно, за відсутності статистично достовірної різниці між групами, які отримували базиліксімб та плацебо (відносний ризик (BP): 1,04, 90 % ДІ: [0,64; 1,68]). Частота ДБГВ склала 9,4% у групі, що отримувала базиліксимаб, та 17,4% у групі, яка отримувала плацебо (ВР: 0,50, 90% ДІ: [0,25; 0,99]). Якщо включали випадки, що межують з відторгненням, частота становила 20,8% та 19,6% відповідно (ВР: 1,01, 90% ДІ: [0,59; 1,72]). Загальні профілі безпеки в обох групах були схожими. Частота випадків побічних явищ та характер таких явищ для цих двох груп лікування були подібними та очікуваними для пропонованих схем терапії та основного захворювання.

Імуногенність

З 339 пацієнтів з нирковим трансплантатом, які отримували базиліксімб і перевірялися на антитіла до ідіотипів, у 4 (1,2%) розвинулася антиідіотипова реакція на антитіло. У клінічному дослідженні застосування басиликсимабу за участю 172 пацієнтів з пересадженою ниркою людські антимишачі антитіла (HAMA) виявлено у 2 з 138 пацієнтів, які не піддавалися впливу муромонаба-CD3, і у 4 з 34 пацієнтів, які паралельно отримували муромонаб-CD. Наявні дані про застосування муромонабу-CD3 пацієнтам, які раніше отримували базиліксимаб, вказують на те, що подальше застосування муромонабу-CD3 або іншого препарату протилімфоцитарного антитіла миші не виключається.

Дорослі

Були проведені фармакокінетичні дослідження після введення разової та багаторазової дози хворим, які перенесли трансплантацію нирки. Сумарна доза змінювалася з 20 мг до 60 мг.

Максимальна концентрація у сироватці крові через 30 хв після внутрішньовенної інфузії у дозі 20 мг становить 7,1 ± 5,1 мг/л. Відзначається пропорційне збільшення показників С_max і AUC залежно від дози аж до найвищої одноразової дози 60 мг.

Обсяг розподілу у рівноважному стані становить 8,6 ± 4,1 л. Широта та ступінь розподілу у різних ділянках тіла повністю не досліджувалися. Дослідження in vitro, в яких використовувалися тканини людини, показали, що симулект зв'язується тільки з лімфоцитами та макрофагами/моноцитами. Кінцевий період напіввиведення становить 7,2-3,2 діб. Сумарний кліренс становить 41±19 мл/годину. У дорослих пацієнтів не спостерігалося клінічно значущого впливу маси тіла або статі на обсяг розподілу та кліренсу. Вік, стать та раса не впливали на період напіввиведення.

Діти

Фармакокінетика базиліксімабу оцінювалася у 39 пацієнтів дитячого віку, у яких була проведена трансплантація нирки de novo. У новонароджених і дітей (вік 1 - 11 років, n = 25) обсяг розподілу в стабільному стані становив 4,8-2,1 л, період напіввиведення становив 9,5-4,5 діб, а кліренс -; 17±6 мл/год. Обсяг розподілу та кліренс зменшуються приблизно на 50% порівняно з дорослими пацієнтами, яким була пересаджена нирка. У цій віковій групі параметри розподілу не піддавалися клінічно значимому впливу віку (1 – 11 років), маси тіла (9 – 37 кг) або площі поверхні тіла (0,44 – 1,20 м ² ). У підлітків (вік 12 – 16 років, n = 14) стаціонарний обсяг розподілу становив 7,8 – 5,1 л, період напіввиведення становив 9,1 – 3,9 діб, а кліренс – ; 31±19 мл/год. Розподіл у підлітків був подібним до розподілу у дорослих пацієнтів з пересадженою ниркою. Співвідношення між концентрацією у сироватці крові та насиченням рецептора оцінювалося у 13 пацієнтів і було подібним до того, що спостерігалося у дорослих пацієнтів з пересадженою ниркою.

