Цисплатин-Тева розчин 0.5 мг/мл 50 мл №1

Розчин для інфузій 0,5 мг/мл:по 50 мл у флаконі. По 1 флакону у пачці.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості: прозорий розчин світло-жовтого кольору, практично вільний від видимих механічних включень.

Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є неорганічною сполукою, яка містить важкий метал – платину. Цисплатин зв’язується з усіма основами ДНК, особливо атомами N-7 гуаніну та аденіну, та інгібує синтез ДНК унаслідок формування перехресних зв’язків (зшивок) всередині ниток ДНК і між ними. Синтез білка та РНК також пригнічується, проте меншою мірою.

Хоча протипухлинна дія цисплатину пов’язана переважно з інгібуванням синтезу ДНК, існують і інші механізми його антинеопластичної дії. Зокрема, цисплатин підвищує імуногенність пухлин. Онколітична дія цисплатину порівнянна з дією алкілуючих речовин. Цисплатин також має імуносупресивні та антибактеріальні властивості і підвищує чутливість до опромінення.
Дія цисплатину на клітини не залежить від фази циклу.

Після внутрішньовенного введення у дозах 20–120 мг/м2 поверхні тіла цисплатин швидко розподіляється в усіх тканинах. Найвища концентрація платини спостерігається у печінці, передміхуровій залозі та нирках, дещо нижча – у сечовому міхурі, м’язах, яєчках, підшлунковій залозі та селезінці і найнижча – у кишечнику, надниркових залозах, серці, легенях, головному мозку, у тому числі мозочку. Через 2 години після введення понад 90 % загальної кількості цисплатину у плазмі крові зв’язується з білками. Цей зв’язок, імовірно, має необоротний характер. Зв’язаний з білками цисплатин не виявляє протипухлинних властивостей.

Фармакокінетика цисплатину нелінійна. Без участі ферментів він трансформується в один або кілька метаболітів. Після струминного внутрішньовенного введення у дозі 50–100 мг/м2 поверхні тіла процес елімінації цисплатину з плазми крові має двофазний характер. Тривалість періоду напіввиведення у першій фазі (розподілу) становить 10–60 хвилин, а у другій (термінальній) фазі – 2–5 діб. Період напіввиведення цисплатину з плазми крові триваліший у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Теоретично він також може бути більш тривалим у хворих з асцитом через інтенсивне зв’язування цисплатину з білками.

Унаслідок значного зв’язування платини з білками крові спостерігається тривале або неповне виведення цисплатину з організму. За період 84–120 годин із сечею виводиться 27–45 % введеної дози. При тривалих інфузіях кількість екскретованого із сечею цисплатину більша. Екскреція з калом мінімальна, невелика кількість платини виявляється у жовчному міхурі та товстому кишечнику.

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТХ L01X A01.

Нефротоксичні/ототоксичні препарати

Нефротоксичні препарати (наприклад цефалоспорини, аміноглікозиди, амфотерицин В або контрастні засоби) та ототоксичні лікарські засоби (наприклад аміноглікозиди, петльові діуретики) потенціюють токсичну дію цисплатину на нирки/слух. Під час або після лікування цисплатином слід з обережністю призначати препарати, які виводяться переважно нирками (такі як блеоміцин і метотрексат), оскільки цисплатин може знижувати ниркову елімінацію.

При комбінованому застосуванні іфосфаміду та цисплатину збільшується екскреція білка та посилюється нефротоксичність. Іфосфамід також потенціює ототоксичну дію цисплатину, хоча сам по собі іфосфамід не ототоксичний.

При комбінованій терапії цисплатином, блеоміцином та етопозидом зафіксовано кілька випадків зменшення концентрації літію у крові. Тому під час лікування рекомендується контролювати рівень літію.
Нефротоксична дія цисплатину може посилюватися при супутньому лікуванні гіпотензивними засобами, які містять фуросемід, гідралазин, діазоксид і пропранолол.

