Юперіо таблетки 50 мг №28 (14х2)

14 шт. - блістери з ПВХ/ПВДХ/алюмінієвої фольги (2) - пачки картонні.
14 шт. - блістери з ПВХ/ПВДХ/алюмінієвої фольги (4) - пачки картонні.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою білого з фіолетовим відтінком кольору, овальні двоопуклі, з фаскою, без ризику; на одній стороні нанесено гравіювання "LZ", на іншій - "NVR".

Фармакодинамічні ефекти сакубітрилу і валсартану оцінювали після одноразового і багаторазового застосування препарату у здорових добровольців, а також у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю. Ефекти, що відзначались, відповідали механізму дії комплексу діючих речовин, що полягає в одночасному пригніченні неприлізину і блокаді ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

У семиденному дослідженні за участю пацієнтів зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка, в якому валсартан застосовували як контроль, застосування сакубітрилу і валсартану спричиняло статистично значиме короткочасне збільшення натрійурезу, збільшення концентрації циклічного гуазинмонофосфату (цГМФ) в сечі і зниження концентрації передсердного натрійуретичного пептиду (MR-proANP) і N-кінцевого фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) в плазмі крові (в порівнянні з валсартаном).

У 21-денному дослідженні у пацієнтів зі зниженою ФВ лівого шлуночка застосування сакубітрилу і валсартану викликало статистично значуще збільшення концентрації передсердного натрійуретичного пептиду (ANP) і цГМФ в сечі і концентрації цГМФ у плазмі крові, а також зниження плазмових концентрацій NT-proBNP, альдостерону і ендотеліну-1 (в порівнянні з вихідним станом). Крім того, застосування сакубітрилу і валсартану блокує AT1-рецептор, на що вказує збільшення активності і концентрації реніну в плазмі крові. В ході дослідження PARADIGM-HF комплекс сакубітрилу і валсартану викликав більш виражене зниження концентрації NT-proBNP в плазмі крові і більш значне підвищення концентрацій мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) та цГМФ в сечі, ніж еналаприл. У той час як BNP є субстратом неприлізину, NT-proBNP таким не є. Тому NT-proBNP, на відміну від BNP, можна використовувати як біомаркер під час спостереження за пацієнтами із серцевою недостатністю, які отримують комплекс сакубітрилу і валсартану (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні інтервалу QTc у здорових добровольців чоловічої статі одноразове застосування Юперіо в дозуваннях 194 мг сакубітрилу/ 206 мг валсартану і 583 мг сакубітрилу/ 617 мг валсартану не чинило впливу на реполяризацію серця.

Неприлізин – один з декількох ферментів, які беруть участь у метаболізмі амілоїду-β (Aβ) головного мозку і спинномозкової рідини (СМР). На фоні застосування Юперіо в дозуванні 194 мг сакубітрилу/ 206 мг валсартану один раз на добу протягом двох тижнів у здорових добровольців концентрація Aβ 1-38 в спинномозковій рідині збільшувалася; при цьому концентрація Aβ 1-40 і 1-42 в СМР ніяк не змінювалася. Клінічне значення цього факту невідоме.

Клінічна ефективність і безпека

Дозування – 50 мг, 100 мг або 200 мг препарату вказуються в деяких джерелах як 24 мг/ 26 мг, 49 мг/ 51 мг і 97 мг/ 103 мг препарату.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF – мультинаціональне, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження за участю 8 442 пацієнтів, в ході якого порівнювалися Юперіо і еналаприл, які приймали дорослі пацієнти з хронічною серцевою недостатністю, II–IV клас згідно класифікації Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів (NYHA), і зниженою фракцією викиду (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] ≤ 40 %, пізніше скоригована до ≤ 35 %) додатково до інших препаратів, що призначаються при серцевій недостатності. Первинна кінцева точка була комбінованою – смерть унаслідок серцево-судинної патології або госпіталізація у зв’язку із серцевою недостатністю. Пацієнти із систолічним артеріальним тиском (САТ) < 100 мм рт. ст., з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м²) і з порушенням функції печінки тяжкого ступеня були виключені зі скринінгу і, як наслідок, не пройшли проспективне дослідження.