Імуносупресанти. Інгібітори інтерлейкіну. Базиліксімаб.

Код ATX L04A C02.

Оскільки Симулект є імуноглобуліном, не слід очікувати метаболічних реакцій взаємодії за схемою «препарат-препарат». Крім того, додавання циклоспорину у формі мікроемульсії, стероїдів, азатіоприну та мікофенолату мофетилу, інших лікарських засобів, які зазвичай додають при трансплантації органів, не збільшують проявів побічних реакцій. Ці засоби супутньої терапії включають системні антивірусні, антибактеріальні та протигрибкові препарати, анальгетики, антигіпертензивні засоби, такі як блокатори бета або блокатори кальцієвих каналів та діуретики.

У клінічних дослідженнях за участю 172 пацієнтів, яким вводили базиліксимаб без прогнозної оцінки клінічної переносимості, повідомлялося про реакції на людські антимишачі антитіла (human antimurine antibody – HAMA), що спостерігалися у 2 з 138 пацієнтів, які не піддавалися дії CD OKT і у 4 з 34 пацієнтів, які отримували паралельно муромонаб-CD3.Застосування базиліксимабу не виключало подальшого застосування препаратів протилімфоцитарного антитіла миші.

В оригінальних дослідженнях фази III протягом перших 3 місяців після трансплантації у 14% пацієнтів групи, яка отримувала базиліксимаб, і у 27% пацієнтів групи, яка отримувала плацебо, спостерігалися епізоди гострого відторгнення, що лікувалися з використанням антитіл (OKT3 або протитимоцитний глобулін/проти). (ATG/ALG)) без збільшення порівняно з плацебо, частоти побічних явищ або інфекцій у групі, яка одержувала базиліксімб.

У трьох клінічних дослідженнях вивчали застосування базиліксимабу у комбінації з трьома препаратами, що включали азатіоприн або мікофенолат мофетил. Загальний кліренс базиліксимабу зменшувався в середньому на 22%, якщо азатіоприн додавали до терапії циклоспорином у формі мікроемульсії та кортикостероїдами. Загальний кліренс базиліксимабу зменшувався в середньому на 51%, якщо мікофенолат мофетил додавали в терапію циклоспорином у формі мікроемульсії та кортикостероїдами. Застосування базиліксимабу з трьома препаратами, включаючи азатіоприн або мікофенолат мофетил, не збільшувало порівняно з плацебо частоту побічних явищ у групі, яка одержувала базиліксимаб.

діюча речовина: basiliximab;

1 флакон містить 20 мг базиліксимабу;

інші складові: маніт апірогенний, гліцин апірогенний, сахароза апірогенна, калію дигідрофосфат, натрію хлорид, динатрію фосфат безводний, азот.

розчинник:вода для ін'єкцій; 1 ампула із розчинником містить 5 мл води для ін'єкцій.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автомобілем не проводилося.

СІМУЛЕКТ ^® протипоказаний під час вагітності та годування груддю. Базиліксімаб надає потенційно небезпечний імуносупресивний вплив на перебіг вагітності та стан немовлят, що піддаються дії базиліксимабу у зв'язку з грудним вигодовуванням. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом 16 тижнів після отримання препарату.

На сьогоднішній день немає даних про потрапляння базиліксимабу до грудного молока тварин або людини. Проте, враховуючи IgG ₁ -природу базиліксимабу, очікується його потрапляння у грудне молоко. Отже, годування груддю слід уникати.

Не применять детям до 1 года.

Профілактика гострого відторгнення органів при алогенній трансплантації нирок de novo у дорослих та дітей (вік від 1 до 17 років). Препарат застосовують при проведенні імуносупресивної терапії циклоспорином (мікроемульсія) та кортикостероїдами у пацієнтів, у яких вміст панель-реактивних антитіл становить менше 80% або потрійної підтримуючої імуносупресивної терапії циклоспорином (мікроемульсія) або кортикостероїдами.