При супутньому застосуванні алопуринолу, колхіцину, пробенециду або сульфінпіразону дози цих препаратів часом доводиться коригувати, оскільки цисплатин спричиняє підвищення концентрації сечової кислоти у крові.

За винятком пацієнтів, яким цисплатин вводять у дозах понад 60 мг/м2 поверхні тіла і у яких сечовиділення не перевищує 1000 мл за 24 години, хворим не слід проводити форсований діурез з використанням петльових діуретиків, оскільки це може призвести до ураження нирок і посилення ототоксичності.

Ослабленні живі вакцини

Застосування вакцини проти жовтої лихоманки суворо протипоказане через ризик розвитку летального системного захворювання. З огляду на виникнення ризику системного захворювання рекомендується застосовувати інактивовані вакцини. Під час і протягом 3 місяців після закінчення лікування цисплатином не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Пероральні антикоагулянти

При одночасному застосуванні пероральних антикоагулянтів рекомендується регулярно перевіряти рівень показника міжнародного нормалізованого відношення (INR).

Фенотіазини, антигістамінні та інші засоби

Симптоми ототоксичної дії цисплатину (наприклад запаморочення, шум у вухах) можуть маскуватися при супутньому застосуванні антигістамінних препаратів, буклізину, циклізину, локсапіну, меклозину, фенотіазинів, тіоксантенів або триметобензамідів.

Протисудомні препарати

У пацієнтів, які отримують одночасно цисплатин та протисудомні препарати, концентрація останніх у сироватці крові може знижуватися до субтерапевтичних рівнів.

Цисплатин може зменшувати абсорбцію фенітоїну і, таким чином, знижувати ефективність протиепілептичної терапії. Протягом періоду лікування цисплатином суворо протипоказано розпочинати нову протиепілептичну терапію фенітоїном.

Піридоксин + альтретамін, комбінація

Під час одного рандомізованого клінічного дослідження було відзначено, що у пацієнток із прогресуючим раком яєчника відповідь на терапію гірша при супутньому застосуванні піридоксину з альтретаміном (гексаметилмеламіном) та цисплатином.

Паклітаксел

Було встановлено, що при введенні паклітакселу після цисплатину кліренс паклітакселу може знижуватися на 33 % і, таким чином, може посилюватися нейротоксичність.

Інші

Мієлосупресивна дія цисплатину посилюється при супутньому застосуванні інших препаратів, які пригнічують функцію кісткового мозку, або променевої терапії.
Застосування цисплатину в комбінації з блеоміцином та вінбластином може призвести до розвитку феномену Рейно.

У пацієнтів з метастатичними або поширеними пухлинами доцетаксел у комбінації з цисплатином спричинював більш тяжкий нейротоксичний ефект (залежний від дози та сенсорний), ніж обидві діючі речовини у вигляді монотерапії у схожих дозах.

Хелатуючі сполуки, зокрема пеніциламін, можуть знижувати ефективність лікування цисплатином.
При одночасному застосуванні цисплатину та циклоспорину слід враховувати надмірне пригнічення імунної системи з ризиком розвитку лімфопроліферації.

діюча речовина: цисплатин;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 0,5 мг або 1 мг цисплатину;

допомiжнi речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводилося. Проте побічні реакції (наприклад нефротоксичність, вплив на центральну нервову систему та органи чуття) можуть негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. Пацієнтам, у яких виникають такі побічні реакції (наприклад сонливість або блювання), не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Даних щодо застосування цисплатину вагітним недостатньо. Однак вважається, що у разі застосування у період вагітності цисплатин може спричиняти серйозні вади розвитку плода. Тому цисплатин не слід застосовувати вагітним.

Цисплатин екскретується у грудне молоко, тому годування груддю під час терапії цисплатином необхідно припинити.

У дітей перед початком наступного курсу лікування препаратом Цисплатин-Тева головні лабораторні показники (креатинін сироватки, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) мають повертатися до відповідних вікових норм.

