Тарцева таблетки в/о 150 мг № 30

10 таблеток по 150 мг в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, круглі, двоопуклі, на одній стороні таблетки напис "TARCEVA 150" коричневого кольору та оригінальний логотип.< /p>

Ерлотиніб потужно інгібує внутрішньоклітинне фосфорилювання рецептора епідермального фактора росту HER1/EGFR(HER1 = рецептор епідермального фактора росту людини 1 типу/EGFR = рецептор епідермального фактора росту). Експресія HER1/EGFR спостерігається на поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях пригнічення фосфотирозину EGFR гальмує зростання ліній пухлинних клітин та/або призводить до їх загибелі.

Мутації EGFR можуть призвести до постійної активації проліферативних та антиапоптотичних сигнальних шляхів у клітині. Висока ефективність ерлотинібу щодо блокування EGFR-залежних сигнальних шляхів в пухлинах, що несуть мутацію EGFR, обумовлена ​​міцним зв'язуванням ерлотинібу з АТФ-зв'язувальним ділянкою мутованого кіназного домену EGFR. При цьому блокується каскад сигнальних реакцій, внаслідок чого пригнічується проліферація клітин та запускається внутрішній шлях загибелі клітин.

Експозиція

Після прийому внутрішньо 150 мг ерлотинібу у рівноважному стані медіана C_max ерлотинібу у плазмі 1.995 нг/мл. Перед прийомом наступної дози через 24 години медіана C_min ерлотинібу в плазмі 1.238 нг/мл. Медіана AUC у міждозовому інтервалі при досягненні рівноважної концентрації становить 41.3 мкг/год. × мл.

Всмоктування

Ерлотиніб добре всмоктується після прийому внутрішньо. Має тривалу фазу всмоктування, а середнє значення TC_max у плазмі становить 4 год. Згідно з даними дослідження на здорових добровольцях біодоступність ерлотинібу – 59%, прийом їжі може збільшувати його біодоступність.

Після всмоктування в крові ерлотиніб на 95% знаходиться у зв'язаному стані, в першу чергу з білками плазми крові (альбумін та альфа1-кислий глікопротеїн). Вільна фракція складає приблизно 5%.

Розподіл

Здається V_d- 232 л з розподілом у тканину пухлини. У зразках пухлинної тканини людини на 9 день лікування ерлотинібом у дозі 150 мг/добу середня концентрація ерлотинібу дорівнює 1.185 нг/г, що становить 63% від С_max у плазмі в рівноважному стані. Концентрація основних активних метаболітів у тканині пухлини 160 нг/г, що відповідає 113% C_max у плазмі у рівноважному стані. Дослідження з вивчення розподілу в тканинах міченого ¹⁴З ерлотинібу після перорального прийому у безтимусних мишей з мутацією за геном nude з НТ5 пухлинним ксенотрансплантатом (з використанням загальної ауторадіографії) продемонстрували швидкий та інтенсивний розподіл у тканині. C_max у тканині склала близько 73% концентрації ерлотинібу, TC_max у тканині - 1 год.

Метаболізм

Ерлотиніб метаболізується ізоферментами системи цитохрому Р450 головним чином за участю ізоферменту CYP3A4 та меншою мірою CYP1A2.

Позапечінковий метаболізм за допомогою ізоферменту CYP3A4 у кишечнику, ізоферменту CYP1А1 у легенях, ізоферменту CYP1B1 у тканині пухлини забезпечує метаболічний кліренс ерлотинібу. Дослідження in vitro свідчать, що 80-95% ерлотинібу метаболізується за участю ізоферменту CYP3A4.

Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-деметилювання одного з бічних або обох ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з наступним гідролізом до арилкарбонової кислоти; 3) ароматичне гідроксилювання фенілу-цетиленової частини молекули. Основні метаболіти утворюються в результаті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів і мають активність, порівнянну з ерлотинібом у доклінічних дослідженнях in vitro і на моделях пухлин in vivo. Вони присутні в плазмі в концентраціях, які становлять 10% концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика аналогічна фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення

Метаболіти та слідові кількості ерлотинібу виводяться переважно з жовчю (>90%), нирками виводиться невелика кількість перорально введеної дози.