Відома гіперчутливість до базиліксимабу або будь-якого іншого компонента препарату; вагітність та годування груддю.

Сімулект повинен призначати тільки лікар, який має досвід проведення імуносупресивної терапії після трансплантації органу. СІМУЛЕКТ слід вводити під кваліфікованим контролем.

СІМУЛЕКТ не слід вводити, якщо немає абсолютної впевненості, що пацієнт отримає трансплантат та супутню імуносупресію.

СІМУЛЕКТ необхідно застосовувати для імуносупресивної терапії, заснованої на циклоспорині у формі мікроемульсії та кортикостероїду. Він може застосовуватися у потрійній схемі імуносупресії на основі циклоспорину у формі мікроемульсії, кортикостероїдів та азатіоприну або мікофенолату мофетилу.

Дозування

Дорослі

Стандартна сумарна доза становить 40 мг, що вводиться двома дозами по 20 мг кожна.

Інструкції щодо приготування розчину

Для приготування розчину для ін'єкції або інфузії в асептичних умовах додають 5 мл води для ін'єкцій з ампули, що додається до флакона, що містить порошок СІМУЛЕКТ. Обережно струшують флакон, щоб розчинити порошок, уникаючи утворення піни. Після відновлення рекомендується одразу використовувати прозорий безбарвний опалесцентний розчин. Перед запровадженням відновлений препарат слід візуально оглянути наявність частинок. Не застосовувати за наявності сторонніх частинок. Після відновлення хімічна та фізична стабільність була продемонстрована протягом 24 годин при температурі 2-8°С або протягом 4 годин при кімнатній температурі. З мікробіологічного погляду цей препарат слід застосовувати негайно. Якщо його не застосовано негайно, час зберігання та умови перед застосуванням залишаються на відповідальності користувача.

Готовий розчин, якщо він не використаний протягом 24 годин, слід утилізувати.

Відновлений розчин є ізотонічним, і його можна вводити як болюсну ін'єкцію або розведеним до об'єму 50 мл або більше стандартним фізрозчином або глюкозою 50 мг/мл (5%) для інфузії.

Оскільки дані щодо сумісності СІМУЛЕКТ з іншими лікарськими засобами, призначеними для внутрішньовенного введення, відсутні, СІМУЛЕКТ слід змішувати з іншими лікарськими засобами, і його завжди слід вводити через окремий катетер для інфузії.

Сумісність була перевірена з низкою наборів для інфузії.

Будь-який невикористаний препарат або відходи повинні утилізуватися відповідно до місцевих вимог.

Спосіб введення

Готовий розчин Сімулекту можна вводити як внутрішньовенну болюсну ін'єкцію або як внутрішньовенну інфузію протягом 20 – 30 хвилин.

Особи похилого віку (≥65 років)

На сьогоднішній день існують обмежені дані щодо застосування СІМУЛЕКТА пацієнтам похилого віку, але немає доказів того, що пацієнти похилого віку потребують іншої дозування порівняно з молодшими дорослими пацієнтами.

Діти

Рекомендації з дозування для дітей та підлітків (1 – 17 років):

Для пацієнтів дитинства з масою тіла менше 35 кг рекомендована сумарна доза становить 20 мг, що вводиться двома дозами по 10 мг кожна. Для пацієнтів дитинства з масою тіла від 35 кг рекомендована доза – ndash; це доза для дорослих, тобто сумарна доза 40 мг, що вводиться двома дозами по 20 мг кожна.

Першу дозу слід вводити в межах 2 годин до проведення операції трансплантації, другу дозу – через 4 доби після трансплантації. Від другої дози слід утриматися при тяжкій алергічній реакції на СІМУЛЕКТ або післяопераційних ускладнень, таких як відторгнення трансплантату.