До включення у дослідження пацієнти отримували лікування стандартними методами, які включали інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту/ блокатори рецепторів ангіотензину (АПФ/БРА) (> 99 %), бета-блокатори (94 %), антагоністи мінералокортикоїдів (58 %) і діуретики (82 %). Середній період спостереження становив 27 місяців, пацієнти отримували терапію до 4,3 року.

Від пацієнтів вимагалось припинити терапію інгібіторами АПФ або БРА, після чого вони включалися в послідовний, простий сліпий період введення і отримували еналаприл по 10 мг два рази на добу, потім просту сліпу терапію Юперіо по 100 мг два рази на добу, з підвищенням до 200 мг два рази на добу (див. розділ «Побічні реакції» щодо припинення терапії під час даного періоду). Потім їх рандомізували для участі в подвійному сліпому періоді дослідження, в ході якого вони отримували або Юперіо у дозі 200 мг, або еналаприл – по 10 мг два рази на добу (Юперіо: n = 4 209; еналаприл: n = 4 233).

Середній вік пацієнтів досліджуваної популяції – 64 роки, при цьому 19 % були віком від 75 років. На момент рандомізації 70 % пацієнтів мали хронічну серцеву недостатість II класу за NYHA, 24 % пацієнтів – до III класу і 0,7 % – до IV класу. Середній рівень ФВЛШ становив 29 %; 963 (11,4 %) пацієнти мали вихідний рівень ФВЛШ > 35 % і ≤ 40 %.

У групі Юперіо 76 % пацієнтів залишилися на цільовій дозі 200 мг два рази на добу до кінця дослідження (середня добова доза – 375 мг). У групі еналаприлу 75 % пацієнтів залишилися на цільовій дозі 10 мг два рази на добу до кінця дослідження (середня добова доза – 18,9 мг).

Юперіо в порівнянні з еналаприлом статистично достовірно знижував ризик летального наслідку через серцево-судинну патологію або ризик госпіталізації у зв’язку із серцевою недостатністю (21,8 % в групі досліджуваного препарату проти 26,5 % в групі еналаприлу). Абсолютне зниження ризику летального наслідку через серцево-судинну патологію або ризику госпіталізації у зв’язку із серцевою недостатністю становило 4,7 % (3,1 % –  зниження ризику летального наслідку через серцево-судинну патологію та 2,8 % –  зниження ризику первинної госпіталізації у зв’язку із серцевою недостатністю). Відносне зниження ризику в порівнянні з еналаприлом становило 20 %. Ефект відзначався на ранніх етапах застосування препарату і зберігався протягом усього періоду дослідження. Розвитку ефекту сприяли обидва діючих компонента препарату. Частота випадків раптової смерті, які становили 45 % усіх летальних наслідків через серцево-судинну патологію, в групі досліджуваного препарату знизилася на 20 % в порівнянні з групою еналаприлу (відношення ризиків (hazard ratio, HR) 0,80, p = 0,0082). Частота випадків розвитку недостатності скоротливої функції серця, яка була причиною летального наслідку у 26 % випадків через серцево-судинну патологію, в групі досліджуваного препарату знизилася на 21 % в порівнянні з таким показником у групі еналаприлу (HR 0,79, p = 0,0338).

Зниження цього ризику стабільно спостерігалося в підгрупах за статтю, віком, расою, місцем проживання, класом за NYHA (II/III), фракцією викиду, нирковою функцією, наявністю в анамнезі діабету або гіпертензії, терапією серцевої недостатності і фібриляцією передсердь.

Юперіо збільшив виживання разом зі значним зниженням загальної смертності на 2,8 % (Юперіо – 17 %, еналаприл – 19,8 %). Зниження відносного ризику становило 16 % в порівнянні з еналаприлом (див. таблицю 1).

Таблиця 1. Ефект терапії, визначений за допомогою первинної комбінованої кінцевої точки, її компонентів та показників смертності від усіх причин, протягом середньої тривалості спостереження 27 місяців

*Первинна кінцева точка була визначена як час першого випадку смерті через серцево-судинну патологію та госпіталізацію через серцеву недостатність.

**Поняття «смерть через серцево-судинну патологію» охоплює всі летальні випадки до дати збору даних незалежно від попередньої госпіталізації пацієнта.