Кліренс

При монотерапії препаратом Тарцева^® середній кліренс 4.47 л/год, а середній T_1/2 36.2 год. Отже, очікується, що C_{ss < /sub>буде досягнуто на 7-8 день. Значного зв'язку між кліренсом, віком, масою тіла, статтю та расою хворого не виявлено.}

Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких показників: концентрації загального білірубіну, альфа1-кислого глікопротеїну та куріння нині. Зниження кліренсу ерлотинібу відмічено при підвищенні концентрації загального білірубіну та альфа1-кислого глікопротеїну, а його підвищення – у курців.

Одночасне застосування гемцитабіну не впливало на кліренс ерлотинібу.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Спеціальні дослідження у дітей та літніх пацієнтів не проводилися.

Порушення функції печінки

Ерлотиніб переважно виводиться з жовчю. Експозиція ерлотинібу однакова у пацієнтів із середнім ступенем порушення печінкової функції (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) та у пацієнтів без порушення функції печінки, в т.ч. і у пацієнтів з первинним осередком пухлини в печінці або з метастазами до печінки.

Порушення функції нирок

Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками у незначних кількостях – менше 9% одноразової дози. Клінічні дослідження у хворих із порушенням функції нирок не проводились.

Куріння

Куріння збільшує кліренс та знижує експозицію ерлотинібу. AUC_0-infinity у людей, що палять, склала 1/3 від AUC_0-infinity у некурящих/колишніх курців. Зниження експозиції, що спостерігалося, у активних курців можливе пов'язане з індукцією ізоферменту CYP1A1 у легенях та ізоферменту CYP1А2 у печінці.

У пацієнтів, що палять з недрібноклітинним раком легені C_ss^min становила 0.65 мкг/мл, що в 2 рази нижче, ніж у некурців/колишніх курців (1.28 мкг/мл ). При цьому кліренс ерлотинібу збільшується на 24%.

При збільшенні дози ерлотинібу від 150 мг до 300 мг (доза, що максимально переноситься) спостерігається дозозалежне збільшення експозиції ерлотинібу. C_ss^minерлотинібу в дозі 300 мг у курців становила 1.22 мкг/мл.

Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

АТС код L01X E03.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 та помірним інгібітором CYРЗА4 та CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro.

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме через обмежену експресію CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірним інгібітором CYP1A2 експозиція ерлотинібу (AUC) суттєво збільшується – на 39%, а максимальна концентрація (C_max) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином, експозиція (AUC) активного метаболіту збільшується на 60% та 48% для AUC та _Cmax відповідно. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлено. Тому необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева зципрофлоксацином або потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад з флувоксаміном). Якщо спостерігаються побічні реакції, пов'язані з ерлотинібом, дозу можна зменшити.

Попереднє лікування або супутнє застосування препарату Тарцева не призводило до зміни кліренсу прототипічних субстратів CYP3A4 – мідазоламу та еритроміцину. Однак відмічалось зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24%. В ході іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв'язку з цим значні взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронізації може викликати взаємодію з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 і виводяться виключно за допомогою цього метаболічного шляху. У пацієнтів з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично обумовленими розладами глюкуронізації (наприклад синдром Жильбера) можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їхнє лікування потребує обережності.

Ерлотиніб метаболізується в печінці за участю печінкових цитохромів у людини, переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою – – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм за участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можливі потенційні взаємодії з діючими речовинами, які метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYРЗА4 знижують метаболізм ерлотинібу та збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально двічі на добу протягом 5 днів) – потужним інгібітором CYP3A4 – призводив до зростання експозиції ерлотинібу (на 86% AUC та на 69% C _max ). Необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева з потужними інгібіторами CYРЗА4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцину, кларитроміцину. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу препарату Тарцева.