Поширені або метастатичні злоякісні пухлини, зокрема рак яєчка (як паліативний засіб та в комплексі лікувальної поліхіміотерапії), рак яєчника (III та IV стадій), карцинома сечового міхура, плоскоклітинна епітеліома голови та шиїка

Препарат застосовують у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами.
Рак легень, цервікальні пухлини.

• Підвищена чутливість до цисплатину або інших препаратів, що містять платину або будь-який компонент препарату, в анамнезі;
• порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв);
• дегідратація організму (для запобігання розвитку серйозних порушень функції нирок необхідна перед- та постгідратація);
• пригнічення функції кісткового мозку;
• порушення слуху;
• нейропатія, викликана лікуванням цисплатином;
• період вагітності та годування груддю;
• застосування разом з вакциною проти жовтої лихоманки;
• застосування разом із проведенням профілактичної терапії фенітоїном.

Особливі заходи безпеки

Як і при роботі з будь-якими іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях з препаратом Цисплатин-Тева необхідно дотримуватись правил безпеки: обов'язково користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками), по можливості працювати під витяжкою.

Слід уникати потрапляння розчинів цисплатину в шкіру та/або слизові. Якщо це трапилося, уражене місце ретельно промити водою з милом і змастити кремом при появі подразнення (у деяких осіб, чутливих до платини, можуть спостерігатися реакції шкіри).

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з цисплатином.

Розчини, інструменти та матеріали, що не використовуються, які використовувалися при маніпуляціях з цисплатином, повинні бути знищені відповідно до певної процедури.

Дозування (розрахунок дози) цисплатину слід проводити особливо обережно.

Приготування розчину для інфузій

Цисплатин перед застосуванням слід розвести в асептичних умовах. При приготуванні та введенні розчину для інфузій не можна використовувати алюмінієві інструменти, якщо вони можуть контактувати з препаратом (це стосується систем внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприців).

Необхідну кількість концентрату для розчину для інфузій, розраховану згідно з наступними рекомендаціями, розвести 1–2 л 0,9% розчину натрію хлориду або сумішшю 0,9% розчину натрію хлориду та 5% розчину глюкози у співвідношенні 1:1 (у такому розчин концентрація натрію хлориду становить 0,45%, а глюкози – 2,5%.

У разі неможливості гідратації перед введенням цисплатину концентрат також може бути розведений сумішшю 0,9% розчину хлориду натрію та 5% розчину маніту у співвідношенні 1:1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду становить 0,45%, а маніту – 2 5%). ).

Можна використовувати лише прозорі та безбарвні розчини без видимих ​​механічних включень. Якщо розчин не прозорий або містить осад, його не слід використовувати. Розчин для інфузій слід вводити одноразово.

Дози для дорослих та дітей

Дози цисплатину визначають залежно від нозології, очікуваної реакції на терапію, а також з урахуванням того, застосовується цисплатин у вигляді монотерапії або як складова комбінованої хіміотерапії. Нижченаведені дози рекомендовані як для дорослих, так і для дітей.

При монотерапії рекомендуються такі схеми лікування:

• одноразове введення дози 50–120 мг/м ² поверхні тіла кожні 3–4 тижні;
• щоденне введення доз 15–20 мг/м ² поверхні тіла протягом 5 днів із повторенням курсу кожні 3–4 тижні.

При комбінованій хіміотерапії дози повинні бути нижчими. Зазвичай цисплатин призначають у дозі 20 мг/м ² поверхні тіла або кожні 3–4 тижні.

Почати наступний курс лікування можна лише після комплексної оцінки стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку порушень функції нирок або придушенні функції кісткового мозку дози препарату необхідно відповідним чином знижувати.

Розчин для інфузій можна вводити лише шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії.

Розчин для інфузій слід вводити протягом 6–8 годин. Протягом 6-12 годин до введення препарату та не менше 6 годин після закінчення інфузії цисплатину слід проводити адекватну гідратацію організму. Вона необхідна підтримки достатнього діурезу у процесі і після введення цисплатина. Гідратація у дорослих здійснюється шляхом внутрішньовенного вливання 0,9% розчину хлориду натрію або суміші 0,9% розчину хлориду натрію і 5% розчину глюкози у співвідношенні 1:1.