*** Одностороннє p-значення.

Дослідження TITRARION

TITRATION – це 12-тижневе дослідження безпеки і переносимості препарату за участю 538 пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (II–IV клас за NYHA) і систолічною дисфункцією (фракція викиду лівого шлуночка < 35 %), які раніше не отримували інгібітори АПФ або БРА чи приймали інгібітори АПФ або БРА в різних дозах перед включенням в дослідження. Пацієнти спочатку отримували Юперіо по 50 мг два рази на добу, потім дозу збільшили до 100 мг два рази на добу, потім – до цільової дози 200 мг два рази на добу протягом 3- або 6-тижневого періоду.

Більше число пацієнтів, які раніше не отримували інгібітори АПФ або БРА чи отримували низькодозову терапію (еквівалентно < 10 мг еналаприлу/добу), досягли рівня дозування Юперіо 200 мг і залишалися на такому рівні до моменту, коли дозування збільшувалося протягом 6 тижнів (84,8 %), в порівнянні з 3 тижнями (73,6 %). Загалом, 76 % пацієнтів досягли і залишалися на цільовій дозі Юперіо 200 мг два рази на добу без перерви в лікуванні або зниження дози протягом 12 тижнів.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів перенесло термін обов’язкового надання результатів досліджень щодо однієї або декількох груп педіатричних пацієнтів із серцевою недостатністю.

Механізм дії

Юперіо демонструє механізм дії інгібітору антагоніста рецепторів неприлізину шляхом одночасного інгібування неприлізину (нейтральна ендопептидаза; NEP) через LBQ657 – активний метаболіт сакубітрилу і блокування рецепторів ангіотензину II 1-го типу (AT1) валсартаном. Додатковий позитивний ефект Юперіо на серцево-судинну систему у пацієнтів із серцевою недостатністю пояснюється тим, що LBQ657 активує пептиди, які розпадаються під впливом неприлізину, зокрема натрійуретичні пептиди (НП), тоді як валсартан пригнічує негативні ефекти ангіотензину II. НП проявляють свій ефект за рахунок активації мембранозв’язаних рецепторів, пов’язаних з гуанілциклазою, що призводить до підвищення концентрації циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) і викликає симптоми вазодилатації, збільшення натрійурезу і діурезу, збільшення швидкості клубочкової фільтрації і ниркового кровотоку, пригнічення вивільнення реніну і альдостерону, зниження симпатичної активності, а також чинить антигіпертрофічну і антифібротичну дію.

Валсартан, вибірково блокуючи рецептори AT1, пригнічує негативні ефекти ангіотензину II на серцево-судинну систему і нирки, а також блокує ангіотензин II-залежне вивільнення альдостерону. Це попереджає стійку активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), яка викликає звуження судин, затримку натрію і води нирками, активацію зростання і проліферацію клітин, а також може призвести до порушення функції серцево-судинної системи.

Всмоктування

Після прийому внутрішньо комплекс сакубітрилу та валсартану розпадається на сакубітрил, який потім метаболізується з утворенням метаболіту – сакубітрилату, та валсартан; концентрації названих речовин у плазмі досягають максимуму через 0.5 год, 2 год і 1.5 год відповідно. Абсолютна біодоступність сакубітрилу та валсартану після прийому внутрішньо становить 60% і 23% відповідно. Валсартан у складі препарату Юперіо має більшу біодоступність у порівнянні з іншими таблетованими формами.

У разі прийому комплексу сакубітрилу та валсартану 2 рази на добу C_ss сакубітрилу, сакубітрилату та валсартану досягаються через 3 дні. Статистично значущого накопичення сакубітрилу та валсартану у рівноважному стані не відзначається; водночас накопичення сакубітрилату перевищує концентрацію при одноразовому застосуванні у 1.6 раза. Після одноразового щоденного прийому препарату Юперіо C_ss сакубітрилу, сакубітрилату та валсартану досягаються протягом 5 днів без накопичення сакубітрилу та валсартану та з 1.2-кратним накопиченням сакубітрилату. Прийом комплексу сакубітрилу та валсартану одночасно з прийомом їжі не надавав клінічно значущого впливу на показники системного впливу сакубітрилу, сакубітрилату та валсартану. Зниження експозиції валсартану у разі прийому комплексу сакубітрилу та валсартану одночасно з їдою не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту. Час прийому комплексу сакубітрилу та валсартану не залежить від часу прийому їжі.