Потужні індуктори активності CYРЗА4 збільшують метаболізм ерлотинібу та значно знижують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів) – потужного індуктора CYP3A4 – призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69%. При одночасному застосуванні рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг препарату Тарцева середня експозиція ерлотинібу (AUC) становить 57,5% після одноразового прийому Тарцеви у дозі 150 мг за відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування препарату Тарцева та індукторів CYРЗА4 ^. Пацієнтам, які потребують супутнього лікування препаратом Тарцева ^® та потужним індуктором CYP3A4 (таким як рифампіцин), слід розглянути питання про підвищення дози препарату Тарцева до 300 мг при ретельному спостереженні за станом пацієнта з точки зору безпеки (у тому числі за функцією нирок, печінки та рівнем електролітів сироватки крові). При добрій переносимості протягом більше 2 тижнів дозу препарату Тарцева можна збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу можливе при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, які містять звіробій препарати). Застосування цих засобів у поєднанні з ерлотинібом вимагає обережності. По можливості слід призначити альтернативні лікарські засоби, які є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину

Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНО) та кровотеч, у тому числі окремі випадки з летальним кінцем, при застосуванні препарату Тарцева та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. Пацієнтам, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб та статини

При комбінованому застосуванні препарату Тарцева та статинів може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що рідко спостерігається.

Застосування ерлотинібу пацієнтам, що палять.

Результати фармакокінетичної взаємодії у пацієнтів, що не палять, і курців на даний момент показали, що куріння зменшує AUC _inf , C _max і концентрацію ерлотинібу в плазмі крові через 24 години на 2, 8; 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно радити припинити курити до початку лікування препаратом Тарцева ^.у зв'язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу в плазмі при продовженні куріння. Враховуючи результати дослідження CURRENTS, не було отримано даних на користь застосування активним курцям вищої дози ерлотинібу 300 мг порівняно з рекомендованою дозою 150 мг. Дані безпеки були порівнянними для доз 300 і 150 мг; проте спостерігалося суттєве підвищення частоти висипу, інтерстиціального захворювання легень та діареї у пацієнтів, які отримують більш високі дози ерлотинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну

Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючої речовини Р-глікопротеїну. Одночасне застосування Тарцева та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад, циклоспорину та верапамілу) може призвести до порушення розподілу та/або виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема токсичної дії на центральну нервову систему, не встановлені. Необхідно бути обережними в таких ситуаціях.

Ерлотиніб та лікарські засоби, що впливають на рН

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу та його біодоступність. При одночасному застосуванні Тарцева з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) та максимальна концентрація (C_max) зменшувалися на 46% і 61% відповідно. При цьому _Tmax або період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні препарату Тарцева з ранитидином (300 мг), антагоністом Н ₂-рецепторів, експозицією ерлотинібу (AUC) та максимальною його концентрацією (C_max) зменшувалися на 33% і 54% відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози Тарцева при одночасному прийомі з такими препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли препарат Тарцева призначався за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і C ерлотинібу зменшувалися тільки на 15% і 17% відповідно . Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчався, проте можливе порушення всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу у плазмі. Отже, слід уникати комбінованого застосування ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи. При необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Тарцева ці лікарські засоби слід приймати не менше ніж за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози препарату Тарцева. Якщо призначається ранітидин, його прийом слід чергувати з прийомом препарату Тарцева: препарат слід приймати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб та гемцитабін.

У ході дослідження Ib фази не було виявлено суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу та ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та карбоплатин/паклітаксел. Ерлотиніб збільшує концентрацію платини у плазмі крові. Одночасний прийом ерлотинібу з карбоплатином та паклітакселом призводить до статистично значущого, але клінічно значущого підвищення експозиції загальної платини (AUC0-48) на 10,6%. Підвищення експозиції карбоплатину може бути пов'язане з іншими факторами, наприклад порушенням функції нирок. Не виявлено значного впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу.

