Телдіпін таблетки по 80 мг/5 мг, 30 шт.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістерів у картонній коробці.

Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості:
Телдіпін, таблетки по 80 мг/5 мг овальні, злегка двоопуклі, двошарові таблетки, з одного боку коричнево-жовтого кольору, мармурові, з іншого боку - від білого до майже білого кольору.

Тельмізартан.

Механізм дії.

Тельмізартан – специфічний та ефективний антагоніст рецепторів ангіотензину II (тип АТ1). Тельмізартан з дуже високою спорідненістю замінює ангіотензин II у місцях його зв'язування на рецепторах субтипу АТ1, які відповідають за активність ангіотензину II. Тельмізартан не має жодного часткового агоністичного впливу на АТ1-рецептор. Тельмізартан селективно пов'язує рецептор АТ1. Зв'язування є довготривалим. Тельмізартан не виявляє спорідненості з іншими рецепторами, включаючи АТ2 та інші, менш вивчені АТ-рецептори. Функціональна роль цих рецепторів невідома, як невідомо ефект їхнього можливого «надстимулювання» ангіотензину II, рівень якого підвищується під впливом тельмізартану. Тельмізартан знижує рівень альдостерону у плазмі крові. Тельмізартан не пригнічує ренін у плазмі крові людини, не блокує іонні канали. Тельмізартан не пригнічує ангіотензинперетворюючого ензим (кініназу II), ензим, також руйнує брадикінін. Тому не слід очікувати потенціювання побічних ефектів, опосередкованих брадикініном.

У людини телмісартан у дозі 80 мг майже повністю інгібує підвищення артеріального тиску, спричиненого ангіотензином II. Блокуючий ефект зберігається протягом 24 годин і залишається відчутним до 48 годин.

Клінічна ефективність та безпека

Лікування есенціальної гіпертензії

Після першої дози тельмізартану антигіпертензивна активність поступово виявляється протягом 3 годин. Максимальне зниження АТ досягається через 4-8 тижнів від початку лікування та зберігається при тривалій терапії.

Антигіпертензивний ефект міститься постійно протягом 24 годин після прийому препарату, включаючи останні 4 години перед наступним прийомом, що підтверджено при амбулаторному моніторингу артеріального тиску. Це було підтверджено співвідношенням показників зниження артеріального тиску перед прийомом наступної дози та максимального зниження артеріального тиску, що становить більше 80% після прийому 40 та 80 мг тельмізартану в ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень. Існує очевидний взаємозв'язок дози та часу до відновлення початкового систолічного тиску крові. Аналогічні дані щодо діастолічного тиску крові суперечливі.

У хворих на артеріальну гіпертензію телмісартан знижує як систолічний, так і діастолічний тиск без впливу на частоту пульсу. Вплив діуретичного та натрійуретичного ефекту препарату на його гіпотензивну дію сьогодні не визначено. Антигіпертензивна ефективність тельмізартану можна порівняти з ефективністю препаратів, що стосуються інших класів антигіпертонічних лікарських засобів (продемонстровано клінічними дослідженнями порівняння тельмізартану з амлодипіном, атенололом, еналаприлом, гідрохлортіазидом та лізиноприлом).

При раптовому припиненні лікування телмісартаном артеріальний тиск поступово протягом декількох днів повертається до параметрів, що спостерігалися до лікування, без синдрому відміни.

Під час клінічних досліджень, у яких порівнювали два антигіпертензивні препарати, частота появи сухого кашлю була значно нижчою у пацієнтів, які приймали телмісартан, ніж у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ.

Запобігання серцево-судинним захворюванням

У дослідженні ONTARGET (поточного міжнародного дослідження застосування тельмізартану самостійно та в комбінації з раміприлом) порівнювали вплив телмісартану, раміприлу та комбінації телмісартану-раміприл на результати лікування серцево-судинних захворювань у 25 620 пацієнтів віком від 55 років, , інсультом, транзиторною ішемічною атакою, захворюванням периферичних артерій в анамнезі або діабетом II типу, супроводжується ураженням органів-мішеней (наприклад, ретинопатією, гіпертрофією лівого шлуночка, макро- або мікроальбумінурією). Ці пацієнти належали до групи ризику серцево-судинних захворювань.

Пацієнтів рандомізували в одну з трьох груп лікування: телмісартану 80 мг (n = 8542), раміприл 10 мг (n = 8576), комбінацію тельмізартану 80 мг і раміприлу 10 мг (n = 8502). Середня тривалість спостереження становила 4,5 роки.