Розподіл

Комплекс сакубітрилу та валсартану значною мірою пов'язаний з білками плазми крові (94-97%). Порівняння експозицій у плазмі крові та СМР показує, що сакубітрилат невеликою мірою проникає через гематоенцефалічний бар'єр (0.28%). Здається V_d комплексу становить від 75 до 103 л.

Метаболізм

Сакубітрил під дією ферментів швидко перетворюється на сакубітрилат, який далі суттєво не метаболізується. Валсартан метаболізується незначною мірою, у вигляді метаболітів виявляється лише близько 20% від введеної дози. У плазмі крові в незначних концентраціях (10%) виявлявся гідроксильний метаболіт. Оскільки і сакубітрил, і валсартан мінімально метаболізуються за участю ізоферментів цитохрому CYP450, зміна їх фармакокінетики у разі одночасного застосування препаратів, що впливають на ізоферменти CYP450, є малоймовірною.

Виведення

Після прийому внутрішньо 52-68% сакубітрилу (головним чином, у вигляді сакубітрилату) і приблизно 13% валсартану та його метаболітів виводяться нирками; 37-48% сакубітрилу (головним чином у вигляді сакубітрилату) та 86% валсартану та його метаболітів виводяться через кишечник.

Сакубітрил, сакубітрилат і валсартан виводяться з плазми крові із середніми T_1/2, що становлять приблизно 1.43 год, 11.48 год та 9.90 год відповідно.

Лінійність/нелінійність

У вивченому діапазоні доз комплексу сакубітрилу та валсартану (50-400 мг) фармакокінетичні параметри сакубітрилу, сакубітрилату та валсартану змінюються пропорційно дозі.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Пацієнти старше 65 років. Експозиція сакубітрилату та валсартану у цих пацієнтів підвищується на 42% та 30% відповідно у порівнянні з молодшими пацієнтами. Проте це не супроводжується клінічно значущими ефектами і, отже, не потребує корекції дози.

Пацієнти віком до 18 років. Застосування препарату у пацієнтів цієї категорії не вивчене.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Для сакубітрилату спостерігалася кореляція між функцією нирок та AUC, для валсартану такої кореляції не спостерігалося. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рСКФ) 89-60 мл/хв/1.73 м²) та помірного ступеня тяжкості (59-30 мл/хв/1.73 м ²) AUC сакубітрилату була вдвічі вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості корекції дози препарату не потрібно.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (рСКФ <30 мл/хв/1.73 м²) AUC сакубітрилату збільшувалася в 2.7 рази, у пацієнтів даної категорії рекомендована початкова доза препарату становить 50 мг 2 рази на добу. Слід бути обережними при застосуванні препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня у зв'язку з обмеженістю відповідних даних.

Безпека та ефективність препарату Юперіо у пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією та тяжкою нирковою недостатністю (рСКФ <30 мл/хв/1.73 м²) не встановлені. Даних щодо застосування препарату у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, немає. Однак і сакубітрилат, і валсартан значною мірою пов'язуються з білками. плазми крові, тому їхнє ефективне видалення з крові при гемодіалізі малоймовірне.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості експозиція сакубітрилу збільшувалася в 1.5 та 3.4 рази відповідно. Експозиція сакубітрилату – у 1.5 та 1.9 рази, валсартану – у 1.2 та 2.1 рази (у порівнянні зі здоровими добровольцями). У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас A за класифікацією Чайлд-П'ю), включаючи пацієнтів з обструкцією жовчних шляхів, корекція дози препарату не потрібна.

У пацієнтів із серцевою недостатністю та порушеннями функції печінки помірного ступеня (клас B за класифікацією Чайлд-П'ю) рекомендована початкова доза препарату становить 50 мг 2 рази на добу.

У пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією та порушеннями функції печінки помірного ступеня (клас B за класифікацією Чайлд-П'ю) рекомендована початкова доза препарату становить 100 мг 1 раз на добу. У зв'язку з відсутністю даних застосування у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня не рекомендовано.