Прегідратація: внутрішньовенна інфузія одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100–200 мл/год протягом 6–12 годин.

Постгідратація: внутрішньовенна інфузія ще 2 л одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100–200 мл/год протягом 6–12 годин.

Якщо після гідратації сечовиділення менше 100-200 мл/год, може знадобитися форсований діурез. Для цього пацієнту вводять внутрішньовенно 37,5 г манітолу (375 мл 10% розчину) або застосовують діуретики (при нормальній функції нирок). Манітол або діуретики також слід призначати, якщо доза цисплатину перевищує 60 мг/м ² поверхні тіла.

Пацієнти повинні вживати велику кількість рідини протягом 24 годин після введення цисплатину для забезпечення достатнього сечовиділення.

Побічні ефекти залежать від доз цисплатину і можуть мати кумулятивний характер. кишкові (анорексія, нудота, блювання та діарея), порушення слуху (слухові порушення), ниркові розлади (ниркова недостатність, нефротоксичність, гіперурикемія) та лихоманка.

Майже у 1/3 пацієнтів, які отримували цисплатин як монотерапії, повідомлялося про серйозну ототоксичну дію, вплив на нирки, кістковий мозок; дія в цілому дозозалежна та кумулятивна. У дітей ототоксичність може бути серйознішою.

Інфекції та інвазії
Часто: відзначалися інфекції (ускладнення інфекції були летальними у деяких пацієнтів), сепсис.
Доброякісні, злоякісні, неспецифічні пухлини (включаючи кісти та поліпи)

Рідко: спостерігалася гостра лейкемія. Цисплатин підвищує ризик виникнення вторинної лейкемії, що є дозозалежним і не залежить від віку або статі пацієнта. і переважно оборотну лейкопенію, тромбоцитопенію та анемію.

Мієлосупресія має кумулятивний характер. Істотне зниження кількості лейкоцитів відбувається приблизно через 14 діб після введення цисплатину (у 5% пацієнтів – до 1,5×109/л і нижче). Мінімальна кількість тромбоцитів спостерігається приблизно через 21 днів (у 10% пацієнтів вона зменшується до 50×109/л та нижче).Показники нормалізуються приблизно через 39 діб.

Анемія (зниження більш ніж у 2 г гемоглобіну) виникає приблизно з тією ж частотою, але в цілому після лейкопенії та тромбоцитопенії. Відзначалися поодинокі випадки розвитку Кумбс-позитивної гемолітичної анемії (оборотної після закінчення). терапії). Повідомлялося про гемоліз, який, можливо, був спричинений цисплатином.

Після введення цисплатину у високих дозах можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку (включаючи агранулоцитоз та/або апластичною анемією). проявами, як висипання, кропив'янка, еритема, свербіж. Можливий ангіоневротичний набряк. У поодиноких випадках розвиваються анафілактичні реакції, були окремі повідомлення про артеріальну гіпотензію, тахікардію, задишку, свистяче дихання, бронхоспазм, набряк обличчя та лихоманку. У таких випадках може знадобитися лікування антигістамінними препаратами, епінефрином (адреналіном) та стероїдами.

З боку імунної системи
Повідомлялося про імуносупресію.

З боку ендокринної системи
Рідко спостерігалося підвищення рівня амілази в сироватці крові. У поодиноких випадках відзначалася неадекватна секреція АДГ.

Порушення обміну речовин, метаболізму
Повідомлялося про гіпонатріємію, гіпомагніємію, гіпокальціємію, гіпофосфатемію та гіпокаліємію з м'язовими спазмами та/або змінами ЕКГ внаслідок ураження ниркової системи цисплатином (при цьому реабсорбція зазначених катіонів у ниркових канальцях зменшується).У поодиноких випадках відзначалися гіперхолестеринемія, підвищення концентрації заліза в крові, дегідратація, гіперурикемія, тетанія.