Ефект тельмізартану був аналогічний ефекту раміприлу щодо зниження первинної комбінованої кінцевої точки щодо серцевої смерті, інфаркту міокарда без летального результату, інсульту без летального результату або госпіталізації з приводу серцевої недостатності. Частота первинної кінцевої точки була подібною до групи тельмізартану (16,7%) і раміприлу (16,5%). Співвідношення ризиків для тельмізартану порівняно з раміприлом склало 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (відсутність переваг) = 0,0019 за граничного значення 1,13). Показник летальності з усіх причин склав 11,6% та 11,8% відповідно для пацієнтів, які отримували телмісартан та раміприл.

Тельмізартан показав однакову з раміприлом ефективність за попередньо визначеною вторинною кінцевою точкою (летального результату, спричиненого серцево-судинними захворюваннями, інфарктом міокарда без летального результату та інсульту без летального результату) [0,99 (97,5% CI 0,90 - 1,08 ), p = 0,0004], первинної кінцевої точки в референтному дослідженні HOPE (The HeartOutcomes Prevention Evaluation Study), яке вивчало ефект раміприлу порівняно з плацебо.

Під час дослідження TRANSCEND пацієнти з непереносимістю АПФ-I були рандомізовані в групу тельмізартану 80 мг (n = 2954) або плацебо (n = 2972), причому інші критерії включення були такими ж, як у дослідженні ONTARGET. Обидва препарати застосовували додатково до стандартного лікування.

Середня тривалість спостереження склала 4 роки та 8 місяців. Не було виявлено жодної значущої різниці у частоті первинної комбінованої кінцевої точки (серцева смерть, інфаркт міокарда без летального результату, інсульт без летального результату або госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності) [15,7% для тельмізартану та 17% у групі плацебо, з відносним ризиком 0,92 (95% CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Існують докази переваги тельмізартану порівняно з плацебо за попередньо визначеною вторинною комбінованою кінцевою точкою (серцева смерть, інфаркт міокарда без летального результату та інсульт без летального результату [0,87 (95% CI 0,76 - 1,00, p = 0,04) . Відсутні докази переваги за показником летальності від серцево-судинних захворювань (відносний ризик 1,03, 95% CI 0,85 – 1,24).

Про кашель та ангіоневротичний набряк менш часто повідомляли пацієнти, які приймали телмісартан, ніж пацієнти, які приймали раміприл, хоча про артеріальну гіпотензію частіше повідомляли при прийомі тельмізартану.

Поєднання тельмізартану та раміприлу не забезпечив кращого ефекту порівняно з раміприлом або телмісартаном, які застосовували окремо. При комбінації препаратів летальність від серцево-судинних захворювань та летальність з усіх причин були вищими у кількісному відображенні. Крім того, зафіксована значно вища частота виникнення гіперкаліємії, ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії та запаморочення у групі комбінованого лікування. Незважаючи на це, для цієї популяції застосування комбінації тельмізартану та раміприлу не рекомендується.

Під час дослідження «Превентивне лікування з метою ефективного запобігання повторному інсульту» (PRoFESS) у пацієнтів віком від 50 років, які недавно перенесли інсульт, частіше розвиток сепсису відзначали при застосуванні тельмізартану порівняно з плацебо, 0,70% та 0,49% відповідно [RR 1,43 (довірчий інтервал 95% 1,00) -2,06)]; частота сепсису з летальним кінцем була вищою у пацієнтів, які приймали телмісартан (0,33%) порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (0,16%) [RR 2,07 (95% довірчий інтервал 1,14-3,76) ].

Встановлено підвищений рівень частоти проявів сепсису на фоні прийому тельмізартану може мати випадковий характер або залежати від досі не встановленого механізму.

У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET та VA NEPHRON-D (дослідження лікування діабетичної нефропатії у пацієнтів похилого віку)) вивчали застосування комбінації інгібіторів АПФ з блокаторами рецепторів ангіотензину II.

Дослідження ONTARGET проведено за участю пацієнтів із серцево-судинними та цереброваскулярними захворюваннями або цукровим діабетом II типу з ознаками пошкодження органів-мішеней. Дослідження VA NEPHRON-D проведено за участю пацієнтів із цукровим діабетом II типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не виявили потужного позитивного впливу на нирки та/або серцево-судинну систему та зменшення летальності, проте спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності та/або гіпотензії порівняно з монотерапією.

З огляду на подібні фармакодинамічні властивості ці результати також застосовують і до інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Всмоктування.

Тельмізартан швидко абсорбується, але кількість препарату, абсорбується, неоднакова. Середня біодоступність телмісартану становить приблизно 50%. При застосуванні тельмізартану з їжею зменшується площа під кривою «концентрація/час» (AUC) для тельмізартану від 6% (доза 40 мг) до 19% (доза 160 мг). Через 3 години після прийому концентрація в плазмі стає такою ж, як і при застосуванні тельмізартану натще.