Етнічна приналежність. Фармакокінетика комплексу сакубітрилу та валсартану (сакубітрил, сакубітрилат та валсартан) у пацієнтів різних расових та етнічних груп істотно не відрізняється.

Пол. Фармакокінетика комплексу сакубітрилу та валсартану (сакубітрил, сакубітрилат та валсартан) у чоловіків і жінок суттєво не відрізняється.

Лікарські засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему. Антагоністи ангіотензину II, інші комбінації. Код АТХ C09D X04.

Сумісне застосування протипоказано.

Інгібітори АПФ. Одночасне застосування Юперіо з інгібіторами АПФ протипоказане, оскільки одночасне інгібування неприлізину (NEP) і АПФ підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Терапію Юперіо необхідно починати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози інгібітору АПФ. Терапія інгібітором АПФ повинна починатися не раніше ніж через 36 годин після застосування останньої дози Юперіо (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Протипоказання»).

Аліскірен. Одночасне застосування Юперіо з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом і пацієнтам з порушенням функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділ «Протипоказання»). Комбінація Юперіо і прямих інгібіторів реніну, таких як аліскірен, не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Комбінація Юперіо і аліскірену потенційно пов’язана з більш високою частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і знижена функція нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Сумісне застосування небажане.

Юперіо містить валсартан, отже не повинен застосовуватися з іншими препаратами, що містять БРА (див. розділ «Особливості застосування»).

Сумісне застосування вимагає запобіжних заходів.

Субстрати OATP1B1 і OATP1B3, (інгібітори ГМГ-КоА редуктази), наприклад статини. Дані in vitro вказують на те, що сакубітрил інгібує транспортери OATP1B1 і OATP1B3. Як наслідок, Юперіо може збільшити системну експозицію субстратів OATP1В1 і OATP1B3, зокрема статинів. Одночасне застосування Юперіо збільшувало С_max аторвастатину і його метаболітів в 2 рази, а AUC – в 1,3 раза. Таким чином, слід проявляти обережність при одночасному застосуванні Юперіо зі статинами.

Інгібітори фосфодіестерази 5, включаючи силденафіл. У пацієнтів з вираженим підвищенням артеріального тиску (АТ), які отримують препарат Юперіо (до досягнення рівноважної концентрації), одноразове застосування силденафілу посилювало антигіпертензивну дію в порівнянні з застосуванням препарату Юперіо як монотерапії. З цієї причини пацієнтам, які отримують Юперіо, застосовувати силденафіл або інший інгібітор фосфодіестерази 5-го типу слід з обережністю.

Калій. Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (триамтерен, амілорид), антагоністів мінералокортикоїдів (наприклад, спіронолактон, еплеренон), калієвих добавок або калієвмісних замінників кухонної солі, інших препаратів (наприклад, гепарин) може призвести до підвищення рівня калію в сироватці і рівня сироваткового креатиніну. У пацієнтів, які отримують Юперіо одночасно з цими препаратами, рекомендується регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). У літніх пацієнтів, пацієнтів з гіповолемією (включаючи тих, хто отримує діуретики) або пацієнтів з порушенням ниркової функції одночасне застосування Юперіо і нестероїдних протизапальних засобів підвищує ризик погіршення функції нирок.

У пацієнтів, які отримують препарат Юперіо одночасно з нестероїдними протизапальними препаратами рекомендується контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати літію. Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію в сироватці і токсичність при одночасному застосуванні літію та інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II. Можливість лікарської взаємодії між Юперіо і препаратами літію не вивчалась. Отже, комбінація цих препаратів не рекомендується. При необхідності застосування такої комбінації потрібен ретельний моніторинг рівня літію в сироватці. У разі застосуванні діуретиків ризик токсичної дії літію може зростати.

Фуросемід. Одночасне застосування Юперіо і фуросеміду не впливає на фармакокінетику Юперіо, але скорочує C_max і AUC фуросеміду на 50 % і 28 % відповідно. Тоді як об’єм сечі істотно не змінюється, виділення натрію з сечею скорочувалось протягом 4 і 24 годин після одночасного застосування. Середня добова доза фуросеміду не змінювалась порівняно з вихідною дозою до кінця дослідження PARADIGM-HF у пацієнтів, які отримували Юперіо.