З боку нервової системи
Лікування цисплатином може спричинити периферичну нейропатію (зазвичай двосторонню та сенсорну), у поодиноких випадках – втрату смакової або тактильної функції або ретробульбарний неврит із втратою зору та порушеннями церебральних функцій (сплутаністю свідомості, невиразною мовою), в окремих випадках. Відзначалися випадки розвитку симптому Лермітта, автономної нейропатії та мієлопатії спинного мозку.

Рідко повідомлялося про ураження головного мозку (включаючи випадки гострих цереброваскулярних ускладнень, церебральний артеріїт, оклюзію сонної артерії, енцефалопатію), конвульсію, лейкоенцефалопатію, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії. У поодиноких випадках повідомлялося про цереброваскулярне ускладнення, геморагічний інсульт, ішемічний інсульт, втрату смаку, арефлексію.

Якщо у пацієнта відзначався один із зазначених вище церебральних симптомів, лікування цисплатином необхідно негайно припинити. Нейротоксична дія цисплатину може бути оборотною, проте у 30-50% пацієнтів порушені функції не відновлюються навіть після закінчення лікування цисплатином. Прояви нейротоксичної дії цисплатину можуть спостерігатися як після тривалої, так і після введення першої дози.

З боку органів зору
Після комбінованої хіміотерапії цисплатином та іншими препаратами спостерігалася втрата зору.

У поодиноких випадках повідомлялося про набряк диску зорового нерва, ретробульбарний неврит і коркову сліпоту. Зафіксовано лише один випадок розвитку одностороннього ретробульбарного невриту зі втратою гостроти зору після поліхіміотерапії з подальшим лікуванням цисплатином.

Повідомлялося про порушення зору та сприйняття кольору, розпливчастий зір, набряки диска зорового нерва, пігментацію сітківки, проте вони оборотні і після завершення лікування зір відновлюється.

З боку органів слуху
Спостерігалося порушення слуху. Ототоксичність цисплатину є кумулятивною. Порушення слуху можуть бути незворотними, іноді уражається лише одне вухо. Зазвичай спостерігається шум у вухах та/або порушення слуху в діапазоні високих частот (4000-8000 Гц). Порушення слуху у звичайному слуховому діапазоні (250–2000 Гц) спостерігаються у 10–15% пацієнтів.

Також можливі глухота та порушення роботи вестибулярного апарату у поєднанні із системними запамороченнями (вертиго). Опромінення зони черепа до терапії цисплатином або одночасно з нею збільшує ризик втрати слуху.

У поодиноких випадках пацієнти втрачають здатність до нормального спілкування після лікування цисплатином. У дітей та людей похилого віку ускладнення можуть бути більш серйозними.

З боку серця
У поодиноких випадках спостерігалася аритмія, включаючи брадикардію, тахікардію та інші зміни ЕКГ. Наприклад, повідомлялося про зміни ST-сегменту, ознаки серцевої ішемії при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками.

Гіпертензія та інфаркт міокарда можуть виникнути навіть через кілька років після закінчення лікування. Повідомлялося про зупинку серця при лікуванні цисплатином у поєднанні з іншими цитостатиками, проте це трапляється дуже рідко. Можливе виникнення тяжкої ішемічної хвороби серця, порушення серцевої діяльності.

З боку судинної системи
Спостерігалися флебіти в місці ін'єкції. Може виникати венозна тромбоемболія.
У поодиноких випадках повідомлялося про розвиток васкулярних порушень (церебральна або міокардіальна ішемія, порушення периферичної циркуляції крові, подібні до синдрому Рейно). Можлива тромботична мікроангіопатія (гемолітичний уремічний синдром).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Спостерігалися задишка, пневмонія та недостатність дихальної системи.
Можливо виникнення легеневої емболії.

З боку шлунково-кишкового тракту
Часто: відзначалися анорексія, нудота, блювання, гикавка, біль у ділянці шлунка та діарея, зазвичай через 1-4 години після введення цисплатину.
Спостерігалися поява металевих відкладень на яснах, стоматит, діарея.