Ерлотиніб та капецитабін. Капецитабін підвищує концентрацію ерлотинібу. Застосування ерлотинібу в комбінації з капецитабіном у порівнянні з монотерапією ерлотинібу призводить до статистично значущого підвищення експозиції ерлотинібу (AUC) та незначного підвищення максимальної концентрації ерлотинібу. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Діюча речовина: ерлотиніб;

1 таблетка містить ерлотинібу 150 мг у формі ерлотинібу гідрохлориду 163,93 мг;

інші складові: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмаль-гліколят (тип А); натрію лаурилсульфат; магнію стеарат;

плівкова оболонка: Опадрі білий Y-5-7068 (гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, макрогол 400, діоксид титану (Е 171)).

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами не проводилися, проте дія ерлотинібу не передбачає порушень психомоторних реакцій.

Застосування препарату Тарцева^® протипоказане при вагітності та в період лактації.

Під час лікування препаратом Тарцева^® і, як мінімум, протягом 2 тижнів після його закінчення слід застосовувати надійні методи контрацепції.

Безпека та ефективність Тарцеви у дітей та підлітків віком до 18 років не вивчалися.

Недрібноклітинний рак легені

• перша лінія терапії місцево-поширеного або метастатичного (IIIB-IV стадії) недрібноклітинного раку легені з активуючими мутаціями в гені EGFR;
• підтримуюча терапія місцево-поширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легені за відсутності прогресування захворювання після 4 курсів першої лінії хіміотерапії на основі препаратів платини;
• місцево-поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені після невдачі однієї або більше схем хіміотерапії.

Рак підшлункової залози

• перша лінія терапії місцево-поширеного або метастатичного раку підшлункової залози у комбінації з гемцитабіном.

• важке порушення функції печінки (10 і більше балів за шкалою Чайлд-П'ю);
• важке порушення функції нирок;
• вагітність;
• період годування груддю;
• вік до 18 років (безпека та ефективність не вивчалися);
• виражена гіперчутливість до ерлотинібу або будь-якого компонента препарату.

З обережністю слід призначати препарат пацієнтам, що палять; при порушеннях функції печінки; пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція; одночасно з прийомом потужних індукторів або інгібіторів ізоферменту CYP3A4; при пептичній виразці або дивертикулярній хворобі в даний час або в анамнезі; одночасно з антиангіогенними лікарськими засобами, кортикостероїдами, НПЗП; пацієнтам, які одержують хіміотерапію, яка включає таксани.

Препарат приймають внутрішньо, 1 раз на добу, не менше ніж за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі.

Недрібноклітинний рак легені

Рак підшлункової залози

Призначають по 100 мг щодня, тривало, у комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію з медичного застосування гемцитабіну, показання – рак підшлункової залози). При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Тарцева слід припинити. Якщо у пацієнта протягом 4-8 тижнів лікування не розвивається висип, подальшу терапію препаратом Тарцева слід переглянути.

Особливі вказівки щодо дозування

При супутній терапії субстратами або модуляторами ізоферменту CYP3А4 може знадобитися зміна дози препарату Тарцева^®. При необхідності доза препарату Тарцева знижується на 50 мг поступово.

Порушення функції печінки

Незважаючи на те, що експозиція ерлотинібу була однаковою у пацієнтів із середнім ступенем порушення печінкової функції (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) та у пацієнтів без порушення функції печінки, необхідно виявляти обережність при призначенні препарату Тарцева^{® ;} хворим з порушенням функції печінки. Прийом препарату Тарцева ^® не рекомендується при тяжкому порушенні функції печінки.