Нітрати, наприклад нітрогліцерин. Лікарської взаємодії між Юперіо і нітрогліцерином, що вводиться внутрішньовенно для зниження кров’яного тиску, не відзначено. У разі одночасного застосування нітрогліцерину та Юперіо частота серцевих скорочень супроводжувалась різницею в 5 ударів на хвилину у порівнянні із застосуванням тільки нітрогліцерину як монотерапії. Аналогічний вплив на частоту серцевих скорочень спостерігався, коли Юперіо приймали з сублінгвальними, пероральними або трансдермальними нітратами. В цілому коригування дози не потрібне.

Транспортери ОАTP і MRP2. Активний метаболіт сакубітрилу (LBQ657) і валсартан є субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 і OAT3; валсартан – це також субстрат MRP2. Таким чином, одночасне застосування Юперіо з інгібіторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (наприклад, рифампіцин, циклоспорин), OAT1 (наприклад, тенофовір, цидофовір) або MRP2 (наприклад, ритонавір) може призвести до підвищення системної експозиції LBQ657 або валсартану. Слід дотримуватись обережності на початку і в момент завершення сумісного застосування Юперіо і вказаних препаратів.

Метформін. Одночасне застосування Юперіо і метформіну призвело до зниження C_max і AUC метформіну на 23 %. Клінічна значущість цих даних невідома. Тому до початку лікування Юперіо пацієнтів, що приймають метформін, необхідно оцінити їх клінічний стан.

Незначні взаємодії

Клінічно значущі лікарські взаємодії не були відзначені під час застосування Юперіо і дигоксину, варфарину, гідрохлортіазиду, амлодипіну, омепразолу, карведилолу або комбінації левоноргестрелу/етинілестрадіолу.

Взаємодії CYP 450. Дослідження метаболізму in vitro вказують на те, що ймовірність лікарських взаємодій, опосередкованих ізоферментами цитохрому CYP 450, вкрай низька, оскільки метаболізм Юперіо через ензими CYP450 обмежений. Юперіо не активує і не інгібує ензими CYP450.

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гіпоролоза, кросповідон, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний.

Склад оболонки: премікс оболонки білий (гіпромелоза, титану діоксид (E171), макрогол 4000, тальк), премікс оболонки червоний (гіпромелоза, барвник заліза оксид червоний (E172), макрогол 4000, тальк), премікс оболонки чорний (гіпромелоза, барвник заліза оксид чорний (E172), макрогол 4000, тальк).

У зв'язку з можливим виникненням запаморочення або підвищеної стомлюваності слід бути обережним при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтки та пацієнти із збереженим репродуктивним потенціалом, контрацепція (якщо застосовується)

Слід інформувати пацієнток із збереженим репродуктивним потенціалом про можливі наслідки застосування препарату під час вагітності, а також про необхідність використання надійних методів контрацепції під час лікування препаратом та протягом тижня після його останнього прийому.

Вагітність

Як інші препарати, що безпосередньо діють на РААС, препарат Юперіо не слід застосовувати під час вагітності. Дія препарату Юперіо опосередкована блокадою рецепторів ангіотензину II, тому ризик плода не можна виключити. У вагітних жінок, які приймали валсартан, спостерігалися випадки мимовільного переривання вагітності, маловоддя та порушення функції нирок у новонароджених. При настанні вагітності під час лікування препаратом пацієнтці слід припинити прийом препарату та поінформувати свого лікаря.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи проникає препарат Юперіо у грудне молоко у людини. Оскільки в доклінічних дослідженнях відмічено виділення сакубітрилу та валсартану з молоком щурів, що лактують, не рекомендується застосовувати препарат Юперіо в період грудного вигодовування. Рішення про відмову від грудного вигодовування або про відміну лікування препаратом Юперіо і продовження грудного вигодовування слід приймати з урахуванням важливості його застосування для матері.

Фертильність

Даних про вплив препарату Юперіо на фертильність чоловіків та жінок немає. У дослідженнях Юперио у тварин зниження фертильності не було.

Протипоказано застосування препарату в дитячому та підлітковому віці до 18 років.