Особливості застосування

Пацієнти, які отримують СІМУЛЕКТ, повинні лікуватися в установах, оснащених лабораторіями з відповідним обладнанням та забезпечених персоналом та допоміжними медичними ресурсами, у т.ч. засоби для лікування тяжких реакцій гіперчутливості

Імуносупресивні схеми, що передбачають комбіноване застосування препаратів, підвищують сприйнятливість до інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції, фатальні інфекції та сепсис; ризик збільшується зі збільшенням сумарного імуносупресивного навантаження.

СІМУЛЕКТ не слід вводити, якщо немає абсолютної впевненості, що пацієнт отримує трансплантат та супутню імуносупресію.

Реакції підвищеної чутливості

Новоутворення та інфекції

Пацієнти з трансплантатами, що отримують імуносупресивну терапію, що включає комбінації з або без базиліксимабу, мають підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних розладів (ЛПР) (таких як лімфома) та опортуністичних інфекцій (таких як цитомегаловірусна). У клінічних дослідженнях випадки опортуністичних інфекцій були подібними у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію як з, так і без симулекту. У поєднаному аналізі двох п'ятирічних продовжених досліджень не було виявлено відмінностей у частоті випадків злоякісних новоутворень та ЛПР між імуносупресивними схемами з або без комбінації з базиліксимабом.

Вакцинація

Немає даних про ефекти живих та інактивованих вакцин або передачу інфекції живими вакцинами у пацієнтів, які отримують СІМУЛЕКТ. Незважаючи на це, живі вакцини не рекомендуються пацієнтам із імуносупресією. Інактивовані вакцини можна вводити пацієнтам з імуносупресією, проте відповідь на вакцинацію може залежати від рівня імуносупресії, тому вакцинація протягом лікування СИМУЛЕКТОМ може бути менш ефективною.

Застосування при трансплантації серця

Ефективність та безпека препарату СІМУЛЕКТ для профілактики гострого відторгнення у реципієнтів трансплантатів солідних органів, крім нирок, не продемонстровані. Під час кількох незначних клінічних досліджень за участю реципієнтів трансплантатів серця серйозні побічні реакції з боку серця, такі як зупинка серця (2,2%), мерехтіння передсердь (1,9%) та прискорене серцебиття (1,4%), спостерігалися частіше при застосування препарату Сімулект, ніж при прийомі інших індукуючих засобів.

СІМУЛЕКТ ^® досліджували у чотирьох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях за участю пацієнтів з пересадженою ниркою як індукувальний засіб у комбінації з такими імуносупресивними препаратами: циклоспорин у формі мікроемульсії та кортикостероїди у двох дослідженнях (346 пацієнтів; в одному дослідженні (340 пацієнтів) та циклоспорин у формі мікроемульсії, мікофенолат мофетил та кортикостероїди – ще в одному дослідженні (123 пацієнти). Дані з безпеки у пацієнтів дитячого віку були отримані в одному відкритому дослідженні з фармакокінетики та фармакодинаміки у реципієнтів трансплантатів нирки (41 пацієнт).

Частота побічних явищ: У наведених вище чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях характер побічних явищ у 590 пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу базиліксимабу, був близьким до того, що спостерігався у 595 пацієнтів, які отримували плацебо. Загальна частота побічних явищ, пов'язаних з препаратом, у пацієнтів в окремих дослідженнях у групах, які отримували базиліксимаб (7,1 – 40%) та плацебо (7,6 – 39%) істотно не відрізнялася.

Дорослі пацієнти

Явищами, про які повідомлялося найчастіше (> 20%) після застосування подвійної або потрійної терапії в обох експериментальних групах (базиліксимаб у порівнянні з плацебо), були: запор, інфекція сечовивідних шляхів та біль, нудота, периферичний набряк, артеріальна гіпертензія, анемія, гіперкаліємія, гіперхолестеринемія, післяопераційне ускладнення рани, збільшення маси тіла, збільшення рівня креатиніну в крові, гіпофосфатемія, діарея та інфекція верхніх дихальних шляхів

Пацієнти дитячого віку

Явищами, про які повідомлялося найчастіше (> 20%) після застосування терапії з двома препаратами в обох когортах (маса тіла < 35 кг порівняно з ≥ 35 кг), були: інфекція сечовивідних шляхів, гіпертрихоз, риніт , підвищення температури, гіпертензія, інфекція верхніх дихальних шляхів, вірусна інфекція, сепсис та запор.