При розвитку тяжких небажаних реакцій слід розглянути питання про зниження дози або перерву терапії препаратом Тарцева^®. Безпека та ефективність у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (активність АЛТ та АСТ більш ніж у 5 разів вища за ВГН) не вивчалися.

Порушення функції нирок

Безпека та ефективність у хворих з порушенням функції нирок (концентрація креатиніну в сироватці крові більш ніж у 1.5 рази вища за ВГН) не вивчалися. Відповідно до фармакокінетичних даних при легкій та помірній нирковій недостатності корекції дози не потрібно. Прийом препарату Тарцева ^® не рекомендується при тяжкому порушенні функції нирок.

Дитячий вік

Безпека та ефективність препарату Тарцева^® у хворих віком до 18 років не вивчалися.

Куріння

Куріння знижує експозицію ерлотинібу на 50-60%. Максимально переносима доза препарату Тарцева у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені становить 300 мг. Віддалені результати ефективності та безпеки застосування доз вище рекомендованих на початку лікування у пацієнтів, які продовжують куріння, не встановлені.

Для оцінки частоти небажаних ефектів використовують такі категорії: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000), включаючи окремі випадки.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота, блювання, стоматит, біль у животі, метеоризм, диспепсія; часто – шлунково-кишкові кровотечі (включаючи окремі випадки з летальним кінцем), деякі з яких були пов'язані з одночасним застосуванням варфарину або нестероїдних протизапальних засобів; нечасто - перфорація ШКТ, у деяких випадках із летальним кінцем.

З боку обміну речовин: дуже часто – анорексія.

З боку гепатобіліарної системи: часто – порушення функції печінки (включаючи підвищення активності АЛТ, АСТ, концентрації білірубіну); рідко – печінкова недостатність (в т.ч. з летальним кінцем).

З боку органу зору:дуже часто - кон'юнктивіт, сухий кератокон'юнктивіт; часто – кератит; нечасто - порушення зростання вій (включаючи врощі вії, надмірне зростання та потовщення вій); дуже рідко - виразка або перфорація рогівки.

З боку дихальної системи: дуже часто - кашель, задишка; часто – носові кровотечі; нечасто - симптоми, подібні до інтерстиціальних захворювань легень, включаючи випадки з летальним кінцем.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: дуже часто - висипання (еритематозні та папуло-пустульозні висипання, які з'являлися або посилювалися під впливом сонячних променів), свербіж, сухість шкіри, алопеція; часто – пароніхій; тріщини шкіри, як правило, не мають серйозного характеру, в більшості випадків асоційовані з висипом і сухістю шкіри; нечасто - гіперпігментація, гірсутизм, зміни вій/бров, ламкість та розшарування нігтів; зареєстровані випадки бульозного, ексфоліативного і поразки шкіри, що супроводжується утворенням пухирів, включаючи дуже рідкісні випадки підозри на розвиток синдрому Стівенса-Джонсона/токсичного епідермального некролізу, в деяких випадках з летальним кінцем.

З боку нервової системи:дуже часто - головний біль, невропатія.

З боку психіки: дуже часто – депресія.

Інші: дуже часто - підвищена стомлюваність, важкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія, сепсис, флегмона), лихоманка, озноб, зниження маси тіла.

Одноразовий прийом ерлотинібу внутрішньо до 1000 мг здоровими добровольцями та до 1600 мг 1 раз на тиждень пацієнтами з онкологічними захворюваннями переносилися добре. Однак повторний прийом ерлотинібу в дозі 200 мг двічі на добу здоровими добровольцями вже через кілька днів переносився погано.

При прийомі ерлотинібу в дозі вище рекомендованої можуть спостерігатися важкі небажані явища, такі як діарея, шкірні висипання та можливе підвищення активності печінкових трансаміназ.

У разі підозри на передозування лікування припиняють та проводять симптоматичну терапію. Антидот до ерлотинібу невідомий.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Препарат призначається для лікування недрібноклітинного раку легень та раку підшлункової залози.