• Хронічна серцева недостатність (II-IV класи за класифікацією NYHA) у пацієнтів із систолічною дисфункцією з метою зниження ризику серцево-судинної смертності та госпіталізації з приводу серцевої недостатності;
• у складі комбінованої терапії з іншими препаратами для лікування хронічної серцевої недостатності як заміну інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II;
• есенційна артеріальна гіпертензія.

• Підвищена чутливість до сакубітрилу або валсартану, а також до інших допоміжних компонентів препарату;
• одночасне застосування з інгібіторами АПФ, а також період 36 годин після відміни інгібіторів АПФ;
• наявність ангіоневротичного набряку в анамнезі на тлі попередньої терапії інгібіторами АПФ або АРА II;
• спадковий ангіоневротичний набряк;
• одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, у пацієнтів з цукровим діабетом або з помірним або тяжким порушенням функції нирок (рСКФ <60 мл/хв/1.73 м²;
• порушення функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю), біліарний цироз та холестаз;
• дитячий та підлітковий вік до 18 років у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки;
• вагітність та планування вагітності;
• період грудного вигодовування;
Одночасне застосування з іншими препаратами, що містять АРА II, т.к. до складу препарату входить валсартан.

Препарат приймають внутрішньо. Час прийому препарату Юперіо не залежить від часу прийому їжі.

Серцева недостатність

Цільова (максимальна добова) доза препарату Юперіо становить 200 мг (102.8 мг + 97.2 мг) 2 рази на добу. Рекомендована початкова доза препарату Юперіо становить 100 мг (51.4 мг + 48.6 мг) 2 рази на добу. Залежно від переносимості дозу препарату Юперіо слід збільшувати вдвічі кожні 2-4 тижні аж до досягнення цільової (максимальної добової) дози 200 мг (102.8 мг + 97.2 мг) 2 рази на добу.

У пацієнтів, які не отримували терапію інгібіторами АПФ або АРА II, або отримували ці препарати в низьких дозах, починати терапію препаратом Юперіо слід у дозі 50 мг (25.7 мг + 24.3 мг) 2 рази на добу з повільним підвищенням дози (подвоювання) добової дози 1 раз на 3-4 тижні).

Застосування препарату Юперіо можливе не раніше ніж через 36 годин після відміни інгібітору АПФ, т.к. у разі одночасного застосування можливий розвиток ангіоневротичного набряку.

Оскільки до складу препарату Юперіо входить АРА II валсартан, його не слід застосовувати одночасно з іншим препаратом, до складу якого входить АРА II.

При розвитку ознак порушення переносимості препарату Юперіо (клінічно виражене зниження артеріального тиску, гіперкаліємія, порушення функції нирок), слід розглянути питання про тимчасове зниження дози або корекцію дози лікарських препаратів, що застосовуються одночасно.

Ессенційна артеріальна гіпертензія

Початкова доза препарату Юперіо, що рекомендується, становить 200 мг 1 раз на добу. У пацієнтів з недостатнім контролем артеріального тиску при прийомі дози 200 мг 1 раз на добу її можна підвищити до 400 мг 1 раз на добу. У пацієнтів з гіпертонічною хворобою та серцевою недостатністю рекомендується дозування як при серцевій недостатності. Препарат Юперіо можна використовувати в режимі монотерапії або комбінації з іншими гіпотензивними засобами, крім інгібіторів АПФ та АРА II.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (рСКФ 60-90 мл/хв/1.73 м2) або помірного ступеня тяжкості (рСКФ 30-60 мл/хв/1.73 м2< /sup>) корекції дози препарату не потрібно (див. розділ "Фармакологічна дія").

У пацієнтів із серцевою недостатністю та тяжким порушенням функції нирок (рСКФ <30 мл/хв/1.73 м²) рекомендована початкова доза препарату становить 50 мг 2 рази на добу.

Безпека та ефективність препарату Юперіо у пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією та тяжким порушенням функції нирок (рСКФ <30 мл/хв/1.73 м²) не встановлені (див. розділ "Фармакологічна дія") .

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня (клас A за класифікацією Чайлд-П'ю) корекція дози препарату Юперіо не потрібна.

Рекомендована початкова доза препарату у пацієнтів із серцевою недостатністю та помірним порушенням функції печінки (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) становить 50 мг 2 рази на добу. Рекомендована початкова доза препарату у пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією та помірним порушенням функції печінки (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) становить 100 мг 1 раз на добу.