Частота злоякісних новоутворень. Загальна кількість випадків злоякісних новоутворень у пацієнтів в окремих дослідженнях була аналогічною у групах, які отримували базиліксімб та препарат порівняння. Лімфома/лімфопроліферативні розлади (ЛПР) спостерігалися у 0,1% (1 з 701) пацієнтів у групі, яка отримувала базиліксимаб, порівняно з 0,3% (2 з 595) пацієнтів, які отримували плацебо, в обох випадках комбінації з подвійною та потрійною імуносупресивну терапію. Про інші злоякісні новоутворення повідомлялося у 1,0% (7 із 701) пацієнтів у групі, яка отримувала базиліксимаб, порівняно з 1,2% (7 із 595) пацієнтів, які отримували плацебо. У поєднаному аналізі двох п'ятирічних продовжених досліджень частота випадків ЛПР та раку при застосуванні базиліксимабу (7%, 21 з 295) та плацебо (7%, 21 з 291) виявилася однаковою (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота випадків інфекції. Загальна частота випадків та профіль вірусних, бактеріальних та грибкових інфекцій у пацієнтів, які отримували базиліксимаб або плацебо у комбінації з подвійною або потрійною імуносупресивною терапією, у всіх групах була близька. Загальна частота випадків становила 75,9% у групі, яка отримувала базиліксимаб, та 75,6% у групі, яка отримувала плацебо, а частота випадків серйозної інфекції склала 26,1% та 24,8% відповідно. Частота випадків цитомегаловірусних інфекцій була подібна до обох груп (14,6% порівняно з 17,3%) після подвійної або потрійної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота випадків смерті після подвійної або потрійної терапії була близька в групах, які отримували базиліксимаб (2,9%) і плацебо (2,6%), при цьому найбільш поширеною причиною смерті в обох експериментальних групах були інфекції (базиліксімаб). ,3%), плацебо – ndash; 1,4%). У поєднаному аналізі двох п'ятирічних продовжених досліджень частота випадків і причина смерті залишалися подібними в обох групах лікування (базиліксімаб – 15%, плацебо – 11%). При цьому основною причиною смерті були порушення, пов'язані з серцево-судинною системою, такі як серцева недостатність та інфаркт міокарда (базиліксімаб – 5%, плацебо – 4%).

Побічні реакції з постмаркетингових спонтанних повідомлень

Наступні побічні реакції були виявлені на основі постмаркетингових спонтанних повідомлень та класифіковані за класами систем органів. Оскільки про ці реакції повідомлялося добровільно з популяцій невідомої чисельності, оцінити їх точну частоту неможливо.

З боку імунної системи

Алергічні реакції/анафілактоїдні реакції, такі як висипання, кропив'янка, свербіж, чхання, тяжке дихання, бронхоспазм, задишка, набряк легенів, серцева недостатність, гіпотензія, тахікардія, дихальна недостатність, синдром підвищеної проникності капілярів (див. ) та синдром вивільнення цитокіну.

У клінічних дослідженнях Сімулект призначали хворим у разових дозах до 60 мг та у багаторазових дозах до 150 мг протягом 24 діб без прояву несприятливих гострих ефектів.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після розчинення термін зберігання становить 24 години при температурі від 2 до 8°С і не більше 4 годин при кімнатній температурі.

Сімулект широко застосовується в сучасній хірургічній трансплантології у дорослих та дітей з вперше пересадженою ниркою для попередження розвитку гострої реакції відторгнення в ранньому післяопераційному періоді.