З боку травної системи
Спостерігалося порушення функції печінки з підвищенням рівня сироваткових трансаміназ, проте ці зміни є оборотними.
Повідомлялося про зниження рівня альбуміну, можливо, пов'язане з лікуванням цисплатином; підвищення рівня білірубіну крові.

З боку шкіри та підшкірної тканини
Можливі еритема, виразки на шкірі в місці ін'єкції, алопеція, висип.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
Повідомлялося про спазм у м'язах.

З боку сечовидільної системи
Спостерігалися випадки виникнення ниркової недостатності після одноразового чи багаторазового введення цисплатину. Незначні оборотні порушення функції нирок можливі після одноразового застосування цисплатину у середніх дозах (20-50 мг/м2).

При введенні цисплатину у високих дозах (50-120 мг/м2) або щоденному застосуванні цисплатину може розвинутись ниркова недостатність з некрозом канальців, яка проявляється уремією чи анурією.
Ниркова недостатність може бути незворотною. Нефротоксичність має кумулятивний характер. Вона може виявлятись як через 2-3 дні, так і через 2 тижні після введення першої дози цисплатину. Концентрації креатиніну та сечовини у сироватці крові можуть підвищуватися. Гідратація до та після введення цисплатину та форсований діурез зменшують ризик нефротоксичних уражень.

Після одноразового введення цисплатину в дозі 50 мг/м2 без проведення достатньої гідратації симптоми нефротоксичності спостерігалися у 28-36% пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).
Можлива безсимптомна гіперурикемія або з симптомами подагри.

Гіперурикемія у поєднанні з нефротоксичними ураженнями відзначалася у 25-30% пацієнтів. Гіперурикемія та гіперальбумінемія можуть спровокувати нефротоксичність, спричинену цисплатином.
Можливо виникнення гострої ниркової недостатності, порушення функції ниркових канальців.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Можливі порушення сперматогенезу та овуляції, аменорея, азооспермія, а також хвороблива гінекомастія.

Загальні порушення
Спостерігалися лихоманка, транссудація в місці ін'єкції, гикавка, занепокоєння, астенія, слабкість, втома, озноб.

Гостре передозування цисплатину може призвести до ниркової недостатності, печінкової недостатності, глухоти, офтальмотоксичності (включаючи відшарування сітківки), значному пригніченню функції кісткового мозку, нудоті, що не піддається лікуванню, блюванню та/або невриту. Передозування може бути летальним. Ефективна гідратація та осмотичний діурез одразу після передозування можуть зменшити токсичний вплив цисплатину.

При значному передозуванні (≥ 200 мг/м ² поверхні тіла) внаслідок проходження цисплатину через гематоенцефалічний бар'єр можливий безпосередній вплив на респіраторний центр із виникненням загрозливих для життя респіраторних розладів та порушення кислотно-основної рівноваги.

Специфічного антидоту при передозуванні цисплатином немає. Ефект від гемодіалізу, проведеного протягом 4 годин після передозування, є дуже незначним, оскільки цисплатин міцно та швидко зв'язується з білками.

При передозуванні показано спільні підтримуючі заходи.

Для усунення судом застосовують протисудомні лікарські засоби. Необхідно проводити щоденний моніторинг функцій нирок, серцево-судинної системи та аналіз крові з метою оцінки потенційного токсичного впливу на ці системи організму. Слід ретельно моніторувати сироватковий рівень магнію та кальцію з приводу наявності симптомів та ознак подразнення скелетних м'язів. При розвитку тетанії необхідно застосовувати електроліти. Після гострого передозування необхідний щоденний моніторинг сироваткового рівня печінкових ензимів та сечової кислоти.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла та у недоступному для дітей місці. Не охолоджувати та не заморожувати.

Цей лікарський засіб відноситься до групи препаратів - антинеопластиків, основним компонентом яких є платинова сполука, що застосовується в лікуванні злоякісних захворювань.