Препарат Юперіо не рекомендований для застосування у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за класифікацією Чайлд-П'ю).

Діти та підлітки віком до 18 років

Даних з безпеки та ефективності застосування препарату Юперіо у дітей та підлітків немає.

Пацієнти віком від 65 років

У пацієнтів віком понад 65 років корекція дози не потрібна.

Серцева недостатність

У дослідженні безпеки тривалість терапії препаратом у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю становила до 4.3 років, середня тривалість прийому становила 24 місяці.

Припинення терапії у зв'язку з розвитком небажаних явищ (НЯ) знадобилося у 10.71% пацієнтів, які отримували препарат Юперіо, та у 12.20%, які отримували препарат порівняння. Явлення, що найчастіше пов'язані з корекцією дози препарату або припиненням терапії, були: артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та порушення функції нирок. Виявлені небажані лікарські реакції (НЛР) відповідали фармакологічним характеристикам препарату Юперіо та супутнім захворюванням, наявним у пацієнтів.

Частота небажаних реакцій (НР) не залежала від статі, віку чи расової приналежності.

НЛР перераховані відповідно до системно-органного класу MedDRA. У межах кожного системно-органного класу НЛР розподілено за частотою виникнення у порядку зменшення їх значущості. Для оцінки частоти використані такі критерії: дуже часто (1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення; частота невідома - оскільки інформація про дані НЛР отримана в постреєстраційному періоді зі спонтанних повідомлень та повідомлень у літературі, точно оцінити частоту народження та причинно-наслідковий зв'язок з препаратом не завжди є можливим, для даних реакцій зазначено "частота невідома").

З боку імунної системи: частота невідома - гіперчутливість (включаючи шкірний висип, свербіж шкіри, анафілаксію).

З боку обміну речовин: дуже часто – гіперкаліємія; часто – гіпокаліємія.

З боку нервової системи: часто - запаморочення, біль голови; нечасто – ортостатичне запаморочення.

З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – вертиго.

З боку судин: дуже часто – артеріальна гіпотензія; часто – непритомність, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи: часто – кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея, нудота.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – ангіоневротичний набряк.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – порушення функції нирок; часто – ниркова недостатність (в т.ч. гостра ниркова недостатність).

Загальні розлади та порушення в місці введення: часто – підвищена стомлюваність, астенія.

Ессенційна артеріальна гіпертензія

Безпеку Юперио у пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією оцінювали у клінічних дослідженнях за участю більш ніж 7000 пацієнтів з гіпертензією (більше 3500 пацієнтів отримали препарат Юперіо).

У об'єднаній групі короткострокових подвійних сліпих контрольованих досліджень 3272 пацієнти отримували препарат Юперіо протягом у середньому 8 тижнів, при цьому запаморочення частіше виникало у пацієнтів, які отримували препарат Юперіо ніж у пацієнтів, які отримували олмесартан.

Небажані лікарські реакції класифіковані за системно-органними класами, а далі за частотою, починаючи з найчастіших, з використанням наступних категорій: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (1/10000), включаючи окремі повідомлення. У кожній групі частот небажані реакції згруповані в порядку зменшення серйозності.

З боку нервової системи: часто – запаморочення.

Якщо будь-які з побічних ефектів, що зазначені в інструкції, посилюються або відзначаються будь-які інші побічні ефекти, не зазначені в інструкції, пацієнту необхідно повідомити про це лікаря.

Даних про передозування препаратом Юперіо у людини недостатньо. Одноразове застосування препарату в дозі 1200 мг та багаторазове в дозі 900 мг (14 днів) у здорових добровольців супроводжувалося хорошою переносимістю.

Симптоми: найімовірнішим симптомом передозування є артеріальна гіпотензія, зумовлена антигіпертензивною дією препарату.

Лікування: рекомендовано проведення симптоматичної терапії. Видалення діючих речовин при проведенні гемодіалізу малоймовірне, оскільки значна частина їх пов'язується з білками плазми.

Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

Препарат Юперіо^® (надмолекулярний комплекс сакубітрил/валсартан) - перший представник нового класу препаратів для лікування хронічної серцевої недостатності.