Лінійність/нелінійність.

Розподіл.

Тельмізартан значною мірою пов'язується з білками плазми крові (більше 99,5%), головним чином з альбумінами та альфа-1-кислим глікопротеїном. Середній об'єм розподілу (Vss) у стані рівноваги становить приблизно 500 л.

Метаболізм.

Тельмізартан метаболізується шляхом кон'югації в глюкуронід вихідної сполуки, не має фармакологічної активності.

Виведення.

Тельмізартан характеризується біекспоненціальною фармакокінетичною кривою з термінальним періодом напіввиведення понад 20 годин. Максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) і меншою мірою АUS зростає непропорційно дозам. При застосуванні тельмізартану у рекомендованих дозах клінічно значущої кумуляції не виявлено. Концентрація у плазмі крові вища у жінок, ніж у чоловіків, без відповідного впливу на ефективність.

Після прийому та введення телмісартану майже повністю виводиться з калом, головним чином у незміненому вигляді. Кумулятивна екскреція із сечею становить менше 1% прийнятої дози. Загальний кліренс із плазми крові (Cltot) високий (приблизно 1000 мл/хв) порівняно з потоком крові через печінку (приблизно 1500 мл/хв).

Особливі категорії пацієнтів.

Пол.

Спостерігалася різниця в плазмових концентраціях залежно від статі, причому Cmax та AUC відповідно у 3 та 2 рази вище у жінок у порівнянні з чоловіками.

Пацієнти похилого віку.

Фармакокінетика тельмізартану не відрізняється у пацієнтів похилого віку та пацієнтів віком до 65 років.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

У пацієнтів з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок спостерігалося подвоєння концентрації тельмізартану у плазмі. Однак у пацієнтів з нирковою недостатністю, які підлягають діалізу, спостерігалися нижчі концентрації у плазмі. Тельмізартан активно зв'язується з білками плазми у пацієнтів з нирковою недостатністю та не виводиться при діалізі. Період напіввиведення не змінюється у пацієнтів із порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів із порушеннями печінки виявили зростання абсолютної біодоступності майже на 100%. Період напіввиведення цих пацієнтів не змінюється.

Амлодипін

Всмоктування, розподіл, зв'язування з білками плазми.

Після перорального застосування терапевтичних доз амлодипін добре абсорбується з максимальними рівнями крові через 6-12 годин після прийому. Біодоступність становить 64-80%.

Об'єм розподілу амлодипіну становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5% амлодипіну, що циркулює у загальному кровообігу, зв'язується з білками плазми.

Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Метаболізм/виведення.

Термінальний період напіввиведення амлодипіну з плазми становить приблизно 30-50 годин, що відповідає дозування 1 раз на добу. Амлодипін екстенсивно метаболізується у печінці до неактивних метаболітів. 10% первинного амлодипіну та 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Клінічні дані щодо прийому амлодипіну у пацієнтів з порушенням функції печінки обмежені. У пацієнтів з печінковою недостатністю спостерігається знижений кліренс амлодипіну, що призводить до збільшення періоду напіввиведення та збільшення AUC приблизно на 40-60%.

Пацієнти похилого віку.

Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну в плазмі дорівнює у молодих пацієнтів і пацієнтів похилого віку. У пацієнтів похилого віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до збільшення AUC та періоду напіввиведення. Збільшення значення AUC та подовження періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю були на рівні очікуваних для пацієнтів вікової групи, досліджувалося.

Блокатори рецепторів ангіотензину-II, комбінації. Телмісартан та амлодипін. Код АТХ C09D B04.

Під час клінічних досліджень не спостерігалося жодних взаємодій двох компонентів цієї фіксованої комбінації.

Взаємодії, характерні для комбінації.

Не проводилося жодних досліджень щодо взаємодії з іншими препаратами.

Потрібно взяти до уваги при одночасному застосуванні.

Інші антигіпертензивні лікарські засоби. Ефект зниження артеріального тиску при застосуванні препарату Телдіпін може бути посилений супутнім застосуванням інших антигіпертензивних лікарських засобів.

Лікарські засоби з потенціалом зниження артеріального тиску. На основі фармакологічних властивостей очікується, що деякі лікарські препарати можуть посилити гіпотензивні ефекти всіх антигіпертензивних препаратів, включаючи Телдипін, наприклад, баклофен, аміфостин. Більше того, ортостатична гіпотензія може посилитись через вживання алкоголю, прийом барбітуратів, наркотиків або антидепресантів.

Кортикостероїди (системне застосування). Зниження антигіпертензивного ефекту.

Взаємодії, пов'язані з телмісартаном.

Одночасне застосування не рекомендується.

Літій. Відомі випадки зворотного зростання концентрації літію у сироватці та підвищення токсичності під час супутнього прийому літію з інгібіторами АПФ та антагоністами рецепторів ангіотензину II, включаючи телмісартану. Якщо призначення цієї комбінації вважається за необхідне, під час супутнього застосування слід уважно контролювати рівень літію в сироватці крові.

Інші антигіпертензивні засоби, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС). Клінічні дані показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-(РААС) за допомогою комбінації інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскіреном пов'язана з більш високою частотою таких побічних ефектів, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження ниркової функції ) порівняно із застосуванням одного РААС-діючого агента.

Одночасне застосування вимагає обережності.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). НПЗП (тобто ацетилсаліцилова кислота в протизапальних дозах, інгібітори ЦОГ-2 та неселективні НПЗЗ) можуть знижувати гіпотензивну дію антагоністів рецепторів. >

У деяких пацієнтів з погіршенням функції нирок (наприклад, пацієнти з зневодненням організму або пацієнти похилого віку з погіршенням функції нирок) комбінований прийом антагоністів рецепторів ангіотензину II та засобів, що гальмують ЦОГ, може призвести до подальшого погіршення функції нирок, включаючи можливість недостатність, яка зазвичай є оборотною. Тому цю комбінацію слід призначати обережно, особливо людям похилого віку. Пацієнтам слід забезпечити належну гідратацію; крім того, після початку комбінованої терапії, а також періодично надалі необхідно контролювати функцію нирок.

Раміпріл. В ході одного дослідження повідомлялося про те, що комбінований прийом тельмізартану та раміприлу призвів до збільшення в 2,5 рази AUC0-24 та Cmax раміприлу та раміприлату. Клінічна значимість цього спостереження невідома.

Потрібно взяти до уваги при одночасному застосуванні.

Дігоксин. При одночасному застосуванні тельмізартану з дигоксином відзначали підвищення середніх значень пікової (49%) та мінімальної (20%) концентрації дигоксину у плазмі крові. На початку застосування, при корекції дози та при відміні терапії телмісартаном необхідно контролювати рівень дигоксину, щоб підтримувати їх у терапевтичних межах.

Взаємодії, пов'язані з амлодипіном.

Одночасне застосування вимагає обережності.

Інгібітори CYP3A4.

При одночасному застосуванні інгібітору CYP3A4 еритроміцину молодим пацієнтам та дилтіазему пацієнтам похилого віку концентрація амлодипіну в плазмі збільшилася відповідно на 22% та 50%. Проте клінічна значимість цього спостереження не визначено. Не можна виключити, що потужні інгібітори CYP3A4 (а саме кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) можуть збільшувати концентрацію амлодипіну в плазмі більшою мірою, ніж дилтіазем. Амлодипін слід застосовувати з обережністю разом з інгібіторами CYP3A4. Однак не повідомлялося про якісь побічні явища, притаманні такій взаємодії.

Індуктори CYP3A4. При одночасному застосуванні з відомими індукторами CYP3A4 концентрація амлодипіну в плазмі може змінюватися. Тому слід контролювати артеріальний тиск і регулювати дозу як при, так і після одночасного застосування препаратів, зокрема, з потужними індукторами CYP3A4 (такими як рифампіцин, препарати, що містять звіробій продірявлений).

Грейпфрут або грейпфрутовий сік. Одночасне застосування 240 мл грейпфрутового соку з одноразовою пероральною дозою 10 мг амлодипіну 20 здоровим добровольцям не показало значного впливу на фармакокінетичні властивості амлодипіну. Одночасне застосування амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком досі не рекомендується, оскільки біодоступність може підвищитись у деяких пацієнтів, що призведе до збільшення антигіпертензивного ефекту.

Потрібно взяти до уваги при одночасному застосуванні.

Такролімус. Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, проте фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлений. Щоб уникнути токсичності такролімусу при одночасному застосуванні амлодипіну пацієнтам, які приймають такролімус, слід проводити регулярний моніторинг рівня такролімусу в крові та за необхідності коригувати дозу.

Циклоспорин. Дослідження взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводилися, за винятком застосування пацієнтам з трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0-40%. Для пацієнтів з трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та за необхідності зменшити дозу циклоспорину.

Симвастатин. Одночасне застосування багаторазових доз амлодипіну 10 мг і симвастатину в дозі 80 мг призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно із застосуванням тільки симвастатину. Для пацієнтів, які приймають амлодипін, дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.